完整版顆粒劑制劑通則

目的：建立顆粒劑制劑通則，指導(dǎo)顆粒劑的生產(chǎn)。范圍：適用于顆粒劑的生產(chǎn)。責任：生產(chǎn)部、質(zhì)量部。內(nèi)容：1概述顆粒劑的定義系指藥物與適宜的輔料、藥材提取物與適宜的輔料或藥材細粉制成具有一定粒度的干燥顆粒狀的制劑；粉末狀或細粒狀稱細粒劑。供口服用。顆粒劑的分類可分為可溶顆粒劑、泡騰顆粒劑、腸溶顆粒劑、緩釋顆粒劑和控釋顆粒劑等。顆粒劑的特點：產(chǎn)量高，成本低，攜帶和使用方便，藥物的理化性質(zhì)穩(wěn)定，生物利用度高。顆粒劑可分散在水中或其他適宜的液體中服用。顆粒劑分單方制劑和復(fù)方制劑，可單劑量包裝或多劑量包裝。多劑量包裝顆粒劑應(yīng)有確切的分劑量方法并在標簽上加以說明。顆粒劑的質(zhì)量要求《中國藥典》2010年版一、二部附錄制劑通則對顆粒劑的質(zhì)量有明確規(guī)定，除另有規(guī)定外，藥材應(yīng)按各該品種項下規(guī)定的方法進行提取、純化、濃縮至規(guī)定相對密度的清膏，噴霧制?；驀婌F干燥，制成細粉，加適量的輔料，混勻，制成顆粒；或加適量的輔料或藥材細粉，混勻，制成顆粒，干燥。輔料用量應(yīng)予以控制，一般前者不超過干膏量的2倍，后者不超過清膏量的5倍。揮發(fā)油應(yīng)均勻噴入干燥顆粒中，密閉至規(guī)定時間。一般要求：干燥，粒徑應(yīng)均一，色澤一致，無吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解；粒度、干燥失重、溶化性、裝量差異、裝量、微生物限度檢查應(yīng)符合規(guī)定；除另有規(guī)定外，顆粒劑宜密封貯藏，在干燥處保存，防止受潮變質(zhì)，在規(guī)定貯藏期內(nèi)不得變質(zhì)；凡規(guī)定檢查溶出度或釋放度的特殊顆粒劑可不檢查溶化性。顆粒劑各項指標規(guī)定［粒度檢查］取顆粒顆粒劑5個小包裝，過一號篩與四號篩，不能通過一號篩的和能通過四號篩的顆粒和粉末，其總和不得超過8%。［水分限度］一般顆粒劑照水分測定法（中國藥典2010年版一部附錄項下烘干法）測定；含揮發(fā)油顆粒劑照水分測定法（中國藥典2010年版一部附錄項下）甲苯法測定；除另有規(guī)定外，不得超過5%。TS-GY-102-3 第2頁共9頁1.5.3［熔化性檢查］取顆粒顆粒劑10g,加熱水200ml,塊狀顆粒劑1塊，稱定重量，加熱水20倍，攪拌5分鐘，溶性顆粒劑，應(yīng)全部溶化（允許有輕微混濁）；混懸性顆粒劑，應(yīng)能混懸均勻，并均不得有焦屑等異物。1.5.4［重量差異］應(yīng)符合下表規(guī)定標示裝量裝量差異限度1.0g或1.0g以下±10%1.0g以上至1.5g±8%1.5g以上至6g±7%6g以上±5%檢驗法取顆粒劑10袋（瓶），分別稱定每袋（瓶）內(nèi)容物的重量，每袋（份）的重量與標示重量相比較（凡無標示裝量應(yīng)與平均裝量相比較），超出重量差異限度的不得多于2袋（瓶），并不得有1袋（瓶）超出重量差異限度一倍。多劑量分裝的顆粒劑照量低裝量檢查法（2010版中國藥典一部附錄皿C）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。衛(wèi)生標準不得檢出致病菌。含生藥的中藥片劑不得檢出活螨和螨卵。雜菌和霉菌應(yīng)符合下表規(guī)定。項目顆粒類團、雜菌總數(shù)（個/g）霉菌總數(shù)（個/g）內(nèi)控標準法定標準內(nèi)控標準法定標準含生藥材<8000<10000<80<100不含生藥材<800<1000<80<1002顆粒劑的處方組成顆粒劑由藥物（包括藥材細粉和中藥浸膏或干浸膏）和輔料兩部分組成。常用的輔料一般包括填充劑（稀釋劑與吸收劑）、崩解劑、潤濕劑、粘合劑、潤滑劑等。