劉嘉茵教授講義課件

黃體功能不足的診斷和治療概述黃體功能不足最早于1949被Jones描述。約5%-10%的育齡期婦女可能有過黃體功能不足的問題，在不孕婦女中其發(fā)生率可能達(dá)30%-60%。黃體功能不足所引起的最基本的臨床問題是不孕和反復(fù)流產(chǎn)。黃體功能不足是否能夠作為一種獨(dú)立的生殖內(nèi)分泌疾病存在和定義？現(xiàn)在還沒有一種實(shí)用和精準(zhǔn)的方法來明確診斷。

生殖技術(shù)中黃體輔助支持的原理和應(yīng)用問題。概述卵泡的發(fā)育是黃體形成的前體排卵后卵泡顆粒細(xì)胞發(fā)生黃素化而變成黃體中的“大黃體細(xì)胞”，卵泡膜細(xì)胞變成“小黃體細(xì)胞”。非妊娠周期的黃體的壽命是12天左右正常月經(jīng)周期中黃體中期分泌的孕酮值低限是8-10ng/ml，每天分泌量約80-100ng/ml。在IVF促排卵周期中黃體的支持成為常規(guī)。

“黃體功能不足”的原因大多是因?yàn)槁雅萆L發(fā)育不良，顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞這些日后要變成黃體細(xì)胞的成分較少，繼而孕酮分泌量不足。因?yàn)樽訉m內(nèi)膜的問題造成孕酮的作用不佳，如子宮內(nèi)膜上孕酮受體缺乏。一些宮腔內(nèi)的炎癥，如衣原體感染，可能會(huì)導(dǎo)致孕酮在子宮內(nèi)膜上的作用不良。生理性的黃體功能不足當(dāng)少女初潮剛發(fā)生時(shí)當(dāng)婦女快要進(jìn)入絕經(jīng)期之前當(dāng)產(chǎn)褥期月經(jīng)剛剛復(fù)潮時(shí)當(dāng)輸卵管節(jié)育夾使用后在劇烈運(yùn)動(dòng)和精神壓力下當(dāng)節(jié)食和體重的改變時(shí)當(dāng)生活習(xí)慣的改變時(shí)黃體功能不足是根據(jù)年齡和生理狀態(tài)而經(jīng)常發(fā)生波動(dòng)的一種生理現(xiàn)象。黃體功能不足的生理機(jī)制（1）孕酮分泌脈沖頻率是與LH一致的。LH脈沖分泌的頻率和幅度在黃體期LH的脈沖頻率低而幅度高。這是孕酮對(duì)中樞的負(fù)反饋對(duì)GnRH生成的影響，是由內(nèi)源性鴉片類活性肽調(diào)節(jié)的。卵泡早期LH分泌的頻率增加，導(dǎo)致LH峰值的平均水平降低，繼而黃體中期的LH活性降低，使得黃體期的孕酮脈沖幅度減低。如果在GnRH誘導(dǎo)卵泡期LH分泌頻率增加，則可以造成黃體功能不足的現(xiàn)象。是IVF周期中黃體功能明顯不足的主要原理。

正常婦女卵泡期LH分泌脈沖黃體功能不足婦女LH分泌脈沖黃體功能不足的生理機(jī)制（2）淋巴細(xì)胞孕酮滋養(yǎng)細(xì)胞PIBF（孕酮誘導(dǎo)的封閉因子）Th1Th2IL-10NK胚胎保護(hù)Wuttke等描述了三種類型的黃體不足

下丘腦性黃體功能不足，LH分泌低下，基礎(chǔ)孕酮值低下。大黃體細(xì)胞缺陷性的黃體功能不足，LH分泌正常，與LH脈沖相應(yīng)的孕酮分泌也增加，但整個(gè)黃體期分泌的孕酮基礎(chǔ)值較低。小細(xì)胞缺陷的黃體功能不足，對(duì)LH完全不反應(yīng)?；A(chǔ)孕酮值相對(duì)較低為3.1ng/ml，對(duì)正常LH脈沖的刺激的反應(yīng)也較差。黃體功能不足的兩階段模式

