克唑替尼的作用機制和臨床前數(shù)據(jù)課件

克唑替尼的作用機制和臨床前數(shù)據(jù)返回目錄本文由醫(yī)學(xué)百事通志愿者醫(yī)師提供醫(yī)學(xué)百事通免費健康咨詢：克唑替尼:概述名稱:PF-02341066通用名:克唑替尼商品名:XALKORITM化學(xué)式:C21H22Cl2FN5O作用機制:競爭性ATP抑制劑主要靶點:ALK、c-Met、ROS2011年8月26日美國FDA批準(zhǔn)用于ALK陽性非小細(xì)胞肺癌克唑替尼在ALKATP結(jié)合部位Pfizer,dataonfile克唑替尼的作用機制配體ALK受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)正常ALK信號細(xì)胞外永久擴增和凋亡抑制細(xì)胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性

ALK信號克唑替尼

作用模式

配體與ALK結(jié)合后，擴增和存活由于與EML4融合，ALK激酶區(qū)異常激活Pleiotrophin?

Midkine?克唑替尼:對EML4-ALK

細(xì)胞療效的臨床前證據(jù)0.0001 0.01 0.1 1 10克唑替尼:對H3122細(xì)胞生長抑制和凋亡誘導(dǎo)克唑替尼濃度(mM)1251007550250–25–50%controlIC50=96nMCaspase-3激活未治療50nM克唑替尼500nM克唑替尼細(xì)胞死亡Pfizer,dataonfileNCI-H441MET擴增的非小細(xì)胞肺癌異種移植模型中使用克唑替尼后腫瘤縮小01020304050600100200300400500600對照PF-0234106615mg/kg/dayPF-0234106650mg/kg/day研究天數(shù)（腫瘤在第0天植入)Zouetal.,CancerRes2007;67:4408-4417克唑替尼臨床前藥代動力學(xué)小結(jié)CL=清除;Vss=穩(wěn)態(tài)分布容積

Foral=口服生物利用度;fu=血漿游離分?jǐn)?shù)Pfizer,dataonfile克唑替尼:I期藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)返回目錄克唑替尼首個臨床研究設(shè)計(PRO)BID=一天2次;MTD=最大可耐受劑量;QD=一天1次;RP2D=建議II期劑量Cohort1(n=3)50mgQD第2部分:分子富集研究(n=250)第1部分:劑量遞增(n=37)Cohort2(n=4)100mgQDCohort3(n=8)200mgQDCohort4(n=7)200mgBIDCohort5(n=6)300mgBIDCohort6(n=9)250mgBIDMTD/RP2D250mgBIDPO1DLT:G3ALT2DLTs:G3疲勞I期藥代動力學(xué)數(shù)據(jù):PRO和PK研究XALKORI?

包裝說明書Tan等，編寫稿亞洲和非亞洲患者克唑替尼持續(xù)治療的濃度

Ouetal.,4thAsiaPacificLungCancerConference(APLCC),Seoul,Korea,2010克唑替尼:II期療效、安全性和生活質(zhì)量數(shù)據(jù)PROPRO返回目錄克唑替尼首個臨床研究設(shè)計(PRO)BID=一天2次;MTD=最大可耐受劑量;QD=一天1次;RP2D=建議II期劑量Cohort1(n=3)50mgQD第2部分:分子富集研究(n=250)第1部分:劑量遞增(n=37)Cohort2(n=4)100mgQDCohort3(n=8)200mgQDCohort4(n=7)200mgBIDCohort5(n=6)300mgBIDCohort6(n=9)250mgBIDMTD/RP2D250mgBIDPO1DLT:G3ALT2DLTs:G3疲勞臨床和人口學(xué)特征1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05PRO–獨立放射學(xué)評審委員會根據(jù)RECIST1.0版的評估，ORR(n=105)52%(95%CI:42%,62%)。PRO–獨立放射學(xué)評審委員會根據(jù)RECIST1.1版的評估，ORR(n=105)41.9%(95%CI:32.3%,51.9%)。?包括

“不確定的”和

“提前死亡的”。療效強且具有持續(xù)性1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.053.XALKORI?PackageInsert腫瘤緩解情況Mediantimetoresponse:8wkPRO2PRO1%相比基線的增減%相比基線的增減1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05患者特征1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05PRO中無進(jìn)展生存期PFS

(N=119)Censored95%Hall-Wellner

Band1.00.80.60.40.20存活分布函數(shù) 0 5 10 15 20月 119 73 29 8 1n風(fēng)險Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501MedianPFS=10.0months(95%CI:8.2,14.7)

50events(42%;40PDevents)69patients(58%)censored,59/69(86%)infollow-upforPFS腫瘤緩解患者的代表性CT/PET結(jié)果Kwaketal.NewEnglJMed.2010;363:1693?03基線2個療程后患者以前接受過左下肺葉切除由于臨床試驗交叉的原因，從目前進(jìn)行的隨機III期研究中很難確定克唑替尼