填充劑常用的有：淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇等。崩解劑常用的有：淀粉、竣甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代丙基纖維素等。潤濕劑與粘合劑潤濕劑常用的有：純化水、乙醇。粘合劑常用的有：羥丙甲纖維素、聚維酮、淀粉槳、糖粉與糖槳、膠槳及其他纖維素科衍生物。潤滑劑：常用的有硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石粉等。

TS-GY-102-3第3頁共9原輔料潤滑劑顆粒分裝粘合劑潤濕劑粉碎過篩配料制軟材制濕顆粒干燥整粒篩粉總混凈包衣*外包裝入庫三十萬級潔凈區(qū)一般生產(chǎn)區(qū)第3頁共9原輔料潤滑劑顆粒分裝粘合劑潤濕劑粉碎過篩配料制軟材制濕顆粒干燥整粒篩粉總混凈包衣*外包裝入庫三十萬級潔凈區(qū)一般生產(chǎn)區(qū)4顆粒劑的生產(chǎn)工藝環(huán)境的溫濕度及壓差顆粒劑的生產(chǎn)溫濕度應(yīng)與生產(chǎn)工藝要求相一致，無特殊要求，應(yīng)符合溫度為18?TS-GY-102-3 第4頁共9頁26℃,相對濕度為45?65%。粉碎過篩操作間壓差應(yīng)為負壓，其他操作間的壓差無特殊要求，應(yīng)符合GMP要求。藥材的前處理：提取因中藥含有效成分不同及對沖劑溶解性的要求不同.可采用不同的溶媒和方法進行提取，一般多用煎煮法提取有效成分，也有用滲漉法，浸漬法及回流提取法提取。煎煮法將加工炮制合格的藥物置煎煮容器內(nèi)，加水,按煎煮法常規(guī)進行煎煮.濾過,合并濾液,靜置澄清除去懸浮性雜質(zhì)后，采用較低溫度蒸發(fā)濃縮至稠膏的比重一般熱測（8O—9OoC）為1.30—1.35。為了減少沖劑的服用量和引濕性，常采用水煮醇沉淀法，即將水煎煮液蒸發(fā)至一定濃度時（一般比重為1.10左右），冷后加入1—2倍量的乙醇，充分混勻，放置過夜，使其沉淀，次日取其上清液（必要時濾過），沉淀物用少量50—60%乙醇洗凈，洗液與濾液合并，減壓回收乙醇后，待濃縮至一定濃度時移放冷處（或加一定量水，混勻）靜置一定時間，使沉淀完全，濾過，濾液用低溫蒸發(fā)至稠膏狀，稠膏的比重一般熱測（80—900C）為1.30—1.35。滲漉法浸漬法或回流提取法將藥材粉碎成粗末或切成飲片，以50—60%乙醇為溶媒，采用浸漬法或回流提取法提取。提取液經(jīng)回收乙醇后，低溫濃縮成稠浸膏。干膏的制備：經(jīng)提取后的稠浸膏用減壓干燥或噴霧干燥制成干浸膏。原料（包括干浸膏和藥材）、輔料處理粉碎將原料置粉碎機粉碎至規(guī)定的細度。過篩原、輔料分別置旋振篩采用適宜篩網(wǎng)過篩，備用。配料按照處方要求配料。制粒工藝按工藝要求制備粘合劑。預(yù)混合：將稱量好的原輔料或藥材提取物、中藥細粉、干浸膏粉倒入槽形混合機中，規(guī)定混合時間，進行混合。制軟材：預(yù)混合完后，加入粘合劑，規(guī)定時間，啟動攪拌槳，進行混合制軟材。制濕顆粒：交制好的軟材倒進顆粒機進行制粒。干燥：將濕顆粒平鋪在烘盤上，厚度不超過2cm,放進烘箱，設(shè)置溫度，進行烘干，當顆粒水分達到要求后，停止干燥，將顆粒倒入周轉(zhuǎn)容器，貼上標簽。整粒：按工藝要求選擇適宜篩網(wǎng)進行整粒。篩分：將干顆粒置篩分機進行篩分?？偦旌Y分后的顆粒根據(jù)工藝要求添加幾次制粒篩分的顆粒總混成一個批量。根據(jù)工藝要求設(shè)置混合機的轉(zhuǎn)速、混合時間。TS-GY-102-3 第5頁共9頁包衣根據(jù)生產(chǎn)工藝要求對顆粒進行腸溶包衣、緩控釋包衣等。先配好包衣液，將顆粒倒入包衣鍋內(nèi)預(yù)熱，符合工藝要求后噴包衣液進行包衣。包衣后的顆粒劑應(yīng)進行溶出度或釋放度測定。