連續(xù)的子宮內(nèi)膜活檢顯示，黃體功能不足患者32%顯示黃體中期子宮內(nèi)膜的發(fā)育不成熟，其中52%在黃體晚期內(nèi)膜變得正常，提示黃體中期的孕酮分泌不足可以逐步糾正。早期至中期的黃體功能不足可能因大黃體細(xì)胞的缺陷所致，隨后當(dāng)這類婦女的小黃體細(xì)胞對(duì)LH產(chǎn)生反應(yīng)后，分泌的孕酮可能改善以前的不足。黃體功能不足？！自黃體功能不足作為一種疾病于1949年被描述以來，目前仍然沒有找到精確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，它因干擾著床導(dǎo)致的不孕和反復(fù)流產(chǎn)的致病機(jī)理仍然沒有在臨床上得到證實(shí)。黃體功能不足的診斷標(biāo)準(zhǔn)1.血清孕酮水平：在LH峰值后第5-9天，單次測(cè)定孕酮值低于10ng/ml，或三次測(cè)定值低于30ng/ml。尿LH測(cè)定決定LH峰值的時(shí)間。2.子宮內(nèi)膜活檢：根據(jù)Noyes等的標(biāo)準(zhǔn)，在宮底部適當(dāng)取材，根據(jù)下次月經(jīng)往前推算或LH峰值計(jì)算，有2天以上的延遲者。黃體功能不足治療的藥物選擇孕激素類：黃體酮，地屈孕酮克羅米芬HCG溴隱停雌激素（雌二醇等）黃體功能不足的藥物選擇黃體酮在基礎(chǔ)體溫升高的第3天，或尿LH峰值的第4天開始使用陰道或肛門用黃體酮栓劑25mg，每天2次。陰道膠凍（Crinone8%)90mg，每天1次。12.5-25mg黃體酮油劑每天肌肉注射?？诜奈⒘；型苿?00mg，每天3次?；虻厍型?0mgbid或tid。如果和食物一起口服，吸收的效果會(huì)更好。如果妊娠，孕酮應(yīng)繼續(xù)維持約達(dá)12孕周。黃體功能不足的藥物選擇

克羅米芬在周期第3-5天起50mg口服，共5天。對(duì)糾正黃體功能不足，克羅米芬的劑量不需要超過100mg/天。如果妊娠，孕酮的建黃體治療是必不可少的。黃體功能不足的藥物選擇HCG有卵巢過度刺激的風(fēng)險(xiǎn)過去的報(bào)告認(rèn)為其效果不如黃體酮每3天給2500U-5000U的劑量就足夠了在早孕期間很少用HCG來治療黃體功能不足，而應(yīng)以補(bǔ)充孕酮為主黃體功能不足的藥物選擇溴隱停只有當(dāng)黃體功能不足由高泌乳素血癥所導(dǎo)致時(shí)才有溴隱停的適應(yīng)癥。溴隱停1.25mg，每天2次。在使用溴隱停時(shí)如果發(fā)生妊娠，可以停藥，但在沒有確定妊娠以前，切忌隨意減量或停藥輔助生殖技術(shù)中的黃體支持治療在確定妊娠后，并非所有的婦女都需要孕酮的支持

Stovall等對(duì)188個(gè)IVF和GIFT周期的婦女，在停經(jīng)4周時(shí)測(cè)定血清孕酮水平，如大于60ng/ml，則停止使用黃體酮，其血清孕酮值會(huì)持續(xù)高于30ng/ml，而不需要黃體支持。結(jié)果妊娠4周終止黃體支持治療的婦女其活產(chǎn)率高于持續(xù)黃體支持治療組。Stelling等評(píng)估了1322個(gè)HCG陽性的IVF和GIFT周期婦女，其中1056個(gè)周期在陽性后持續(xù)使用黃體酮，而另外266個(gè)周期在HCG測(cè)定陽性后停止使用，結(jié)果兩者在生化妊娠率、臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率、自然流產(chǎn)率、和異位妊娠率等方面無差異。

輔助生殖技術(shù)中的黃體支持治療在藥物劑型方面

Licciardi隨機(jī)臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服孕酮和肌肉注射孕酮雖然在取卵后7天的孕酮水平一樣，但在胚胎種植率上有顯著的差異，后者高于前者2倍。Saucedo等對(duì)兩組不同劑型孕酮的IVF患者進(jìn)行比較，陰道孕酮膠凍（Crinone8%）每天90mg和口服孕酮每天400mg和肌肉注射孕酮每天50mg，口服用藥的臨床妊娠率最低（p<0.05）。Leivine等比較Crinone8%陰道膠凍每天90mg和口服微?；腜rrometrium每天100mg，血清孕酮水平在陰道