線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座

第五節(jié)

線粒體遺傳線粒體是人體細(xì)胞內(nèi)除細(xì)胞核外唯一含有DNA細(xì)胞器線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座1/61

1894年，Altmann在動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)覺了線粒體，稱為生物芽體（bioblast）1897年,Benda將其命名為線粒體（mitochondria）1963年，Nass在雞胚中發(fā)覺線粒體DNA同年，Schata分離到完整線粒體DNA1981年，Anderson等公布了完整人mtDNA序列1987年，Wallace等人證實(shí)了線粒體DNA突變和Leber

病之間關(guān)系1990’,線粒體基因組時(shí)代

線粒體線粒體DNA線粒體遺傳病研究歷史回顧線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座2/61線粒體一、線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)線粒體形態(tài)線粒體結(jié)構(gòu)線粒體是個(gè)敏感而形態(tài)多變細(xì)胞器,線粒體形態(tài)常因細(xì)胞不一樣而有差異，即使在同一細(xì)胞內(nèi)線粒體形態(tài)也不盡相同。

光鏡下能夠看到形態(tài)各異線粒體：粒狀、桿狀、線狀、顆粒狀等。

線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座3/61線粒體外膜：缺乏傳送系統(tǒng)，但卻有較大通道，便于小分子物質(zhì)進(jìn)入外膜。內(nèi)膜：各種不一樣運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)可選擇性地進(jìn)行膜內(nèi)外小分子物質(zhì)轉(zhuǎn)移；

電子傳遞鏈膜間腔：內(nèi)外膜之間空隙線粒體嵴：內(nèi)膜向內(nèi)凹陷形成嵴間腔：嵴間空隙基質(zhì)：含有脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、

DNA分子和核糖體線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座4/61線粒體電子傳遞鏈：由一系列能傳遞氫或電子酶或輔酶組成，它們按一定次序排列在線粒體內(nèi)膜上，組成傳遞氫或傳遞電子體系。這個(gè)體系進(jìn)行一系列連鎖反應(yīng)與細(xì)胞攝取氧呼吸過程相關(guān)，故又稱為呼吸鏈。鑲嵌在線粒體內(nèi)膜中、位置相近、能共同完成電子傳遞過程中某個(gè)生物化學(xué)反應(yīng)酶或輔酶形成了一個(gè)酶復(fù)合體。整個(gè)呼吸鏈由五個(gè)酶復(fù)合體組成，分別為復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座5/61線粒體線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座6/61線粒體人線粒體呼吸鏈復(fù)合體復(fù)合體名稱亞單位數(shù)復(fù)合體ⅠNADH－泛醌還原酶46復(fù)合體Ⅱ琥珀酸－泛醌還原酶4復(fù)合體Ⅲ泛醌－細(xì)胞色素C還原酶11復(fù)合體Ⅳ細(xì)胞色素氧化酶13復(fù)合體ⅤATP合成酶16泛醌為脂溶性，分子較小，不與任何蛋白質(zhì)結(jié)合，可在線粒體內(nèi)膜不一樣組分間穿梭游動(dòng)，傳遞電子。細(xì)胞色素C分子量也較小，是可在線粒體內(nèi)膜外側(cè)移動(dòng)遞電子體.線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座7/61線粒體二、線粒體功效——線粒體是生物體從營養(yǎng)物中獲取能量主要結(jié)構(gòu)，是三大能源物質(zhì)糖、脂肪和蛋白質(zhì)分解代謝中心。這些能源物質(zhì)在線粒體內(nèi)進(jìn)行分解代謝，最終經(jīng)過氧化磷酸化過程轉(zhuǎn)化成生物體可利用高能化合物ATP。能量轉(zhuǎn)換線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座8/61線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座9/61線粒體DNA一、線粒體DNA結(jié)構(gòu)特征位于線粒體基質(zhì)內(nèi)每個(gè)線粒體通常含有2－10個(gè)拷貝mtDNAmtDNA為環(huán)狀線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座10/61線粒體DNA線粒體DNA是一個(gè)雙鏈閉合環(huán)狀分子，外環(huán)為重鏈（H鏈），內(nèi)環(huán)為輕鏈（L鏈）。線粒體DNA長度約16，569bp。含有37個(gè)基因，分別編碼13種蛋白質(zhì)，22種tRNA和2種rRNA。這13種蛋白質(zhì)都是呼吸鏈復(fù)合體亞單位。線粒體DNA結(jié)構(gòu)緊湊，沒有內(nèi)含子，唯一非編碼區(qū)是約1000bpD-環(huán)區(qū)。D-環(huán)區(qū)有mtDNA輕重鏈轉(zhuǎn)錄開啟子和輕鏈復(fù)制起始點(diǎn)。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座11/61線粒體DNA二、線粒體DNA遺傳學(xué)特征