對總生存的影響由于缺乏隨機數(shù)據(jù)，確定生存獲益需要未使用克唑替尼的ALK陽性患者作為對照Shaw等研究者開展了一項研究以分析比較采用和不采用克唑替尼治療的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的存活同時也與ALK陰性，EGFRwt非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了比較克唑替尼對ALK陽性非小細(xì)胞肺癌發(fā)展的影響AdaptedfromShawetal.,ASCO2011;Abs#7507克唑替尼組與對照組（未使用克唑替尼）在ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的存活比較ALK克唑替尼ALK陽性克唑替尼治療N=82美國/澳大利亞N=562/3線N=30ALK

對照美國/澳大利亞N=36二線N=23從未/少量吸煙者腺癌N=21ALK陽性不用克唑替尼WT/WT對照US(MGH)N=253二線N=125從未/少量吸煙者腺癌N=48ALK陰性EGFR野生型從未/少量吸煙者腺癌N=28Shawetal.,ASCO2011;Abs#7507治療相關(guān)的不良事件PRO(N=255)11.研究1005采用CTCAEv4.0，研究1001采用CTCAEv3.02.包括復(fù)視、閃光幻覺、畏光、視線模糊、視野缺損、視覺缺陷、玻璃體浮游物、視覺亮度和視銳度降低3.包括消化不良、吞咽困難、腹上部不適/疼痛/燒痛、食道炎、食管閉塞/疼痛/痙攣/潰瘍、胃食管反流、吞咽痛和反流性食管炎4.包括腹部不適、腹痛、上腹痛和腹部壓痛

5.包括口腔潰瘍、舌痛、舌炎、唇炎、粘膜發(fā)炎、口咽痛/不適、口腔痛和口腔炎6.包括水腫、局限性水腫和外周水腫7.包括胸痛、胸部不適合胸部肌肉骨骼疼痛XALKORI?PackageInsert治療相關(guān)的不良事件PRO(N=255)(續(xù))8.包括鼻咽炎、鼻炎、咽炎和上呼吸道感染9.包括平衡障礙、眩暈和暈厥先兆10.包括灼燒感、感覺遲鈍、感覺過敏,感覺遲鈍,神經(jīng)痛、感覺異常、周圍神經(jīng)病、

外周運動神經(jīng)病和外周感官神經(jīng)病XALKORI?PackageInsert治療相關(guān)的不良事件PRO(N=255)(續(xù))XALKORI?PackageInsert克唑替尼的視覺異常在較暗光線下，邊緣視野可見光的“拖尾”

在較暗光線下，視野邊緣出現(xiàn)影象暫留

與客觀存在光源無關(guān)的閃光強對比圖像

翻動對準(zhǔn)Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501PRO視覺癥狀評估問卷(VSAQ)結(jié)果結(jié)果來自于57名已完成基線評估以及至少1次基線后評估的患者57患者中約50-56%報告在第2、3或4療程出現(xiàn)視覺異常通常是在早上

(直到中午)和/或傍晚（4點后）

持續(xù)時間≤30秒或30秒到1分鐘大多數(shù)出現(xiàn)過視覺異常的患者沒有遇到夜間視物困難或很難適應(yīng)光線變化（暗或亮光）的情況大約50-60%的患者報告日常生活

(ADLs)未受影響Pfizer,dataonfile復(fù)雜性腎囊腫截至2011年6月，共報告5例復(fù)雜性囊腫最初是在開始克唑替尼治療后2-6個月的定期放射學(xué)監(jiān)測中觀察到的均未發(fā)現(xiàn)尿常規(guī)異常、腎損傷或腎腫瘤其他相關(guān)不良事件XALKORI?PackageInsert劑量方案XALKORI?

包裝說明書a

除淋巴細(xì)胞減少（除非與臨床事件相關(guān)，如機會性感染）bNCI不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)

C

如果復(fù)發(fā)，暫停，直到恢復(fù)到級別≤2，然后重新恢復(fù)250mg一天1次。級別4復(fù)發(fā)時永久停藥d如果復(fù)發(fā)，暫停，直到恢復(fù)到級別≤1，然后重新恢復(fù)250mg一天1次。級別3或4復(fù)發(fā)時永久停藥e

與非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展、其他肺部疾病、感染或輻射影響無關(guān)PRO中生活質(zhì)量評估

在每21天一個療程的第1天和終點

時，收集患者報告結(jié)果

（PROs)，包括與疾病/治療相關(guān)的癥狀、生活質(zhì)量和健康狀況

:EORTCQLQC30和QLQ-LC13EQ-5D視覺癥狀評估問卷

(VSAQ)生活質(zhì)量評分：分?jǐn)?shù)高

=更好的生活質(zhì)量

癥狀評分：分?jǐn)?shù)高

=更壞的癥狀

Blackhalletal.,IASLC2011;Abs#O31.07相對基線的平均變化：

PRO中總體生活質(zhì)量和主要癥狀相對于基線的平均變化151050–5–10–15療程 2 3 4 5 6 7 8N? 134 123 120 121 112 104 77總體生活質(zhì)量便秘