醫(yī)藥生物行業(yè)阿爾茨海默病深度報告：診療終現(xiàn)雙突破藍(lán)海市場正起航

目 錄1.理和行學(xué) .-4-1.1.病理學(xué)............................................................................................................-5-1.1.1.β淀粉樣蛋白級聯(lián)假說...........................................................................-5-1.1.2............................................................................................-6-1.1.3.其他假說.................................................................................................-7-1.2.流行病學(xué)........................................................................................................-8-1.2.1.癡呆患者數(shù)量預(yù)測.................................................................................-8-1.2.2.12.............................................................-10-1.2.3.中國癡呆患者特征...............................................................................-10-2.診斷與治療.........................................................................................................-12-2.1.診斷方案......................................................................................................-12-2.1.1.診斷標(biāo)準(zhǔn)...............................................................................................-12-2.1.2.診斷技術(shù)對比.......................................................................................-13-2.1.3.AD......................................................................................-14-2.1.4.PET成像................................................................................................-16-2.1.5.AI也可構(gòu)成臨床決策輔助的基礎(chǔ).......................................................-17-2.2.治療方案......................................................................................................-17-2.2.1.藥物干預(yù)...............................................................................................-18-2.2.2.非藥物干預(yù)...........................................................................................-30-3.中國診療現(xiàn)狀.....................................................................................................-31-4.投資建議.............................................................................................................-33-5.風(fēng)險提示.............................................................................................................-34-圖目錄1AD...................................................................................-5-2Aβ淀粉樣蛋白級聯(lián)假說...............................................................................-6-3蛋白假說..................................................................................................-7-420192050例）...........................................-8-560（）,2015-2018-9-660AD）................................................-9-760MCI）..............................................-9-8............................--91990-2019.................--10、AD.......................................................................................-14-、1998-2017AD（例）................................-18-12、1998-2017AD.......................................................-18-13..................................................-19-14-β.........................................-20-15、Aducanumab臨床試驗結(jié)果......................................................................-21-16、LecanemabIII（ClarityAD）.........................................-22-17、DonanemabIII（TRAILBLAZER-ALZ2）....................-23-18、Galectin-3........................................................................-25-19、TB006Ib/II期臨床試驗結(jié)果................................................................-25-圖20、ALZ-801作于AD所抗粉蛋物的游 .-26-21、腦刺激裝置示意圖.....................................................................................-31-22（）..............................-32-圖23（）（億元）......................................................................................................................-32-表目錄1、癡呆分型及比例.............................................................................................-4-2AD與VD的鑒別診斷...................................................................................-4-3、其他假說.........................................................................................................-7-4AD1984-2023......................................................-12-5AD.............................................................................-13-6）............................-15-7ADPET...................-16-8Lecanemab和DonanemabIII.....................................-24-9AD....................................................-29-10TOP10廠商........................................-32-報告正文病理學(xué)和流行病學(xué)性病性癡呆是指大腦出現(xiàn)退行性病變的癡呆類型。阿爾茨海默病（Alzheimer's60~70%AD淀粉樣蛋白和表1、癡呆分型及比例分型占比阿爾茨海默病60~70%變性病性癡呆路易體癡呆病(DLB)5％-10％額顳葉癡呆(FTD)5％-10％帕金森病癡呆(PDD)3.6%血管性癡呆(VD)15％~20％非變性病性癡呆

正常壓力性腦積水及繼發(fā)于其他疾病(如感染、腫瘤、中毒和代謝性疾病等)的癡呆

5.0％~6.4％資料來源：世界衛(wèi)生組織，非阿爾茨海默病癡呆的流行病學(xué)現(xiàn)狀及臨床診斷，VD表2、AD與VD的鑒別診斷區(qū)分項 區(qū)分項 AD VDAβ與清除失衡引起神經(jīng)元變性裂，腦缺血與清除失衡引起神經(jīng)元變性裂，腦缺血/出血引起大腦氧供不足發(fā)病速度緩慢，從發(fā)病至死亡，持續(xù)加重迅速，在數(shù)天內(nèi)發(fā)病流行病學(xué)女性相對多見男性相對多見疾病病程進展性，持續(xù)進行性發(fā)展波動性進展高風(fēng)險因基因、低教育程度、飲食、吸煙、女性激中風(fēng)、肥胖、糖尿病、高血壓、動脈素素水平降低、高血糖硬化、吸煙癥狀隨時間逐漸加重；癥狀通常不跟隨時間加重；