顆粒包裝包裝前準備：根據(jù)包裝要求更換模具。裝好復(fù)合鋁箔，按批號更換好字碼。開啟電源開關(guān)，設(shè)置前、后縱封合輥溫度，前、后橫封合輥溫度，按加熱按鈕。設(shè)置橫切間隔袋數(shù)與縱封條袋數(shù)，等封合輥溫度達到設(shè)定溫度，啟動機器，觀察鋁箔封合情況、切分情況、批號打印情況。將顆粒劑置于料斗中進行顆粒包裝。機器包裝過程中要經(jīng)常檢查顆粒包裝袋的裝量、外觀、封合情況、切分情況。外包裝將顆粒包裝袋通過傳遞窗傳出外包裝間，進行外包裝，裝復(fù)合膜袋時每袋放置1張說明書。裝箱，置裝箱單，封箱、打包、捆扎。填寫成品人庫單，與倉管員作好交接。5顆粒劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制工序控制點控制項目頻次粉碎過篩原輔料異物每批粉碎過篩細度、異物1次/班配料投料品種、數(shù)量1次/批、班制粒制粒粘合劑濃度、溫度每批篩網(wǎng)、粒度每批干燥進風量、進風溫度隨時/班濾袋完好、清潔度、粒度定時/班水分隨時/班篩分顆粒含量、干燥失重1次/批粒度、溶化性1次/批包衣包衣外觀隨時/班崩解時限、釋放度隨時/班

包裝內(nèi)包裝在包裝品裝量、封口、填充物隨時/班外包裝裝盒數(shù)量、說明書、標簽隨時/班標簽內(nèi)容、數(shù)量、使用記錄每批裝箱數(shù)量、裝箱單、印刷內(nèi)容每箱TS-GY-102-3 第6頁共9頁6生產(chǎn)設(shè)備一覽表主要公共設(shè)備設(shè)備一覽表（一）序號設(shè)備名稱型號設(shè)備編號生產(chǎn)廠家臺數(shù)生產(chǎn)能力01恒溫恒濕機JH11530100南京五州制冷空調(diào)股份有限公司2臺20000m3/h（風量）02純化水設(shè)備0.5m3/h30200浙江海寧凱達凈水有限公司1臺0.5m3/h03燃油（氣）蒸氣、承壓熱水鍋爐WNS2.0-1.0-Y30300楊州斯大鍋爐有限公司1臺200kg/h04螺桿式空氣壓縮機UD18A-830400上海優(yōu)耐特斯壓縮機有限公司1臺2.9m3/min05變壓器500kvA30500口服固體制劑車間主要設(shè)備一覽表（二）序號設(shè)備名稱型號設(shè)備編號生產(chǎn)廠家臺數(shù)生產(chǎn)能力01高效包衣機BGB-150C10100溫州市制藥設(shè)備廠1臺150kg/次02高速混合制粒機GHL-25010200常州一步干燥設(shè)備廠1臺100kg/次03熱風循環(huán)烘箱CT-C-II10300常州一步干燥設(shè)備廠1臺200kg/次04丫型高效混合機ZKH-150010400常州一步干燥設(shè)備廠1臺300kg/次05配料罐100L10500常熟市中藥制藥機械有限責任公司1臺100L06平板式自動泡罩包裝機DPB-250F10600浙江華聯(lián)制藥機械股份有限公司1臺3.6-23.1萬粒/h07搖擺式顆粒機YK-160A10700江陰市宏達機械制造有限公司1臺200-300kg/h08吸塵粉碎機組30BV10800江陰市宏達機械制造有限公司1臺100-300kg/h09槽形混合機CH-30010900江陰市宏達機械制造有限公司1臺220L10粉碎整粒機FZB-30011000溫州市制藥設(shè)備廠1臺30-300kg/h11旋轉(zhuǎn)式壓片機ZP35D11100上海天馬制藥機械廠1臺15.1萬片/h