1、線粒體DNA含有半自主性線粒體DNA能獨(dú)立地復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯。（第25號(hào)染色體，M染色體）核DNA編碼了大量維持線粒體結(jié)構(gòu)和功效大分子復(fù)合物以及大多數(shù)氧化磷酸化酶蛋白質(zhì)亞單位，所以線粒體DNA功效又受核

DNA影響。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座12/61線粒體DNA

2、線粒體基因組所用遺傳密碼和通用密碼不一樣1979年，Barrell報(bào)道了人線粒體DNA所用遺傳密碼。

密碼子線粒體DNA編碼核DNA編碼UGA色氨酸終止AUA蛋氨酸異亮氨酸AGG終止精氨酸通用遺傳密碼和線粒體遺傳密碼差異線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座13/61UGA不是終止信號(hào)，而是色氨酸密碼。所以，線粒體tRNAtrp能夠識(shí)別UGG和UGA兩個(gè)密碼子。多肽內(nèi)部甲硫氨酸由AUG和AUA兩個(gè)密碼子編碼；而起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四個(gè)密碼子編碼。AGA，AGG不是精氨酸密碼子，而是終止密碼子，因而，在線粒體密碼系統(tǒng)中有4個(gè)終止密碼子（UAA，UAG，AGA，AGG）。線粒體DNA線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座14/61線粒體tRNA簡并性（degeneracy）密碼子前兩位堿基一樣，最終一位（3‘位）堿基不論是嘌呤（A,G）或嘧啶（C,T），都編碼同一個(gè)氨基酸?！猰ttRNA反密碼子5’擺動(dòng)位上核苷酸為U，能夠與上述密碼子3‘位4種核苷酸配對(duì)，因而，一個(gè)tRNA能夠識(shí)別4種密碼子。密碼子僅3‘位核苷酸不一樣，由嘌呤堿基組成密碼子與由嘧啶堿基組成密碼子編碼不一樣氨基酸，——mttRNA反密碼子上5‘位U經(jīng)過修飾，識(shí)別3'位由嘌呤堿基組成密碼子，而不再識(shí)別3'位由嘧啶堿基組成密碼子，這么，便能夠預(yù)防錯(cuò)誤翻譯發(fā)生。線粒體DNA編碼tRNA簡并性較強(qiáng)，僅用22個(gè)tRNA來識(shí)別多達(dá)48個(gè)密碼子。線粒體DNA線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座15/61線粒體DNA

3、線粒體DNA為母系遺傳（不符合孟德爾遺傳規(guī)律）

人類受精卵中線粒體絕大部分來自卵母細(xì)胞。母親把線粒體DNA傳遞給全部兒女，不過只有她女兒們將其線粒體DNA傳給下一代。這種傳遞方式被稱為母系遺傳。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座16/61線粒體DNA有性生殖中受精方式：精卵結(jié)合時(shí)精子mt及其內(nèi)部DNA被降解，受精卵中細(xì)胞質(zhì)全部來自卵子。原因線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座17/61線粒體DNA原因——精子、卵子中線粒體懸殊數(shù)量對(duì)比