由血管疾病引起，如血管阻塞/破記憶力隨病程加深逐漸減退；癥狀人格崩壞，焦慮，暴躁易怒；其他癥狀：語言和運動功能障礙，注意力

人格相對保留；頭痛、眩暈、肢體麻木等自覺癥狀；難以集中注意力或做決定；與執(zhí)行能力下降，譫妄，激越/攻擊性；抑郁、情感淡漠

幻覺；抑郁、情感淡漠CT/MRI 腦萎縮 腦梗死灶或出血灶PET/SPE顳、頂葉對稱性血流低下 局限性、非對稱性血流低下CT改善認(rèn)知：膽堿酯酶抑制劑；藥物治療

改善認(rèn)知功能：膽堿酯酶抑制劑、NMDA體拮抗劑；控制精神癥狀：抗抑郁藥物、抗精神藥物

高血壓藥物：ACEIs等；糖尿病藥物：胰島素等；降低未來中風(fēng)風(fēng)險：阿司匹林、氯吡格雷資料來源：《黃手環(huán)行動》，病理學(xué)Tau圖1、AD相關(guān)病理機制概覽資料來源：CurrNeuropharmacol,2020,18(11):1106-1125，ββAD和Aβ（經(jīng)Aβ42-Aβ42）AβAβ寡聚體及淀粉樣斑塊的形成對神經(jīng)變性的作用，目前爭議主要在于具體致病因素的認(rèn)定，也有學(xué)者認(rèn)為可溶性Aβ的消耗或為致病因素。圖2、Aβ淀粉樣蛋白級聯(lián)假說同時，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活并誘導(dǎo)相關(guān)炎癥反應(yīng)和氧化同時，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活并誘導(dǎo)相關(guān)炎癥反應(yīng)和氧化可溶性Aβ寡聚物比纖維狀毒性更高，引起對突觸膜的氧化損傷外還能誘導(dǎo)tau蛋白過度磷酸化可溶性異常沉積的Aβ42比Aβ40更易于聚集和形成斑塊，神經(jīng)毒性更強C99被γ-分泌酶非精確切割，產(chǎn)生大小不一的Aβ片段（主要是Aβ40、Aβ42）和AICD片段β-分泌酶啟動毒性途徑，導(dǎo)致C99生成資料來源：ThebeneficialeffectsofwinepolyphenolsonAlzheimer’sdisease，βNeurologyβ肽AD2022年vanLesé被enceAβ5（56Aβ*56Aβ*56假設(shè)它存在。但AβADAβAβ*56細(xì)TauAD圖3、Tau蛋白假說資料來源：thebreakdownofclumpedtauproteinstocureAlzheimer’sdisease，P-tau181已經(jīng)被認(rèn)為是NFTADP-tau181P-tau217P-tau231P-tauAD其他假說AD表3、其他假說假說 內(nèi)容假說 內(nèi)容基因突變假說氧化應(yīng)激假說神經(jīng)炎癥假說

淀粉樣蛋白前體APP、早老素1和早老素2基因與家族性AD相關(guān)。此外，APOE基因與散發(fā)性AD關(guān)系密切。ADADAD在較大爭議。ADc（ROS）AβROSROSAβADKappa正反饋機制。雌激素缺乏假說傳染病假說腸道微生物群破壞假說自噬缺陷假說

