第六章細(xì)胞膜與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)詳解

第六章細(xì)胞膜與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)詳解演示文稿第一頁，共四十九頁。優(yōu)選第六章細(xì)胞膜與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第二頁，共四十九頁。受體（receptor）作為一種具有特定功能的蛋白質(zhì)，存在于胞膜上或胞質(zhì)和胞核內(nèi)，能接受外界信號并將其轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)一系列生物化學(xué)反應(yīng)，從而對細(xì)胞的結(jié)構(gòu)或功能產(chǎn)生影響。概述第三頁，共四十九頁。受體所接受的外界信號（配體）包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、生長因子、光子、某些化學(xué)物質(zhì)（如可誘導(dǎo)嗅覺和味覺的化學(xué)物質(zhì)）等。不同配體與不同受體結(jié)合產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。不同組織部位，同一類型受體與配體結(jié)合能力也不完全相同?？傮w而言，受體也有一定的結(jié)構(gòu)和功能規(guī)律。第四頁，共四十九頁。根據(jù)分布，受體可分為膜受體（membranereceptor）和胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）。胞內(nèi)受體的配體多為，脂溶性小分子甾體類激素，如類固醇激素；此外，甲狀腺素類激素、維生素D等。第五頁，共四十九頁。多為跨膜糖蛋白，其肽鏈可一次或多次穿膜。完整膜受體包括三個部分：識別部（discriminator):胞外域（配體結(jié)合區(qū)）轉(zhuǎn)換部(transducer):跨膜域（受體與效應(yīng)部偶聯(lián)區(qū)）效應(yīng)部(effector):胞內(nèi)域（產(chǎn)生效應(yīng)區(qū)）膜受體的化學(xué)成分和結(jié)構(gòu)第六頁，共四十九頁。根據(jù)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，膜受體可分為：（一）生長因子類受體,其本身亦是酪氨酸蛋白激酶，亦稱酶偶聯(lián)受體；（二）某些神經(jīng)遞質(zhì)的受體，一種或幾種離子的離子通道，亦稱離子通道偶聯(lián)受體；（三）G蛋白偶聯(lián)受體，是神經(jīng)遞質(zhì)，激素等的受體。膜受體的結(jié)構(gòu)和分類第七頁，共四十九頁。酪氨酸激酶（tyrosinekinase，trk）：分布：位于胞膜上起受體作用，同時有酪氨酸激酶的作用，也稱受體酪氨酸激酶（receptortrk）；位于胞質(zhì)中，激活后使底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化。配體：胰島素、類胰島素生長因子、血小板生長因子、集落刺激因子和表皮生長因子等。（一）酶偶聯(lián)受體第八頁，共四十九頁。酶偶聯(lián)受體第九頁，共四十九頁。結(jié)構(gòu)：胞外區(qū)為配體結(jié)合區(qū)，起受體作用。胞質(zhì)區(qū)為激酶活性區(qū)，具有酪氨酸激酶活性。配體與配體結(jié)合區(qū)結(jié)合，受體構(gòu)象變化，胞質(zhì)區(qū)的激酶活性區(qū)激活，促使底物磷酸化，從而將胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)。第十頁，共四十九頁。（二）離子通道偶聯(lián)受體自身為離子通道的受體，存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞。配體：神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)特點：常由幾個亞單位組成，每個亞單位又有4個疏水跨膜區(qū),羧基和氨基末端均朝向胞外。最早被確認(rèn)的該型受體是N-乙酰膽堿受體。第十一頁，共四十九頁。乙酰膽堿受體第十二頁，共四十九頁。分布廣泛，類型多樣，包括多種激素受體、神經(jīng)遞質(zhì)受體、眼的光激活受體、與嗅覺有關(guān)的受體等。配體：神經(jīng)遞質(zhì)、激素、外源性刺激、化合物。功能：激活G蛋白（三）G蛋白偶聯(lián)受體第十三頁，共四十九頁。（三）G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)特點：①一條７次跨膜多肽鏈；

②氨基末端朝向膜外，羧基末端朝向胞內(nèi)；③氨基末端有糖基化位點，胞內(nèi)第３個襻和羧基末端各有發(fā)生磷酸化的位點，它們與受體活性調(diào)控有關(guān)。第十四頁，共四十九頁。G-蛋白偶聯(lián)受體第十五頁，共四十九頁。①特異性與配體通過立體構(gòu)象互補形成類似鎖-鑰關(guān)系。同一化學(xué)信號與不同受體結(jié)合，引起的生物學(xué)效應(yīng)不同。如腎上腺素與平滑肌細(xì)胞膜上α受體結(jié)合，引起平滑肌收縮，與β受體結(jié)合，引起平滑肌松弛。②飽和性指受體有限的結(jié)合能力。即一個細(xì)胞或一定組織內(nèi)受體數(shù)目有限。

