粒度分布測定方法探索

1、基本概念

什么叫做顆粒？

基本上，顆粒包括分散在空氣或者乳液中的液滴，分散空氣或者液體介質(zhì)中的固體，以及在液體介質(zhì)中的氣泡。聚體態(tài)的顆粒通常被認(rèn)為是一個(gè)單個(gè)顆粒，除非它們分散開。通常我們看到的顆粒形狀各不相同。那么這些顆粒的粒度是多少呢？

很多技術(shù)采用等效球或者等效圓的直徑來表征粒度，因?yàn)閷τ趫A球或者圓來說它們的直徑可以用一個(gè)明確的數(shù)值來表征，從而大大方便了結(jié)果的表征。這也是為什么很多方法采用球形標(biāo)準(zhǔn)樣品來驗(yàn)證儀器的原因

所有的顆粒測量方法都是測量顆粒的某種特性，然后在這個(gè)測量參數(shù)的基礎(chǔ)上給出相對應(yīng)的等效球徑（或者是圓的直徑）Part2、常見的粒度測定方法及對比

（1）統(tǒng)計(jì)方法－代表性強(qiáng),動態(tài)范圍寬①篩分方法38微米--②沉降方法0.01-300微米③電阻法0.01-250微米④光學(xué)方法0.001-3500微米（2）非統(tǒng)計(jì)方法－分辨率高，代表性差,動態(tài)范圍窄圖象分析方法①光學(xué)顯微鏡②電子顯微鏡③動態(tài)圖象分析（3）顆粒表征隨時(shí)間變化的發(fā)展(4)常見的幾種粒度測定方法的優(yōu)缺點(diǎn)對比

目前藥品研發(fā)/生產(chǎn)企業(yè)大部分選擇激光衍射法粒度儀進(jìn)行粒度的測定，所以，我們重點(diǎn)探索一下激光粒度測定儀的粒度測定。Part3、激光衍射法粒度儀基本原理（1）激光衍射法如何工作？顆粒的衍射角度取決于顆粒粒度大小大顆粒衍射角度小，光強(qiáng)高小顆粒衍射角度寬，光強(qiáng)弱（2）激光衍射法基本原理不同大小的粒子所衍射的光落在不同的位置,位置信息反應(yīng)出顆粒大。小

同大小的粒子所衍射的光落在相同的位置,疊加的光強(qiáng)度反應(yīng)顆粒所占的百分比多。少大顆粒的衍射光強(qiáng)對角度有比較強(qiáng)的依賴性，但隨著粒徑的減小，其衍射光對角度的依賴性明顯降低，而幾百納米以下的顆粒的衍射光幾乎分布在所有的角度！激光衍射法所測試的是什么呢？激光衍射法測量的是一組顆粒的衍射光在不同角度下的強(qiáng)度分布。簡單來，說在測試過程中，所有經(jīng)過激光束的顆粒都會對光強(qiáng)分布產(chǎn)生貢獻(xiàn)，分布在不同角度下的檢測器會接收到光強(qiáng)信號，記錄下光強(qiáng)的分布，并最終用于粒徑分布的計(jì)算。而這種光散射的行為通常通過Lorenz-Mie理論來解釋:散射模型：FRAUNHOFER近似理論基礎(chǔ)假設(shè)：假設(shè)所有顆粒都是盤狀，假設(shè)體系都是兩相的體，折射率的差異比較，顆粒都是不透明，入射光的波長遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于顆粒大，散射光的角度很。小“該理論的優(yōu)點(diǎn)是相對簡單，運(yùn)算簡單快。散射模型:MIE氏理論建立光和物質(zhì)之間的相互作用模型：假設(shè)顆粒是圓的，假設(shè)是兩相體系，對所有波長和所有大小的顆粒都正確，預(yù)計(jì)了粒度與散射光強(qiáng)之間的依賴關(guān)系，預(yù)計(jì)了小顆粒所產(chǎn)生的二級散射被檢測到。（3）如何得到粒度分布結(jié)果？激光衍射法測量的一組未知粒度的顆粒在不同角度下的衍射光強(qiáng)的分布，但是Lorenz-Mie氏理論是用來推算一組已知尺寸的顆粒的散射光強(qiáng)度的分布。根據(jù)測得的未知粒度分布的顆粒在一定角度范圍內(nèi)的衍射光強(qiáng)的分布，使用衍射模型，通過數(shù)學(xué)反演的方法，最后給出結(jié)果。小結(jié)：