胞發(fā)育進而支持神經(jīng)元功能。另外，雌激素也有促進乙酰膽堿、多巴胺、5-APOEAβ。因此，AD的原因之一。腦腸通過腦腸代謝軸進行雙向交流。腸道菌群紊亂導(dǎo)致次生細(xì)胞毒性膽汁酸(主要是脫氧膽酸)的發(fā)病機制有關(guān)?！白允梢号荨北环Q為細(xì)胞的內(nèi)務(wù)系統(tǒng)或廢物管理系統(tǒng)，包括吞噬老化的蛋白質(zhì)或細(xì)胞成分。早1ADAD的發(fā)病機制。資料來源：老年人認(rèn)知障礙的預(yù)防與康復(fù)，CurrNeuropharmacol,2020,18(11):1106-1125，流行病學(xué)癡呆患者數(shù)量預(yù)測2019年全球癡呆患者數(shù)量達(dá)到5500萬人。假設(shè)在未來幾十年特定年齡的患病率203078002030）3.2%20501.392.9%。圖4、2019至2050年全球癡呆患者數(shù)量預(yù)測（例）資料來源：Globalstatusreportonthepublichealthresponsetodementia(WHO)，根據(jù)2020年第七次全國人口普查，國內(nèi)60歲及以上人口和65歲以上人口共26401876619063528018.70%13.50%201020152018150760AD9833921323877AD1677.420501.8萬億ADAD圖5、中國60歲以上各分型癡呆患者數(shù)量（百萬例）,2015-2018年橫斷面研究資料來源：LancetPublicHealth,2020,5(12):e661-e671，(2015-2018)2050205060AD300360MCI20508029CAGR2.5%。圖、國內(nèi)60歲以上AD患者數(shù)量預(yù)測（萬） 圖、國內(nèi)60歲以上MCI患者數(shù)量預(yù)測（萬例）資料來源：2020-2050年中國阿爾茨海默病患病情況預(yù)測研究，頭豹研究院，

資料來源：。注：以3877萬人為2020年的起始值，2030、2040、2050年的增速參考左圖12中國癡呆患者特征1.8倍。2022》669.3/101188.9/10（ADAD絕經(jīng)后婦女占比超60%40-65PiBβFDG（p2021（tau癡呆輕度認(rèn)知障礙圖8癡呆輕度認(rèn)知障礙資料來源：LancetPublicHealth,2020,5(12):e661-e671，AD已躍升為中國第5大死亡原因。20222019AD788.3/10（682.5/10萬）32（162萬人）（22.9/10萬人）AD1990年時的第10219年的第5D1990272019151990~2019AD圖9、1990-2019年中國經(jīng)年齡調(diào)整的前十大疾病死亡率排名變化1990年1慢性阻塞性肺病2中風(fēng)3缺血性心臟病4下呼吸道感染10下呼吸道感染 9結(jié)直腸癌10下呼吸道感染 9結(jié)直腸癌8道路傷害7高血壓性心臟病6胃癌10阿爾茨海默病5阿爾茨海默病

2019年1中風(fēng)2缺血性心臟病3慢性阻塞性肺病4肺癌

傳染性受傷其他6胃癌7肺癌8肝癌9新生兒疾病資料來源：GenPsychiatr,2022,35(1):e100751，診斷與治療診斷方案20ADMCIAD8-102-6AD-8AI診斷標(biāo)準(zhǔn)ADADADMCI（AD階段（PCAD；Pre-MCI）15-20AD病理（比如Aβ42和MCI輕MCI階段，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，有助于改善認(rèn)知功能并減緩MCI向認(rèn)知障礙的真正轉(zhuǎn)變。輕度認(rèn)知障礙前期生物標(biāo)記物的研究進展和人工智能在AD診斷中的應(yīng)用，逐步成為國內(nèi)外學(xué)術(shù)界關(guān)注的熱點。血液標(biāo)志物檢測或?qū)⑦M入AD2023716（NIA-AARevisedClinicalGuidelinesforAlzheimer’s）ADPD議上NIA-AA3（表4、AD診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展歷程，1984-2023年時間 標(biāo)準(zhǔn) 介紹時間 標(biāo)準(zhǔn) 介紹1984年

NINCDS-ADRDA

是第一個國際公認(rèn)的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，該診斷標(biāo)準(zhǔn)主要為排除性診斷，缺乏診斷主動性?；颊呱爸荒茉\斷為很可能的AD，只有等到患者死后尸體解剖得到病理學(xué)依據(jù)時才能診斷為確定病癥?；谂R床癥狀作出的診斷，以排除性診斷為主，相對簡單，使得臨床醫(yī)生在工作中便于操作。1993年 ICD-10AD標(biāo)