12運紅外線熱收縮機BS45211200福建省機械科學院1臺0-10m/min13膠囊填充機NJP-80011300瑞安飛云機械廠1臺600-800粒/分14膠囊拋光機YPJTII11400瑞安飛云機械廠1臺3000粒/分15電磁感應(yīng)鋁箔封口機DCF-211500杭州佑天包裝機械制造有限公司1臺0-4.5m/minTS-GY-102-3 第7頁共9頁16色熱帶打碼機DRY-10011600杭州佑天包裝機械制造有限公司1臺20-70次/分鐘17顆粒全自動包裝機KD-ZBJ38III11700天津市科達包裝機械開發(fā)有限公司1臺50-100袋/分鐘18多功能塑料連續(xù)封口機FK-80011800上海環(huán)球包裝機械廠1臺1-13m/min19篩動式雙頭數(shù)片機SBS15011900上海威圣機械設(shè)備有限公司1臺30-60瓶/分鐘20自動顆粒包裝機KD-30型12000天津市科達包裝機械開發(fā)有限公司1臺50-100袋/分鐘中藥前處理車間主要設(shè)備一覽表（三）序號設(shè)備名稱型號設(shè)備編號生產(chǎn)廠家臺數(shù)生產(chǎn)能力01連續(xù)式循環(huán)水洗藥機XYT750B20100臺州春江制藥機械有限公司1臺200-500kg/h02高速萬能截斷機QGW-30020200臺州春江制藥機械有限公司1臺30-1000kg/h03滾筒式燃油炒藥機CGY-70020300上海中藥機械廠1臺50-200kg/h04旋料式切片機QXL-10020400臺州春江制藥機械有限公司1臺100-500kg/次，片厚0.5-8mm05平行振動篩SBZ-80020500上海中藥機械廠1臺80-120kg/h,12-40目06熱風循環(huán)烘箱CT-C-I20600常州新型干燥設(shè)備廠1臺80-160kg/箱07吸塵粗粉碎機組WCSJ-320A20700江陰市宏達機械制造有限公司1臺300-1200kg/h08熱風循環(huán)烘箱CT-C-II20800常州一步干燥設(shè)備廠1臺200kg/次09壓力蒸汽滅常柜YMQ.WJ2220900四川蜀都醫(yī)療器械1臺200-300k-3.8ZKM廠g/柜10單元式空調(diào)機RF28W/A21000江蘇春蘭冷凍設(shè)備有限公司1臺28000W7技術(shù)安全、勞動保護及工藝衛(wèi)生技術(shù)安全嚴格遵守操作規(guī)程，對設(shè)備要精心維護，定期檢修。貫徹養(yǎng)護為主，檢修為輔的方針。機器開車前應(yīng)詳細檢查各零部件是否良好，各緊固螺絲有否松動，機器開動前先TS-GY-102-3 第8頁共9頁用手轉(zhuǎn)動，如無故障再開啟電源。設(shè)備在運轉(zhuǎn)過程中應(yīng)經(jīng)常檢查，出現(xiàn)異常應(yīng)立即停機檢查。設(shè)備在運轉(zhuǎn)時操作工不得擅自離開崗位，不得將手伸入運轉(zhuǎn)部件，需待機器完全停轉(zhuǎn)后方可用手操作，以免發(fā)生人身事故。如遇轉(zhuǎn)動設(shè)備檢修，須切斷電源，并掛牌警示。要精心維護電器設(shè)備，不得在電機、電器、電燈、電線的地方用水沖洗或濕布擦洗，以防觸電。生產(chǎn)中如遇臨時停電，應(yīng)將電閘拉下，關(guān)閉開關(guān)，以防送電后造成事故。勞動保護嚴格執(zhí)行崗位操作法。上班時嚴格穿戴好工作服、鞋、帽、口罩，不得裸手直接接觸藥品。工藝衛(wèi)生物流程序：物料經(jīng)拆包清潔后進入潔凈區(qū)，按生產(chǎn)工藝流程流轉(zhuǎn)，經(jīng)內(nèi)包裝后從傳遞窗傳至外包裝?？諝鈨艋嚎諝忭毥?jīng)初效、中效、末端高效過濾器濾過，溫、濕度及正壓符合工藝要求，空氣潔凈度符合三十萬級潔凈級的要求。人員進入潔凈區(qū)程序：更鞋一＞洗手一更衣（戴帽子、口罩）一手消毒一＞進入潔凈區(qū)。環(huán)境衛(wèi)生：潔凈區(qū)用甲醛、臭氧對空間進行消毒。采用2%戊二醛消毒液或用0.1?0.2%新潔爾滅對地面、墻壁、玻璃、擦試。操作前對工作臺和接觸藥品的設(shè)備內(nèi)表面用75%乙