膜受體的特性第十六頁，共四十九頁。③高親和力即與配體的親和力，強大、迅速而且敏感。④可逆性非共價鍵結(jié)合。配體與受體結(jié)合引發(fā)生物效應(yīng)后，二者解離，受體恢復(fù)原來的狀態(tài)，再與配體結(jié)合。⑤特定的組織定位受體在體內(nèi)的分布，從數(shù)量到種類均有組織特異性。如促腎上腺皮質(zhì)激素隨血液流經(jīng)全身，但只作用于腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞，原因是其他細(xì)胞膜上無相應(yīng)受體。

膜受體的特性第十七頁，共四十九頁。一種細(xì)胞膜上可能存在幾種不同受體。如脂肪細(xì)胞，胞膜上有腎上腺素，胰高血糖素，胰島素等幾種受體，且數(shù)目各不相同。同一受體在不同胞膜上數(shù)目可能不同。隨細(xì)胞生理狀態(tài)不同（如生長速度，分化速度等）和外界環(huán)境變化，數(shù)目發(fā)生改變。

膜受體的數(shù)量與分布第十八頁，共四十九頁。配體濃度對自身受體數(shù)量的調(diào)節(jié)。如胰島素受體。血胰島素濃度降低，靶細(xì)胞胰島素受體數(shù)目上升，血胰島素濃度越高，胰島素受體數(shù)目減少。受體在細(xì)胞膜上分布不均勻，呈散在分布或局部“成簇”分布。

膜受體的數(shù)量與分布第十九頁，共四十九頁。第二節(jié)膜受體與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)化學(xué)信號分子與G蛋白細(xì)胞內(nèi)主要信號通路第二十頁，共四十九頁。化學(xué)信號分子根據(jù)溶解度，信號分子分為：①親水性信號分子：

包括神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、局部化學(xué)遞質(zhì)、大多數(shù)肽類激素等，需與胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合。②親脂性信號分子：如類固醇激素和甲狀腺素等，易穿過靶細(xì)胞膜與胞質(zhì)或胞核與相應(yīng)受體結(jié)合。第二十一頁，共四十九頁。

G蛋白也稱鳥苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotide-bindingprotein）結(jié)構(gòu)特點：①α，β，γ三個不同亞單位組成的異聚體。②具有GTP酶活性，能結(jié)合GTP，并分解GTP形成GDP。③本身構(gòu)象改變可激活效應(yīng)蛋白，實現(xiàn)胞外信號向胞內(nèi)傳遞過程。第二十二頁，共四十九頁。

G蛋白作用機制α亞單位+GDP，靜息狀態(tài)，G蛋白以3聚體形式存在；配體與受體結(jié)合，α亞單位+GTP，功能狀態(tài)，α與βγ亞單位分離并活化。β亞單位濃度調(diào)節(jié)G蛋白作用強度。第二十三頁，共四十九頁。細(xì)胞內(nèi)主要的信號通路（一）cAMP信號通路（二）磷酯酰肌醇信號通路（三）具有酪氨酸激酶活性的受體信號通路（四）鳥苷酸環(huán)化酶與cGMP（五）一氧化氮信號第二十四頁，共四十九頁。（一）cAMP信號通路主要組分：①激活型受體（Rs）或抑制型受體（Ri）；②活化型調(diào)節(jié)蛋白（Gs）或抑制型調(diào)節(jié)蛋白（Gi）；③腺苷酸環(huán)化酶（adenylatecyclase，AC）位于細(xì)胞膜上的G蛋白效應(yīng)蛋白之一，是cAMP信號通路的關(guān)鍵酶，催化ATP生成cAMP。第二十五頁，共四十九頁。抑制腺苷酸環(huán)化酶激活腺苷酸環(huán)化酶第二十六頁，共四十九頁。Gs偶聯(lián)受體激活A(yù)C模型第二十七頁，共四十九頁。（一）cAMP信號通路④環(huán)腺苷酸（cAMP），最早闡明的第二信使分子。主要效應(yīng)：激活靶酶，cAMP依賴的蛋白激酶A（cAMP-dependentproteinkinase,PKA）,來調(diào)節(jié)細(xì)胞的新陳代謝，是細(xì)胞快速應(yīng)答胞外信號的過程。調(diào)節(jié)基因表達(dá)，是細(xì)胞緩慢應(yīng)答胞外信號的過程。第二十八頁，共四十九頁。cAMP激活PKAPKA包含2個催化亞基，2個調(diào)節(jié)亞基，無cAMP時，以鈍化復(fù)合體存在，cAMP+調(diào)節(jié)亞基，其構(gòu)象改變，催化亞基與之分離，催化靶蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝。第二十九頁，共四十九頁。cAMP信號通路對基因轉(zhuǎn)錄的激活信號分子G蛋白ACcAMPPKACREB基因表達(dá)CREB（cAMPresponsive-elementbindingprotein），基因表達(dá)調(diào)節(jié)因子，激活后可啟動基因表達(dá)。第三十頁，共四十九頁。cAMP的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5′-AMP