但該診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣比較粗糙，缺乏與其他癡呆的鑒別，缺乏生物標(biāo)記物等支持診斷依據(jù)，診準(zhǔn)需排除其他原因?qū)е碌陌V呆。要求記憶或認(rèn)知損害影響日常生活。準(zhǔn)需排除其他原因?qū)е碌陌V呆。要求記憶或認(rèn)知損害影響日常生活。2007-2010年IWG標(biāo)準(zhǔn)2007年，最大創(chuàng)新是將生物標(biāo)志物納入到核心診斷標(biāo)準(zhǔn)。2010年，明確了AD僅指臨床發(fā)展過程，包括癡呆前階段和癡呆期，并通過臨床特征加生物標(biāo)記物診斷。2011-2018年NIA-AA指南20113ADADMCIAD癡呆階段，將AD臨床前無癥狀階段也納入了AD，使得AD診斷前移，這是AD診斷史上的一次飛躍。2018年，將生物標(biāo)志物分為A組、T組與N組，用于觀察和干預(yù)性研究。ADAβ1-42

斷特異性很差。符合癡呆標(biāo)準(zhǔn)。癡呆的發(fā)生和發(fā)展符合AD的特征：潛隱性起病、進行性惡化。2014年 IWG2診斷標(biāo)準(zhǔn)

異性檢測淀粉樣斑塊的PET成像顯示示蹤劑滯留增加，存在AD常染色體顯性突變，即PSEN1、PSEN2、APP突變。該診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化使得AD患者早期治療成為可能。診斷框架的基礎(chǔ)上增添一個“X”?！癤”由異構(gòu)的復(fù)雜系統(tǒng)組成，涉及到不作為AD主要發(fā)病機制（如神經(jīng)免疫失調(diào)、突觸功能障礙和血腦屏障改變等）的生物標(biāo)記物。其2022年2023年

架（此處為概念而非標(biāo)準(zhǔn)）指南（提案草案）

XXc謝等相關(guān)的生物標(biāo)記物。ATN種新的生物標(biāo)志物分類：用于描述炎癥/IAD管性腦損傷(vascularbraininjuryV)和突觸核蛋白病(synucleinpathyS)。資料來源：Nature，頭豹研究院，NIA-AA，診斷技術(shù)對比目前，ADPET斷試劑盒將大有可為，也將推動ADAD表5、AD的臨床診斷技術(shù)對比技術(shù)成熟度技術(shù)成熟度價格設(shè)備要求臨床推廣效果早期診靈敏性 特異性 檢測侵入性斷效果對比項神經(jīng)影像學(xué)檢查

高 低 低 差 接受度高

高（PET/MRI/CT）

高PET1萬元MRI1500CT300元中

相對成熟檢查外周血抗體

高 高（腰椎穿刺）

中 接受度高 中高

（1000-3000元）

相對成熟低 中 低 高 接受度檢查外泌體檢查 高 高 低 高 接受度低資料來源：頭豹研究院，

（質(zhì)譜儀）低（QPCR）

初期初期AD圖10、AD診斷行業(yè)上游資料來源：企業(yè)官網(wǎng)，頭豹研究院，AD早診試劑盒1）2023年7月6日，基因檢測公司Quanterix宣布推出LucentAD生物標(biāo)志物血液檢測試劑盒。醫(yī)療保健提供者可以訂購LucentAD測試，但該產(chǎn)品尚未獲得美國FDA的批準(zhǔn)。LucentAD利用Simoap-Tau181測定法（單分子免疫陣列技Simoa（AD）AD181AD202110日Quanterix公Simoa181（pTau-181）FDA50AD年5月4日FDA由FUJIREBIO生產(chǎn)的Lumipulse?Gβ-AmyloidRatioLumipulse55LumipulseGβ-（1-42/1-40）PETPET3)182021ADSimoa表6、國內(nèi)已獲批阿爾茨海默病檢測試劑盒（不完全列舉）企業(yè)名稱 產(chǎn)品名稱 檢測標(biāo)本類型 注冊證編號 批準(zhǔn)日期企業(yè)名稱 產(chǎn)品名稱 檢測標(biāo)本類型 注冊證編號 批準(zhǔn)日期術(shù)股份有限公司

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閩械注準(zhǔn)20212400119閩械注準(zhǔn)20212400117閩械注準(zhǔn)20212400264閩械注準(zhǔn)20212400265湘械注準(zhǔn)20212400825皖械注準(zhǔn)20212400388贛械注準(zhǔn)20232400002蘇械注準(zhǔn)20232400086湘械注準(zhǔn)20232400284湘械注準(zhǔn)20232400417