(卵子：精子＝100，000：100)——精子線粒體被選擇性地破壞：在精子形成過程中精子線粒體普遍添加了標(biāo)識(shí)，帶有標(biāo)識(shí)精子線粒體被新生胚胎細(xì)胞核降解。在線粒體遺傳病中，致病性線粒體DNA突變也是由母親遺傳給后代。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座18/61線粒體DNA4、線粒體DNA突變率極高

線粒體DNA突變率極高，約比核DNA高10-20倍。線粒體DNA排列緊湊，沒有內(nèi)含子，任何mtDNA突變都可能影響其基因組主要功效；線粒體DNA缺乏組蛋白保護(hù)；線粒體DNA輕易被呼吸鏈生成自由基氧化損傷；線粒體中沒有DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)；線粒體DNA復(fù)制頻率高，H鏈長久單鏈裸露，可自發(fā)脫氨基造成突變。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座19/61線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座20/61線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座21/61線粒體DNA線粒體DNA高突變率造成群體中個(gè)體之間線粒體DNA序列極大不一樣。任何兩個(gè)人線粒體DNA，平均每1000個(gè)堿基對(duì)中就有4個(gè)堿基不一樣。盡管線粒體DNA突變非常普遍，但線粒體遺傳病當(dāng)前還不是想象中那麼常見。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座22/61線粒體DNA

5、線粒體DNA含有閾值效應(yīng)特征同質(zhì)性（homoplasmy）：在一個(gè)細(xì)胞或組織中，全部線粒體都含有相同基因組，或者全都是野生型序列，或者都是攜帶有一樣一個(gè)基因突變序列。異質(zhì)性（heteroplasmy）：一個(gè)細(xì)胞或組織中同時(shí)含有突變型和野生型線粒體DNA，也稱為異質(zhì)。線粒體異質(zhì)性是普遍存在。突變型和野生型線粒體DNA百分比在不一樣個(gè)體、在個(gè)體不一樣組織器官中是不一樣。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座23/61線粒體DNA線粒體病存在著表型表示閾值:當(dāng)突變型線粒體DNA到達(dá)一定百分比時(shí)，才會(huì)造成異常性狀出現(xiàn)。有體外試驗(yàn)證實(shí)，細(xì)胞中最多可含有70－90％突變型線粒體DNA仍不出現(xiàn)呼吸鏈功效異常。閾值取決于不一樣細(xì)胞或組織對(duì)能量依賴性。大量臨床研究證實(shí)，當(dāng)突變型線粒體DNA超出閾值造成個(gè)體發(fā)病時(shí)，對(duì)應(yīng)組織中突變型線粒體DNA百分比越高，臨床癥狀就越嚴(yán)重。高需能（eg.肌肉、大腦、）又含有同質(zhì)性線粒體DNA突變細(xì)胞將會(huì)遭受更為嚴(yán)重?fù)p害。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座24/61線粒體DNA6、線粒體DNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過復(fù)制分離在卵母細(xì)胞經(jīng)過減數(shù)分裂而逐步成熟時(shí)，絕大部分線粒體會(huì)隨機(jī)喪失，線粒體數(shù)目急劇降低，只有有限線粒體會(huì)保留下來。

線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座25/61——遺傳瓶頸（geneticbottleneck）：線粒體在卵母細(xì)胞成熟時(shí)數(shù)目銳減現(xiàn)象?！?jīng)過遺傳瓶頸而保留下來線粒體完全是隨機(jī)，所以不一樣卵母細(xì)胞含有不一樣百分比突變型線粒體DNA。——假如卵母細(xì)胞保留下來較高百分比突變型線粒體DNA，由這個(gè)卵母細(xì)胞受精發(fā)育而來后代就更易出現(xiàn)線粒體疾病。相反，假如卵母細(xì)胞經(jīng)過減數(shù)分裂復(fù)制分離后，卵母細(xì)胞不含有線粒體DNA突變，或含有較低百分比線粒體DNA突變，那么這種卵母細(xì)胞受精發(fā)育而來后代則可能不會(huì)發(fā)病，或癥狀較輕。線粒體DNA線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座26/61線粒體DNA

