加替沙星的生產(chǎn)工藝研究

加替沙星的生產(chǎn)工藝研究第1頁(yè)/共11頁(yè)一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與臨床應(yīng)用化學(xué)名稱：1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-4-氧-3-喹啉羧酸

臨床用途：加替沙星是第四代氟喹諾酮類抗生素，具有抗菌作用強(qiáng)，抗菌廣譜，毒性低的特點(diǎn)，口服給藥，每天給藥一次（400mg)，易于使用。加替沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)第2頁(yè)/共11頁(yè)二、工藝原理及合成路線采用以3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸為起始原料的路線合成路線為：第3頁(yè)/共11頁(yè)采用以3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸為起始原料的路線，起始原料易得，費(fèi)用比較低廉，產(chǎn)生的廢物少，操作簡(jiǎn)單，收率高。第4頁(yè)/共11頁(yè)

三、工藝過(guò)程與控制

1、制備3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰氯

將3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸，氯化亞砜投入反應(yīng)罐，80℃反應(yīng)5h。常壓后減壓20mmHg蒸除氯化亞砜，得甲氧酰氯，為油狀物，HPLC檢測(cè)90%以上。加入甲苯混勻備用。2、制備3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰醋酸乙酯將鎂條、無(wú)水乙醇、四氯化碳投入反應(yīng)罐，升溫至50℃。滴加丙二酸二乙酯和甲苯的混合液，控溫60℃左右。滴完后于60~70℃，保溫4h，然后降溫冷卻至0℃。滴加上步反應(yīng)所得甲氧酰氯和甲苯混合液，滴完后于0℃攪拌30min,然后然后撤去冰鹽水。加入硫酸溶液攪拌，靜置分層，收集甲苯層。水層和甲苯各提取一次，合并甲苯層，第5頁(yè)/共11頁(yè)水洗兩次，減壓蒸除甲苯，得油狀物。罐中加入水和對(duì)甲苯磺酸，攪拌溶解，加入上述油狀物。加熱回流9h，然后分出油層，水層用二氯乙烷提取，合并油層和二氯乙烷層，以碳酸氫鈉溶液洗一次，飽和食鹽水洗一次。減壓30mmHg蒸除二氯乙烷，得醋酸酯，HPLC檢測(cè)90%以上。3、制備2-（3-甲氧基-2,4,5三氟苯甲?；?-環(huán)丙氨基丙烯酸乙酯將上述反應(yīng)中所得醋酸酯及原甲酸三乙酯，醋酸加入反應(yīng)罐，升溫110℃回流5h。常壓蒸餾除去溶劑，得油狀物，冷至室溫。加入二氯甲烷，降溫至10℃以下。滴加環(huán)丙胺，放去冷水，攪拌4h，減壓蒸餾除去二氯甲烷。加入乙醇，析出結(jié)晶48h以上，過(guò)濾，得丙胺酯。HPLC檢測(cè)95%以上，熔點(diǎn)55℃。第6頁(yè)/共11頁(yè)4、制備環(huán)合酯

丙胺酯、無(wú)水碳酸鉀、二甲基甲酰胺放入反應(yīng)罐回流150℃反應(yīng)1h。然后降溫，結(jié)晶24h，過(guò)濾，得換合酯。5、制備替沙星粗品將醋酸、硼酸，放入反應(yīng)罐中，升溫至80℃。滴加醋酐，控溫110℃以下。滴加后于110℃、保溫至80℃，加入上步反應(yīng)中所得的環(huán)合酯，然后升溫至110℃，保溫2h。反應(yīng)完后降溫，加冷水約19h，過(guò)濾。水洗至中性，干燥得硼酯。HPLC含量93%。

將硼酯、乙晴、3-甲基哌嗪，加入反應(yīng)罐，室溫20℃

攪拌12h。減壓蒸除溶劑，加入10%NaOH溶液于90℃，加熱1h。活性炭脫色，過(guò)濾，濃鹽酸調(diào)pH1，冷至室溫，放置結(jié)晶4h，過(guò)濾，得加替沙星鹽酸鹽（精品）。

上述鹽酸鹽加入反應(yīng)罐，加入蒸餾水，微熱使溶解，加入第7頁(yè)/共11頁(yè)蒸餾水，微熱溶解，加入活性炭，攪拌30min。過(guò)濾，用10%NaOH調(diào)節(jié)Ph7,室溫結(jié)晶4h以上。過(guò)濾，適量蒸餾水洗，甩干。100℃烘干，得家替沙星粗品，HPLC檢測(cè)97%。6、精制加替沙星反應(yīng)罐加入上述所得的加替沙星粗品，無(wú)水乙醇，加入活性炭，攪拌，加熱80℃回流30min。壓濾，放置結(jié)晶12h，甩濾。烘干，得加替沙星成品，HPLC檢測(cè)99%以上。第8頁(yè)/共11頁(yè)四、三廢的處理1、廢氣的處理方案酰氯化反應(yīng)中會(huì)產(chǎn)生HCl和SO2氣體,用堿液將其吸收后，吸收后的廢液送廢水處理廠。2、廢液的處理方案有機(jī)廢液：主要為回收溶劑時(shí)生產(chǎn)的高、低沸點(diǎn)餾分以及含有機(jī)物較多的水溶液濃縮后的殘?jiān)?，它們含有二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷，乙晴和乙醇等，?shù)量比較少。采用焚燒處理工藝流程。廢水處理：合成過(guò)程中產(chǎn)生一定量廢水，主要含有乙醇、二甲基甲酰胺和醋酸的廢水，濃度較低，可采用二級(jí)曝氣處理工藝流