2021/4/202021/4/202021/12/292021/12/292021/5/262021/12/22023/1/102023/1/132023/3/272023/5/15廣西艾珉生物科技有限公司

人磷酸化tau-181檢測試劑盒化學(xué)發(fā)光免疫分析法） 血液

桂械注準(zhǔn)20232400139

2023/7/5資料來源：早篩網(wǎng)，國家藥品監(jiān)督管理局，PETADPET,Aβ-PET負(fù)荷增加定義AD,對MCI(2B)。FDG-PETAD,AD與DLB(2B)負(fù)荷AD,MCI(2B)。4Aβ1蛋白靶向的PETIIIflorzolotau(18F)18F-APN-1607表7、全球用于AD患者影像識別的PET成像劑的臨床研發(fā)進展藥品名稱研發(fā)機構(gòu)最高研發(fā)階段(全球)最高研發(fā)階段(中國)靶點18F-FC119SFutureChem批準(zhǔn)上市無申報AβflutemetamolF-18UniversityofPittsburgh;GEHealthcare批準(zhǔn)上市申報臨床Aβ氟[18F]洛貝平AvidRadiopharmaceuticals批準(zhǔn)上市無申報Aβ氟比他班Bayer;先通醫(yī)藥;LifeMolecularImaging(formerlyPiramalImaging);UniversityofPennsylvania批準(zhǔn)上市無申報Aβflutafuranol(18F)先通醫(yī)藥;CerveauTechnologies;AstraZeneca;NavideaBiopharmaceuticalsIII期臨床無申報Aβ[11C]PIBUniversityofPittsburghII期臨床無申報Aβ18F-92福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院I期臨床無申報Aβ[18F]P16-129FiveElevenPharmaI期臨床無申報Aβ氟[18F]貝他嗪原子高科申報臨床申報臨床Aβ18F-flortaucipirSiemensHealthineers;AvidRadiopharmaceuticals批準(zhǔn)上市無申報Tauflorzolotau(18F)Biogen;MolecularNeuroImaging;東誠藥業(yè);新旭生技;NationalInstituteofRadiologicalSciencesIII期臨床III期臨床Tauizaflortaucipir(18F)LifeMolecularImaging(formerlyPiramalImaging);ACImmuneIII期臨床無申報Tau18F-THK-5351TohokuUniversityII期臨床無申報Tau[18F]-MK-6240先通醫(yī)藥;Merck&Co.;CerveauTechnologies;Roche;JanssenPharmaceuticalsII期臨床I期臨床Tau[18F]GTP1GenentechII期臨床無申報Tau11C-RO6924963RocheI期臨床無申報Tau11C-RO6931643RocheI期臨床無申報Tau18F-RO6958948[18F]MNI-1020RocheJohnson&JohnsonI期臨床I期臨床無申報無申報[18F]MNI-815MolecularNeuroImagingI期臨床無申報Tau[18F]MNI-952MolecularNeuroImagingI期臨床無申報Tau11C-ER176NationalInstituteofMentalHealthIII期臨床無申報TSPO11C-PBR28NationalInstituteofMentalHealthII期臨床無申報TSPO[18F]-fluoroethoxybenzovesamicolUniversityofMichiganIII期臨床無申報VAChT[18F]3F4APMassachusettsGeneralHospitalI期臨床無申報VGKC[18F]RP-115RioPharmaceuticalsI期臨床無申報EAAT2[18F]bavarostatEikonizoTherapeuticsI期臨床無申報HDAC611C-BU99008King'sCollegeLondonI期臨床無申報I2receptor[11C]MK-6884Merck&Co.I期臨床無申報M4receptor18F-SMBT-1TohokuUniversityI期臨床無申報MAO-B[18F]MC225UniversityMedicalCenterGroningenI/II期臨床無申報notavailable18F-LSN3316612EliLillyI期臨床無申報OGA11C-UCB-JUCBII期臨床無申報SV2A資料來源：醫(yī)藥魔方，AIAI算法可預(yù)測2Llewellyn256AICAIDEBDSI2XGBAI92%，AUC0.92MRI60-80%例如停頓、清晰度和聲音質(zhì)量。