在胚胎發(fā)生和組織形成有絲分裂過程中，線粒體在復(fù)制后隨細(xì)胞分裂隨機(jī)地分離，進(jìn)入子細(xì)胞。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座27/61——線粒體在子細(xì)胞中隨機(jī)重新分布，使得不一樣子細(xì)胞含有百分比不一樣突變型線粒體DNA?！恍└杉?xì)胞攜帶大量含有突變基因線粒體，隨即形成組織細(xì)胞也就含有高百分比突變型線粒體DNA，造成組織中能量供給水平降低，出現(xiàn)臨床癥狀，尤其是那些高需能組織。而另一些干細(xì)胞則可能攜有較少含有突變基因線粒體，隨即形成組織細(xì)胞含有突變線粒體DNA較低，不會(huì)出現(xiàn)癥狀。線粒體DNA線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座28/61點(diǎn)突變大片段重組(重復(fù)和缺失）mtDNA數(shù)量降低線粒體DNA突變類型

線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座29/61線粒體遺傳病線粒體DNA突變?cè)斐删€粒體遺傳病

線粒體DNA致病性突變能夠造成各種各樣線粒體疾病，這些線粒體疾病多表現(xiàn)為各種臨床綜合征。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座30/61線粒體遺傳病發(fā)生在蛋白質(zhì)編碼基因突變影響特定呼吸鏈蛋白質(zhì)。發(fā)生在tRNA和rRNA編碼基因突變，影響整個(gè)線粒體蛋白質(zhì)合成。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座31/61線粒體遺傳病線粒體疾病通常是多系統(tǒng)疾病。一些線粒體疾病也表現(xiàn)組織器官特異性線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座32/61Leber遺傳性視神經(jīng)?。╨eberhereditaryopticneuropathy，LHON）（一）、臨床癥狀一個(gè)急性或亞急性發(fā)作眼部疾?。阂曃锖?、無痛性失明（雙眼同時(shí)或先后受累）心臟傳導(dǎo)阻滯肌張力降低周圍神經(jīng)退化普通成年期發(fā)病，平均發(fā)病年紀(jì)27歲，但最早可在6歲，最晚可在70多歲發(fā)病。存在性別差異，普通男性患者是女性患者4－5倍。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座33/61

視網(wǎng)膜神經(jīng)元和視神經(jīng)退化是它主要病理特征。（二）、病理特征Leber遺傳性視神經(jīng)病線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座34/61Leber遺傳性視神經(jīng)病NormalLeber線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座35/61

Leber遺傳性視神經(jīng)病是第一個(gè)被證實(shí)由線粒體DNA點(diǎn)突變?cè)斐赡赶颠z傳疾病。

當(dāng)前已經(jīng)發(fā)覺了最少有18種錯(cuò)義突變可直接或間接地造成這種疾病出現(xiàn)。這些突變分別位于線粒體基因組編碼9種呼吸鏈蛋白質(zhì)基因中,包括呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ。（三）、遺傳學(xué)基礎(chǔ)Leber遺傳性視神經(jīng)病線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座36/61Leber遺傳性視神經(jīng)病可分為兩種類型：

第一個(gè)類型：單個(gè)線粒體DNA突變就足以造成出現(xiàn)臨床癥狀。在第一個(gè)類型病例中，90％患者存在有三種突變

MTND1*LHON3460AMTND4*LHON11778AMTND6*LHON14484C

第二種類型：需要二次突變或其它變異才能出現(xiàn)臨床癥狀。Leber遺傳性視神經(jīng)病線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座37/61MTND4*LHON11778A：Wallance突變

