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文檔簡介

加替沙星的生產(chǎn)工藝研究第1頁/共11頁一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與臨床應(yīng)用化學(xué)名稱:1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-3-喹啉羧酸

臨床用途:加替沙星是第四代氟喹諾酮類抗生素,具有抗菌作用強,抗菌廣譜,毒性低的特點,口服給藥,每天給藥一次(400mg),易于使用。加替沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)第2頁/共11頁二、工藝原理及合成路線采用以3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸為起始原料的路線合成路線為:第3頁/共11頁采用以3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸為起始原料的路線,起始原料易得,費用比較低廉,產(chǎn)生的廢物少,操作簡單,收率高。第4頁/共11頁

三、工藝過程與控制

1、制備3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰氯

將3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸,氯化亞砜投入反應(yīng)罐,80℃反應(yīng)5h。常壓后減壓20mmHg蒸除氯化亞砜,得甲氧酰氯,為油狀物,HPLC檢測90%以上。加入甲苯混勻備用。2、制備3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰醋酸乙酯將鎂條、無水乙醇、四氯化碳投入反應(yīng)罐,升溫至50℃。滴加丙二酸二乙酯和甲苯的混合液,控溫60℃左右。滴完后于60~70℃,保溫4h,然后降溫冷卻至0℃。滴加上步反應(yīng)所得甲氧酰氯和甲苯混合液,滴完后于0℃攪拌30min,然后然后撤去冰鹽水。加入硫酸溶液攪拌,靜置分層,收集甲苯層。水層和甲苯各提取一次,合并甲苯層,第5頁/共11頁水洗兩次,減壓蒸除甲苯,得油狀物。罐中加入水和對甲苯磺酸,攪拌溶解,加入上述油狀物。加熱回流9h,然后分出油層,水層用二氯乙烷提取,合并油層和二氯乙烷層,以碳酸氫鈉溶液洗一次,飽和食鹽水洗一次。減壓30mmHg蒸除二氯乙烷,得醋酸酯,HPLC檢測90%以上。3、制備2-(3-甲氧基-2,4,5三氟苯甲?;?-環(huán)丙氨基丙烯酸乙酯將上述反應(yīng)中所得醋酸酯及原甲酸三乙酯,醋酸加入反應(yīng)罐,升溫110℃回流5h。常壓蒸餾除去溶劑,得油狀物,冷至室溫。加入二氯甲烷,降溫至10℃以下。滴加環(huán)丙胺,放去冷水,攪拌4h,減壓蒸餾除去二氯甲烷。加入乙醇,析出結(jié)晶48h以上,過濾,得丙胺酯。HPLC檢測95%以上,熔點55℃。第6頁/共11頁4、制備環(huán)合酯

丙胺酯、無水碳酸鉀、二甲基甲酰胺放入反應(yīng)罐回流150℃反應(yīng)1h。然后降溫,結(jié)晶24h,過濾,得換合酯。5、制備替沙星粗品將醋酸、硼酸,放入反應(yīng)罐中,升溫至80℃。滴加醋酐,控溫110℃以下。滴加后于110℃、保溫至80℃,加入上步反應(yīng)中所得的環(huán)合酯,然后升溫至110℃,保溫2h。反應(yīng)完后降溫,加冷水約19h,過濾。水洗至中性,干燥得硼酯。HPLC含量93%。

將硼酯、乙晴、3-甲基哌嗪,加入反應(yīng)罐,室溫20℃

攪拌12h。減壓蒸除溶劑,加入10%NaOH溶液于90℃,加熱1h?;钚蕴棵撋?,過濾,濃鹽酸調(diào)pH1,冷至室溫,放置結(jié)晶4h,過濾,得加替沙星鹽酸鹽(精品)。

上述鹽酸鹽加入反應(yīng)罐,加入蒸餾水,微熱使溶解,加入第7頁/共11頁蒸餾水,微熱溶解,加入活性炭,攪拌30min。過濾,用10%NaOH調(diào)節(jié)Ph7,室溫結(jié)晶4h以上。過濾,適量蒸餾水洗,甩干。100℃烘干,得家替沙星粗品,HPLC檢測97%。6、精制加替沙星反應(yīng)罐加入上述所得的加替沙星粗品,無水乙醇,加入活性炭,攪拌,加熱80℃回流30min。壓濾,放置結(jié)晶12h,甩濾。烘干,得加替沙星成品,HPLC檢測99%以上。第8頁/共11頁四、三廢的處理1、廢氣的處理方案酰氯化反應(yīng)中會產(chǎn)生HCl和SO2氣體,用堿液將其吸收后,吸收后的廢液送廢水處理廠。2、廢液的處理方案有機廢液:主要為回收溶劑時生產(chǎn)的高、低沸點餾分以及含有機物較多的水溶液濃縮后的殘渣,它們含有二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷,乙晴和乙醇等,數(shù)量比較少。采用焚燒處理工藝流程。廢水處理:合成過程中產(chǎn)生一定量廢水,主要含有乙醇、二甲基甲酰胺和醋酸的廢水,濃度較低,可采用二級曝氣處理工藝流

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