人工智能的方案是基于Framingham心臟研究（n=1084）進行的受試者神經(jīng)心理學(xué)測試的數(shù)字語音記錄的自動轉(zhuǎn)錄來識別癡呆的不同階段，將測試中轉(zhuǎn)錄的句子編碼為定量數(shù)據(jù)，并使用這些數(shù)據(jù)和參與者的人口統(tǒng)計特征訓(xùn)練和測試幾個模型。結(jié)果顯示，對照測試數(shù)據(jù)的平均曲線下面積92.6%88.0%MCIChatGPT也會給AI治療方案AD（DBS）（VNS）藥物干預(yù)傳統(tǒng)的AD藥物治療包括認(rèn)知癥狀、精神行為癥狀和中醫(yī)藥治療。（ChEIs）ADAD10mg/d24mg/dChEIChEI20mg/dAD（1A）。ADAD（2B）。5-AD（2B）。ADAD（2B）EGb761（2B）AD（3C）。AD新藥研發(fā)成功率低至18%的產(chǎn)品在臨床3AD2018FDA2013AD（即認(rèn)知+AD圖11、1998-2017年AD研發(fā)成功與失敗案例總計（例）圖12、1998-2017年AD研發(fā)失敗階段占比資料來源：Alzheimer'sMedicines:SetbacksandSteppingStones，（disease-modifying78%III67%(25%)III19%對淀粉樣蛋白，17%作用于神經(jīng)保護，8%針對氧化應(yīng)激。圖13、全球在研藥物臨床階段和對應(yīng)機制分析資料來源：AlzheimersDement(NY),2023,9(2):e12385，抗Aβ療法Aβ免疫療法可通過至少六種不相互排斥的可能機制引起體液應(yīng)答：AβAβAβ;FcAβF(ab′)2FcAβAβIgM也可能通過水解Aβ圖14、淀粉樣蛋白-β相關(guān)病理免疫調(diào)節(jié)的潛在機制資料來源：LancetNeurol,2008,7(9):805-11，F(xiàn)DABiogenEisai2021Aducanumab（Aduhelm）202376lecanemab-irmb（商品名Leqembi）Aducanumab5.8/2.82萬美元年，Lecanemab2.65/III1）Aducanumab適用于輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆階段的AD患者，是由NeurimmuneBiogenEisai公司研發(fā)的首款獲FDAAβ（β-AD2019317482III（EMERGE&EMERGECDR-SB（-22%）ENGAGEFDAAducanumabAβAD改Aducanumab202087BLA20206FDA外ENGAGEEMERGEAducanumabAD8：1（2202167FDAAduhelm9ARIA（(ARIA-E)(ARIA-H)2021年，Evaluate202648Aduhelm20213004802022422圖15、Aducanumab臨床試驗結(jié)果資料來源：AD/PD?2021，醫(yī)藥魔方，Lecanemab-irmb：由BioArcticBiogenEisaiAD20221222202316日加速批準(zhǔn)了LecanemabBiogen和Eisai推出的第二款抗Aβ202376日獲得FDA（CMS）示，只要LecanemabCMSIII期臨床試驗ClarityADCDR-SB治療組14.0%ARIA-E67亡與LecanemabARIA圖16、Lecanemab的III期臨床試驗（ClarityAD）資料來源：NEnglJMed,2023,388(1):9-21，DonanemabAβamyloidbetaAβ(p3-42)pE3-Aβ。pGlu3-AβIIITRAILBLAZER-ALZ4是其與AducanumabAβ6Donanemab37.9%1.6%。717III（TRAILBLAZER-ALZ2），試驗173673.0/NCS2CDR-SB(MMRM)CDR-SBP-tau217、淀粉樣蛋白PETvMRI。