磷酸二酯酶H2OMg2+第三十一頁，共四十九頁。（二）磷脂酰肌醇信號通路主要組分：胞外信息分子：乙酰膽堿、血管緊張素等；G蛋白，磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)：催化二磷酸磷脂酰肌醇PIP2，形成1,4,5三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DAG）；蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)第三十二頁，共四十九頁。磷脂酰肌醇信號通路PLC催化PIP2生成IP3和DAG，IP3結(jié)合并打開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜Ca2+通道，Ca2+釋放入胞質(zhì)，通過鈣調(diào)蛋白引起細(xì)胞反應(yīng)，DAG和Ca2+一起激活PKC。第三十三頁，共四十九頁。IP3與Ca2+釋放第三十四頁，共四十九頁。鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)鈣受體蛋白，了解最多鈣結(jié)合蛋白。廣泛分布于真核細(xì)胞，由一條多肽鏈組成，有四個Ca2+結(jié)合位點。CaM本身無活性，與Ca2+結(jié)合，其構(gòu)象改變，形成4Ca2+·CaM的活性形式，進(jìn)而磷酸化多種蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)胞內(nèi)代謝。第三十五頁，共四十九頁。②活化的PKC可以引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化；還可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

PKC（proteinkinaseC）①非活性狀態(tài)時存在于細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞受到刺激時則緊密結(jié)合于細(xì)胞膜內(nèi)面，受DAG作用而活化。第三十六頁，共四十九頁。PKC對基因的早期活化和晚期活化第三十七頁，共四十九頁。（三）具有酪氨酸蛋白激酶活性的受體信號通路酪氨酸蛋白激酶,(tyrosine–proteinkinase,TPK)分類:受體型TPK（胞膜上）如胰島素受體、生長因子受體等，非受體型TPK（胞漿）。第三十八頁，共四十九頁。信號分子結(jié)合RTK，RTK二聚化和自磷酸化，形成一個或數(shù)個SH2(Src（原癌基因）homology)結(jié)合位點,與胞內(nèi)具有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)結(jié)合并將其激活。第三十九頁，共四十九頁。

活化的RTK激活Ras蛋白（原癌基因產(chǎn)物，類似G蛋白的G亞單位）第四十頁，共四十九頁?；罨腜KC和Ras蛋白激活的激酶磷酸化級聯(lián)反應(yīng)第四十一頁，共四十九頁。（四）鳥苷酸環(huán)化酶與cGMP組成：鳥苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase,GC)胞膜結(jié)合性GC存在于胞膜，單次跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域與信號分子結(jié)合，胞質(zhì)側(cè)分解GTP為cGMP?？扇苄訥C存在于胞質(zhì)，需要一氧化氮（NO）的激活。cGMP不同細(xì)胞，作用底物不同。視網(wǎng)膜光感受器上，作用于離子通道；別的細(xì)胞激活PKG（cGMP-dependentproteinkinase)PKG使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化第四十二頁，共四十九頁。膜結(jié)合性GC第四十三頁，共四十九頁。NOGCPKG蛋白質(zhì)磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜第四十四頁，共四十九頁。（五）一氧化氮信號NO在血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中生成。在一氧化氮合酶（NOS）催化下，L精氨酸生成NO和L瓜氨酸。NOS鈣離子/鈣調(diào)素敏感性酶。第四十五頁，共四十九頁。NO和cGMP動脈平滑肌收縮性的調(diào)節(jié)NO的作用機理：乙酰膽堿→血管內(nèi)皮細(xì)胞→Ca2+濃度→NOS激活→NO→血管平滑肌細(xì)胞→可溶性GC→cGMP→平滑肌細(xì)胞的Ca2+→平滑肌舒張→血管擴(kuò)張。NONO第四十六頁，共四十九頁。（一）受體異常是許多疾病的致病因素受體異常包括受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能異常，不能正確介導(dǎo)信號傳遞的病理過程。第三節(jié)細(xì)胞膜與醫(yī)藥學(xué)第四十七頁，共四十九頁。1.家族性高膽固醇血癥基因突變引起的LDL受體異常癥。(1)受體合成障礙最常見，約占50%