顳葉癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

顳葉癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

0tle中壓力信號(hào)作用及抑制性中間神經(jīng)元的形態(tài)及功能變化癲癇是大腦疾病的第二個(gè)特點(diǎn)。它以間歇性和非預(yù)測性痙攣為特征。發(fā)病率高，對(duì)世界約50000名人口產(chǎn)生影響。TLE是成人局灶性癲癇中最常見的形式,占癲癇患者的25%~50%［2－3］。抑制性中間神經(jīng)元為多級(jí)神經(jīng)元,在神經(jīng)傳導(dǎo)路徑中連接上行及下行神經(jīng)元,根據(jù)軸突的終止帶和所包含的結(jié)合蛋白可分為胞周型[如微清蛋白(parvalbumin,PV)、膽囊收縮素]、樹突型[如生長抑素、神經(jīng)肽Y、鈣結(jié)合蛋白(calbindin,CB)]及選擇型[如鈣網(wǎng)膜蛋白(calretinin,CR)]中間神經(jīng)元,其復(fù)雜的突觸聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成了神經(jīng)系統(tǒng)高度復(fù)雜化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)［4］。新近研究發(fā)現(xiàn),抑制性中間神經(jīng)元的缺損、異常突觸的形成、膠質(zhì)細(xì)胞的增生及炎性因子的浸潤等在TLE發(fā)病中發(fā)揮重要的作用［5－6］,其中抑制性中間神經(jīng)元的缺損是TLE主要的發(fā)病機(jī)制之一。TLE患者及動(dòng)物模型中均可觀察到在海馬不同區(qū)域的抑制性中間神經(jīng)元出現(xiàn)程度不同的缺損［1－2，7］,抑制性中間神經(jīng)元的形態(tài)、數(shù)量及功能變化影響著TLE的發(fā)生和發(fā)展。文章就不同抑制性中間神經(jīng)元在TLE發(fā)病機(jī)制中的作用及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1海馬不同區(qū)域pv中間神經(jīng)元異常減少的發(fā)生機(jī)制PV中間神經(jīng)元即Fast-spiking中間神經(jīng)元,屬于胞周型中間神經(jīng)元,主要支配神經(jīng)元胞體、軸突起始段及近端樹突［4］。有研究發(fā)現(xiàn),在匹羅卡品致癇模型中,下托區(qū)錐體細(xì)胞層和分子層PV中間神經(jīng)元顯著減少,多行層PV中間神經(jīng)元稍有減少［2］。Sloviter等［8］在TLE動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn),海馬旁回PV中間神經(jīng)元的減少主要發(fā)生在下托區(qū)錐體細(xì)胞的淺層和內(nèi)嗅區(qū)的深層,而且存活的PV中間神經(jīng)元中PVmRNA的表達(dá)明顯降低。非海馬硬化型的TLE患者PV中間神經(jīng)元中PV表達(dá)顯著減少,但神經(jīng)元軸突的形態(tài)并沒有發(fā)生明顯的改變［9］。伴有海馬硬化型的TLE患者海馬區(qū)的齒狀回多形細(xì)胞層、CA1及CA4的淺層和下托區(qū)錐體細(xì)胞的淺層PV中間神經(jīng)元數(shù)量明顯減少［7，10］。然而,Drexel等［11］卻在海人酸致癇動(dòng)物模型中,觀察到下托區(qū)的淺層和內(nèi)嗅區(qū)皮層PVmRNA表達(dá)顯著增加,推測原因?yàn)镻V表達(dá)的增加能夠防止細(xì)胞死亡的加劇。TLE動(dòng)物海馬不同區(qū)域的PV中間神經(jīng)元改變與動(dòng)物的年齡和性別存在著一定關(guān)系［1，12］。在海人酸致癇模型中,老年大鼠和成年大鼠PV中間神經(jīng)元均減少,其中老年大鼠減少尤為明顯,這可能與老年大鼠本身存在著PV中間神經(jīng)元減少有關(guān)。此外,老年大鼠PV中間神經(jīng)元減少主要發(fā)生在齒狀回、CA1和CA3區(qū),而成年大鼠則主要發(fā)生在齒狀回和CA1區(qū)［1］。Gill等［12］發(fā)現(xiàn)雄性大鼠PV中間神經(jīng)元的減少主要發(fā)生在齒狀回和CA3區(qū)中部,而雌性大鼠PV中間神經(jīng)元的減少以齒狀回背側(cè)最明顯,CA3區(qū)PV中間神經(jīng)元反而增多。