/76Donanemab（least-squaresmean，LSM）iADRS-6.02-9.27，35.1%76LSM-10.19-22.3%0.6776Donanemab2051874（8.7%）4（0.5%）Donanemab3劑組的1例死亡被認(rèn)為與治療相關(guān)。圖17、Donanemab的III期臨床試驗（TRAILBLAZER-ALZ2）資料來源：JAMA.2023Jul17;e2313239，DonanemabLecanemab臨床終點設(shè)計并不重合，若不考慮CDR-SB30%ADAS-cogDonanemab中低）LecanemabARIALecanemab475表8、Lecanemab和Donanemab的III期臨床試驗對比指標(biāo)Lecanemab(Biogen)Donanemab(禮來)臨床試驗名稱ClarityADTRAILBLAZER-ALZ2給藥方案10mg/kg，每2周一次前三周為700mg，之后為1400mg，每4周一次主要終點CDR-SBiADRS次要終點PET,ADAS-cog14,ADCOMS,ADCS-MCI-ADLADAS-Cog13,CDR-SB,MMSE,ADCS-iADL,淀粉樣蛋白的減少,PET,vMRI,PK,抗抗體患者比例分組實驗組vs安慰劑=898vs897中低Tau蛋白vs安慰劑=588vs594全人群vs安慰劑=860vs876年齡均值71.4vs71.074.3vs74.373.0vs73.0CDR-SB基線值均值3.17vs3.223.7vs3.74.0vs3.9CDR-SB較基線的改變1.21vs1.66，較對照組18月減緩27%1.20vs1.88，較對照組76周減緩36%1.72vs2.42，較對照組76周減緩29%CDR-SB數(shù)據(jù)分析轉(zhuǎn)為下一階段的風(fēng)險降低了31%，進展減緩7.5月轉(zhuǎn)為下一個階段的風(fēng)險降低了39%，進展減緩了7.5月iADRS較基線的改變無-6.02vs-9.27，較對照組76周減緩35%-10.19vs-13.11，較對照組76周減緩22%ADAS-cog較基線的改變4.14vs5.58，較對照組18月減緩26%3.17vs4.69，較對照組18月減緩32%5.46vs6.79，較對照組76周減緩19.5%PET顯示的淀粉樣蛋白清除?55.48vs3.64，較對照組18月減少59.12centiloids，低于陽性閾值清除率：84%vs1%,18月亞組差異APOECDR-SB結(jié)果外，無明顯的亞組差異1）MCI患者中，DonanemabiADRS上減緩了60%，CDR-SB46%（AD而輕度癡呆的患者給藥后，iADRS30%，CDR-SB2）75歲以下的參與者（n=542）中，Donanemab在iADRS48%CDR-SB45%；在75歲或以上（n=551）的參與者中，Donanemab在iADRS25%CDR-SB29%3）其他亞組的結(jié)果相似ARIA-E(淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常，代表大腦血管腫脹)12.6%vs1.7%24%vs2.1%ARIA-H(微出血)17.3%vs9.0%31.4%vs13.6%死亡人數(shù)6vs716vs10與治療相關(guān)的死亡人數(shù)研究者認(rèn)為沒有3vs1資料來源：NEnglJMed,2023,388(1):9-21，JAMA.2023Jul17;e2313239，注：此處Donanemab分析中，MMRM模型僅用于評估CDR-SB指標(biāo)，其他指標(biāo)經(jīng)NCS2模型分析新一代皮下注射制劑是禮來開發(fā)的另一款A(yù)D為下一代N3pG1月，Remternetug4CDE授RemternetugRemternetug3AD療效，試驗預(yù)計于2025年3月完成。根據(jù)此前禮來公布的1期J1G-MC-LAKB臨41者中，Remternetug16924184）Galectin-3抑制劑-3（Gal-3）TB006Gal-3Gal-3Gal-3中有毒的Aβ202218TrueBingdingTB006Ib/IIAD（MMSE2-24）。在接受治療36254RSB評分自基線下降1，104-0.44TB006顯著降低Aβ42TB0063.5TrueBinding2023228FDA的郵件通知，基于TB006FDABIIB/IIITB0062023720253月完IIB20254202612III202712027年6月完成BLA申報。