在含有上述三種突變第一個(gè)類型病例中，Wallance突變占了50－70％。該堿基替換使酶復(fù)合體ⅠND4亞單位中第340位高度保守精氨酸變成了組氨酸，從而影響了線粒體能量產(chǎn)生。利用Wallance突變能夠?qū)Υ蠹s50％LHON家系用限制性酶切片段分析技術(shù)進(jìn)行基因診療。Leber遺傳性視神經(jīng)病線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座38/6111778GMTND4*LHON11778ASfaNⅠMaeⅢnormalabnormalnormalabnormalLeber遺傳性視神經(jīng)病原理：normalabnormalPCR，酶切SfaNⅠMaeⅢ線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座39/61Leber遺傳性視神經(jīng)病線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座40/61肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維?。╩yoclonnusepilepsyandragged-redfibers,MERRF）（一）、臨床癥狀通常在兒童期發(fā)病，病程可連續(xù)很多年。腦和肌肉組織受累，經(jīng)常出現(xiàn)多系統(tǒng)紊亂癥狀：肌陣攣性癲癇短暫發(fā)作共濟(jì)失調(diào)癡呆感覺神經(jīng)性聽力喪失呼吸異常心肌病肌肉組織組化檢驗(yàn)可觀察到特征性破碎紅纖維。

線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座41/61肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維病破碎紅纖維（rag-redfiber）

大量團(tuán)塊狀異常線粒體聚集在肌細(xì)胞中，利用酶復(fù)合體Ⅱ特異性染料能將其染成紅色。這是因?yàn)槭芾奂〖?xì)胞中代謝壓力增大引發(fā)線粒體反應(yīng)(積聚)。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座42/61肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維?。ǘ?、遺傳學(xué)基礎(chǔ)絕大部分病例是一個(gè)tRNA基因發(fā)生點(diǎn)突變結(jié)果：

MTTK*MERRF8344GMT表示線粒體基因突變，

T代表轉(zhuǎn)運(yùn)RNA，

K表示賴氨酸，

8344G表示該基因8344堿基位置鳥嘌呤變異線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座43/61肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維病發(fā)生在轉(zhuǎn)運(yùn)RNA基因這種突變影響了整個(gè)線粒體蛋白合成，除了復(fù)合體Ⅱ，全部氧化磷酸化成份含量降低。MERRF綜合征家系中線粒體DNA通常為異質(zhì)性，當(dāng)突變線粒體DNA到達(dá)或超出90％時(shí)，個(gè)體將會(huì)出現(xiàn)經(jīng)典臨床癥狀線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座44/61線粒體腦肌病伴乳酸中毒及中風(fēng)樣發(fā)作綜合癥（mitochondrialmyopathy,encephalopthy,lacticacidosis,andstrokelikeepisodes,MELAS）本病系母系遺傳，但散發(fā)患者多見。臨床表現(xiàn):40歲以前開始出現(xiàn)重復(fù)休克、肌病、共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣、癡呆和耳聾。線粒體不能代謝丙酮酸，造成大量乳酸生成，造成血液PH下降，緩沖能力降低。

線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座45/61

80%MELAS病例mtDNA編碼tRNA基因3243位點(diǎn)有A→G。

一些少見突變還可能出現(xiàn)在該基因3291、3271、3256和3252等位點(diǎn)。這些突變改變了tRNAleu基因結(jié)構(gòu)，并使該tRNA基因和rRNA基因下游緊密結(jié)合轉(zhuǎn)錄終止子失活，所以MELAS突變可能降低轉(zhuǎn)錄活性并改變線粒體rRNA和mRNA轉(zhuǎn)錄百分比。線粒體腦肌病伴乳酸中毒及中風(fēng)樣發(fā)作綜合癥（mitochondrialmyopathy,encephalopthy,lacticacidosis,andstrokelikeepisodes,MELAS）線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座46/61線粒體腦肌病伴乳酸中毒及中風(fēng)樣發(fā)作綜合癥（mitochondrialmyopathy,encephalopthy,lacticacidosis,andstrokelikeepisodes,MELAS）腦和肌肉小動(dòng)脈和毛細(xì)血管管壁中有大量異常形態(tài)線粒體積聚。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座47/61慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹（Kearns-Sayresyndrome，KSS）（一）、臨床癥狀患者可表現(xiàn)一系列癥狀：