新近研究表明PV中間神經(jīng)元受到神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(neuregulin-1,NRG-1)及其受體ErbB4信號(hào)通路的調(diào)節(jié)［13－14］。由于NRG-1與ErbB4結(jié)合能夠降低動(dòng)作電位的電壓閾值,提高PV中間神經(jīng)元興奮性,而TLE患者海馬區(qū)ErbB4含量減少,PV中間神經(jīng)元興奮性下降,從而導(dǎo)致對(duì)長時(shí)程增強(qiáng)(long-termpotentiation,LTP)的抑制作用減弱及錐體細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng),并誘導(dǎo)TLE的發(fā)生［13］。另外,ErbB4在胚胎發(fā)育過程中對(duì)中間神經(jīng)元的遷移起著重要的調(diào)節(jié)作用［15］。動(dòng)物模型中,神經(jīng)元異常移位將導(dǎo)致自發(fā)性癲癇的發(fā)生,降低動(dòng)物TLE的誘導(dǎo)閾值;反之,移位的緩解將減少TLE的發(fā)生［16］。Ras-鳥嘌呤核苷酸釋放因子1(Ras-guanlinnucleotide-releasingfactor1,Ras-GRF1)主要存在于突觸小體,出生后隨著神經(jīng)環(huán)路的發(fā)育而增加。Zhu等［6］發(fā)現(xiàn)Ras-GRF1在TLE患者中明顯減少。Ras-GRF1既可以通過與N-甲基-D-門冬氨酸受體亞型2B(N-methyl-D-aspartatereceptor-subunit2B,NR2B)結(jié)合組成的Ras-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Ras-extracellularsignal-regulatedkinase,Ras-ERK)信號(hào)通路調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性,又可以通過激活促細(xì)胞分裂劑激活性蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)通路調(diào)節(jié)長時(shí)程抑制(long-termdepression,LTD)［6］。離子通道的改變同樣可以促使TLE的發(fā)生。調(diào)節(jié)PV中間神經(jīng)元興奮性的基因如Kcnc2(編碼Kv3.2)、Scn1a(編碼Na1.1)等,突變或缺失都將導(dǎo)致其編碼的離子通道數(shù)量減少,細(xì)胞膜興奮性增強(qiáng),增加發(fā)生TLE的風(fēng)險(xiǎn)性［14，17］。另外,Scn1a基因編碼鈉離子通道,而鈉離子通道又是動(dòng)作電位產(chǎn)生和傳播的主要參與者。因此,PV中間神經(jīng)元中Scn1a等位基因的缺失,將降低TLE發(fā)生的閾值,促進(jìn)TLE發(fā)生［17］。2海人酸致癇模型中中間神經(jīng)元的表達(dá)及其運(yùn)動(dòng)生長抑素中間神經(jīng)元屬于樹突型中間神經(jīng)元,主要與神經(jīng)元的樹突形成突觸連接［13］,其興奮性活動(dòng)能夠有效阻止來源于錐體細(xì)胞樹突的爆發(fā)性動(dòng)作電位［18］。在匹羅卡品和電擊致癇模型中,齒狀回區(qū)生長抑素中間神經(jīng)元大量減少［19－20］,殘存的生長抑素中間神經(jīng)元代償性地出現(xiàn)胞體肥大、樹突延伸、軸突側(cè)枝出芽,與顆粒細(xì)胞建立新的突觸聯(lián)系［21］。然而,在海人酸致癇模型中,生長抑素中間神經(jīng)元并未出現(xiàn)明顯的改變［12］。臨床研究發(fā)現(xiàn)TLE患者中生長抑素中間神經(jīng)元同樣大量減少［21］。對(duì)生長抑素mRNA表達(dá)研究時(shí)發(fā)現(xiàn),在海人酸致癇模型中,生長抑素mRNA早期在CA1、CA2、下托和內(nèi)嗅區(qū)皮層短暫異位的表達(dá),后期在整個(gè)海馬和皮層中間神經(jīng)元持續(xù)表達(dá)［22］。雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamy-cin,mTOR)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,能夠促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成、細(xì)胞的生長和增值及調(diào)節(jié)突觸的可塑性,進(jìn)而可以調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的興奮性［19，23］。