圖、Galectin-3抑制機制介紹 圖、TB006的Ib/II期臨床試驗結(jié)果資料來源：Truebinding官網(wǎng)，Aβ聚集抑制劑，ALZ-801當(dāng)前的突破性產(chǎn)品ALZ-80140%大腦中存在具有抗A3（3N抑制Aβ42聚集成小的低聚物，具有穩(wěn)定AβAβAβAD是ALZ-801ALZ-801IIAD2025圖20、ALZ-801作用于AD中所有抗淀粉樣蛋白藥物的上游資料來源：Alzheon官網(wǎng)，此外，還有Aβ疫苗和抗Aβ寡聚體單抗ACU193獲得FDA快速通道認(rèn)定。AβUB-311Aβ1-14靶向肽（B）Th（UBITh）UBIThUB-311FIHAD100%（），ACU193是一種抗Aβ（AβOs）ADAβOAβ的優(yōu)勢是對Aβ717日，AcumenAβOsACU193I（p=0.01）減少，60mg/kgQ4W6325%，25mg/kgQ2W70少213例Es193ARIA-E（10.4%）、ARIA-H（出血）（8.3%）、COVID-19（6.3%）、過敏（6.3%）。7）分泌酶抑制劑（BACE抑制劑和γ-分泌酶抑制劑）可以分別通過靶向β-分泌酶和γ-分泌酶的催化部位限制Aβ生產(chǎn)，但目前已知的臨床試驗顯示出缺乏療效甚至認(rèn)知惡化的情況?？汞煼ň奂种苿?、微管穩(wěn)定劑暫無明確ADAD激酶抑制劑CDK5roscovitineADflavopiridolRCTAD患者原纖64）EpothiloneDI期NAP（ADNP）衍生物，IIRCTMCI12NAPADTPI-287ADMMSE54%蛋白疫苗AADvac117.1%84.6%81.0%AADvac1104P-tau217抗療法除疫苗外還可以通過抗體實現(xiàn)被動免疫，目前在研的抗體類型包括4和中的產(chǎn)品有BIIB092RO7105705IgG1BIIB076、LY3303560、JNJ-63733657和UCB66等。σ-1受體激動劑ADAD多不飽和脂肪酸補充劑和NMDARσ-1口服σ-1RAD患PDα-σ-1σ-1σ-1202212509IIb/III1:1:184%的ADAS-Cog0.50ADAS-Cog4.03分。功能的可能性提高了167%，ADCS-ADL評分變化增加了3.5分及以上，表明ADADAS-Cog45%治療組CDR-SB評分較安慰劑組下降了0.42分(p=0.040)27%TEAE96抗神經(jīng)炎癥療法50）抑制APP/PS1IIAD治療潛力GLP-1GLP-1RACA112AD2021ADMCI（）。國內(nèi)在研產(chǎn)品Aβ或IAβSHR-1707RP902則2023AAIC單次靜脈給予SHR-1707PKPDSHR-1707爾茨海默病患者中的安全性、耐受性及藥效學(xué)研究-隨機、雙盲、安慰劑對照的Ib期臨床研究（NCT05681819）也在推進中。Therapeutics2款A(yù)DPBD-C06（QPCT）202112FDAPBD-C06IgG1N3pE淀ARIAVivoryon5.656.1201810月IIb2023表9、國內(nèi)處于臨床階段的AD治療產(chǎn)品匯總藥品名稱類別研發(fā)機構(gòu)最高研發(fā)階段(中國)靶點Lecanemab生物Biogen;BioArctic;Eisai申請上市AβAducanumab生物Biogen;NeurimmuneIII期臨床AβRybelsus生物EmisphereTechnologiesIII期臨床GLP-1RDonanemab生物EliLillyIII期臨床pGlu3-AβRemternetug生物EliLillyIII期臨床pGlu3-Aβ克雷內(nèi)治單抗生物Genentech;ACImmuneIII期臨床Aβ八氫氨吖啶化藥華洋高科III期臨床AChE;BuChEJK-50561化藥卓凱生物II期臨床RAC1養(yǎng)血清腦中藥天士力II期臨床notavailableVaroglutamstat化藥先聲藥業(yè);VivoryonTherapeuticsII期臨床QPCTL;QPCTKH110智顆粒)

中藥 康弘藥業(yè) II期臨床 notavailable天衡藥業(yè);諾浩醫(yī)藥;黃海制藥;中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所棉花花總黃酮學(xué)科學(xué)院藥物研究所棉花花總黃酮中藥新疆理化技術(shù)研究所;維吾爾藥業(yè)II期臨床notavailable氟諾哌齊化藥上海藥物研究所;康緣藥業(yè)II期臨床AChE美金剛硝酸酯化藥喜鵲醫(yī)藥;暨南大學(xué)II期臨床NMDAreceptor

II期臨床 notavailable芬克羅酮化藥施普瑞生物;昆明植物