眼肌麻痹，上瞼下垂，四肢肌病，視網(wǎng)膜色素變性，乳酸中毒，感覺神經(jīng)性聽力喪失，運(yùn)動(dòng)失調(diào)，心臟傳導(dǎo)功效障礙，癡呆。常在20歲以前發(fā)病，多數(shù)病人在確診后幾年內(nèi)死亡。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座48/61慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹大片段線粒體DNA缺失：常見DNA復(fù)制：常見點(diǎn)突變：偶然（二）、遺傳學(xué)基礎(chǔ)1、線粒體DNA結(jié)構(gòu)改變線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座49/61慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹大片段線粒體DNA缺失普通只有一處，但其大小和位置在個(gè)體間差異很大，現(xiàn)已發(fā)覺有一百各種缺失。這些缺失都在重鏈和輕鏈復(fù)制起始區(qū)之間，且缺失區(qū)側(cè)翼有重復(fù)序列。大約1/3病人在8468堿基位置與13446堿基位置之間有大約4979bp缺失，其斷裂點(diǎn)在

ATP8和ND5基因內(nèi)，缺失區(qū)兩端有13個(gè)堿基重復(fù)序列（5’——ACCTCCCTCACCA），常伴有轉(zhuǎn)運(yùn)RNA基因缺失。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座50/61慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹DNA復(fù)制：當(dāng)含有復(fù)制線粒體基因組增加時(shí)，一些基因過分表示將會(huì)造成氧化磷酸化亞基失衡，從而影響呼吸鏈中蛋白復(fù)合物組裝。點(diǎn)突變：偶然也有點(diǎn)突變?cè)斐裳奂〔〔±?，為賴氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)RNA基因8334堿基位置和亮氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)RNA基因3242堿基位置突變。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座51/61慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹2、多數(shù)KSS病例是散發(fā)，不表現(xiàn)特定母系或某種核基因遺傳方式，3、KSS綜合征臨床癥狀與異質(zhì)性程度和有缺失線粒體基因組組織分布相關(guān)。肌細(xì)胞：KSS造血干細(xì)胞：Pearson綜合癥，這是一個(gè)早發(fā)且致命疾病，主要特點(diǎn)是血細(xì)胞不能利用鐵來進(jìn)行血紅蛋白合成，從而造成患者出現(xiàn)缺鐵性貧血。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座52/61線粒體心肌病（mitochondrialcardiomyopathy）線粒體基因組缺失累及心臟和骨骼肌。臨床表現(xiàn)：勞力性呼吸困難、心動(dòng)過速、全身肌無力、全身嚴(yán)重水腫、心臟和肝臟增大。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座53/61線粒體遺傳病核基因DNA突變?cè)斐删€粒體遺傳病參加呼吸鏈一些酶成份是受雙重遺傳控制，即部份亞基為細(xì)胞核基因所編碼，另一些亞基則是mtDNA編碼。核基因組編碼大量蛋白質(zhì)參加構(gòu)建與維持線粒體正常結(jié)構(gòu)和功效。這些由核基因組編碼蛋白質(zhì)大約有850種，行使眾多功效，包含在膜間隙和基質(zhì)間轉(zhuǎn)運(yùn)分子、代謝底物、調(diào)整線粒體對(duì)鐵攝入、維持線粒體DNA結(jié)構(gòu)完整性、控制線粒體DNA復(fù)制等等。線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座54/61核基因突變引發(fā)電子傳遞鏈缺點(diǎn)引發(fā)電子傳遞鏈缺點(diǎn)核基因突變主要發(fā)生在復(fù)合體Ⅰ和復(fù)合體Ⅱ，通常引發(fā)兒童期嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

如：NDUFS4基因突變?cè)斐擅笍?fù)合體Ⅰ活性缺點(diǎn)，臨床上可出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐，肌張力減退，常死于心力衰竭和呼吸衰竭。

線粒體遺傳醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座55/61線粒體蛋白輸入缺點(diǎn)丙酮酸脫羧酶：參加組成丙酮酸脫