癲癇持續(xù)狀態(tài)后,mTOR被過度激活,而抑制mTOR的活性可以降低癲癇的發(fā)生率［24］。Kinnischtzke等［25］指出在皮層發(fā)育過程中,生長抑素中間神經(jīng)元的輸出電流增加;當(dāng)遇到創(chuàng)傷性損害時(shí),生長抑素中間神經(jīng)元出現(xiàn)成熟障礙,造成其抑制性的輸出電流減少,環(huán)路的興奮性相對(duì)增強(qiáng),增加了TLE的發(fā)生率。因此,增加海馬區(qū)生長抑素的表達(dá)或生長抑素受體的激活可以降低癲癇的易受性［22，26］。3神經(jīng)肽對(duì)癲癇的誘導(dǎo)神經(jīng)肽Y是一種抗驚厥蛋白,廣泛表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng),通過G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平和激活鉀通道。海馬區(qū)神經(jīng)肽Y中間神經(jīng)元主要位于齒狀回分子層的外2/3及CA1區(qū)的腔隙分子層,可通過持續(xù)超極化降低興奮性神經(jīng)元鋒電位的頻率,抑制海馬區(qū)環(huán)路的興奮性［1］。神經(jīng)肽Y作用于Y1受體促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的有絲分裂,維持海馬區(qū)神經(jīng)的發(fā)生及功能活動(dòng)［27］;作用于Y2受體則抑制谷氨酸釋放,保證抑制性回路和興奮性回路的相對(duì)穩(wěn)定［28］。在電擊動(dòng)物模型中,齒狀回門區(qū)的神經(jīng)肽Y中間神經(jīng)元明顯減少,抑制性突觸后電流減弱［20］,谷氨酸釋放增加,興奮性環(huán)路增強(qiáng),從而誘導(dǎo)癲癇的發(fā)作。在海人酸致癇模型中,神經(jīng)肽YmRNA在主神經(jīng)元中的早期異位表達(dá)盡管與生長抑素類似,但在隨后的海馬和皮層中,神經(jīng)肽YmRNA表達(dá)緩慢的穩(wěn)定增加［22］。4tle模型中的cb中間神經(jīng)元/胞體分布CB能夠維持海馬的記憶功能,緩沖細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,防止鈣超載引起的細(xì)胞損傷［29］。CB中間神經(jīng)元屬于樹突型中間神經(jīng)元,主要與主神經(jīng)元樹突形成突觸聯(lián)系,小部分與胞體形成突觸聯(lián)系［10］。研究發(fā)現(xiàn),動(dòng)物TLE模型中的CB中間神經(jīng)元在CA1區(qū)明顯減少,在門區(qū)顯著增加［30］。TLE患者CA1區(qū)的CB中間神經(jīng)元卻具有良好的耐受性,其數(shù)量無明顯減少,但形態(tài)學(xué)發(fā)生了明顯的變化,即胞體和樹突變得尖細(xì),放射狀的長樹突減少,彎曲的短樹突大量增加［31］。由于CB中間神經(jīng)元形態(tài)學(xué)的改變,胞體抑制性的突觸增多,減弱了CB中間神經(jīng)元對(duì)錐體細(xì)胞的抑制作用,導(dǎo)致海馬輸出區(qū)域異常同步化,增強(qiáng)環(huán)路興奮性,促進(jìn)癲癇的發(fā)生［31］。5中間神經(jīng)元同步化CR中間神經(jīng)元為選擇型中間神經(jīng)元,主要位于海馬CA3區(qū)的錐體細(xì)胞層和輻射層、CA1區(qū)的始層及齒狀回的門區(qū)［32］,主要負(fù)責(zé)樹突型中間神經(jīng)元的同步化,抑制主神經(jīng)元樹突興奮性信號(hào)的傳入［11］。TLE患者海馬中除了內(nèi)嗅區(qū)皮層的第2層和腔隙分子中間層外,其他區(qū)域均可觀察到CR及CR中間神經(jīng)元的減少［33］。但匹羅卡品致癇模型中,內(nèi)嗅區(qū)的第2層同樣存在CR中間神經(jīng)元減少,CR神經(jīng)元的減少可導(dǎo)致主神經(jīng)元異常突觸的形成及同步化抑制作用的減弱,促使癲癇發(fā)生;在癲癇發(fā)作后7~15d,CR中間神經(jīng)元?jiǎng)t出現(xiàn)短暫的增加［32－34］。6tle的發(fā)病機(jī)制TLE