我們實(shí)際測量的是顆粒在不同角度下衍射光強(qiáng)的分。然后通過數(shù)學(xué)反演的方法來計(jì)算理論的光強(qiáng)分布，并與實(shí)際分布圖做比較。（4）結(jié)果表達(dá)

Lorenz-Mie氏理論用于計(jì)算已知體積的球形顆粒的衍射光強(qiáng)分布，因此，基于該理論的激光衍射法所給出的是體積等效球。此激光衍射法所給出的是等效球直徑的體積分。激光衍射法可以給出顆粒粒度的分布，但通常我們會用主要的特征統(tǒng)計(jì)值來描述粒度分布，比如平均粒徑(mean)，中值(D(0.5))，以及峰值(Mode。對于激光衍射法，因?yàn)轭w粒的分布是基于體積分布而不是個(gè)數(shù)分布的，因此我們需要用重均分布來表達(dá)平均結(jié)果。通常我們采用兩種最重要的平均值：D(4,3)–體積平均值D(3,2)–表面積平均值.我們還會看到其他的特征值，比如D[v,0.1]、D[v,0.5]

、D[v,0.9]－－分別指分布累積到一定百分比處的粒徑值－－V代表體積分布Part4、粒度分布測定方法的開（1）如何選擇分散方法，干法還是濕法？首先考慮是否有適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)分散樣品①溶解性：樣品在該溶劑中是否可溶，不溶還是微溶②反應(yīng)：樣品與介質(zhì)是否會發(fā)生反應(yīng)？介質(zhì)是否會腐蝕儀器？③懸浮性：樣品是否可以比較好的懸浮在介質(zhì)中④分散劑的性質(zhì)：粘度/純度/折光率/透明度（2）選擇干法的理由①顆粒可以很容易的分散而不被打碎②如果想看到團(tuán)聚狀態(tài)下的顆粒，如造粒后的粒徑③樣品可以懸浮在空氣流中④特殊性質(zhì)的樣品，如磁性材料建議在樣品測試之前用顯微鏡觀察樣品形狀,考察樣品是否易碎。（3）影響干法分散的因素顆粒之間的粘附力依賴于粒徑的大小，粒徑越小分散越困難，特別是當(dāng)顆粒小于5微米以下時(shí)，而對于干法分散，只能借助于物理分散力來分散樣品。①樣品被加速到高速狀態(tài)下產(chǎn)生的剪切力可以分散樣品②顆粒之間的相互碰撞可以分散樣品③顆粒與進(jìn)樣器管壁以及池壁碰撞可以分散樣品④不同的分散氣流壓力也可以分散樣品所有干法進(jìn)樣器的結(jié)構(gòu)都類似于氣流磨的設(shè)計(jì)。與濕法分散相比，干法分散不易控制，您能控制的只有進(jìn)樣氣壓和粉末流動速度。干法分散往往是實(shí)現(xiàn)顆粒分散與防止顆粒破碎之間的一種折衷方案。不過干法測量更快捷，適合測量大量的大顆粒樣品。干法測量通常也不需要在分散介質(zhì)上花費(fèi)太大精力干法是在樣品分散和樣品破碎之間的競爭！要實(shí)現(xiàn)成功的干法測量需要的條件：①選擇最佳的分散氣壓，這樣顆粒既能避免發(fā)生團(tuán)聚，又避免顆粒被高壓破碎②優(yōu)化進(jìn)樣速度，保持連續(xù)穩(wěn)定的樣品流動(過高的流動速度將降低進(jìn)樣裝置的分散效率)③您還需要防止樣品盤上遺留的粉末顆粒導(dǎo)致測量取樣不充分。在制藥行業(yè)，對于藥品的測試，這是一個(gè)非常普遍的現(xiàn)象，特別是對于那些針狀的樣品，很容易被打碎。出現(xiàn)的現(xiàn)象為：隨著壓力增大粒徑一直減小，干法比濕法的結(jié)果要小。解決方法：降低測量壓力或者用濕法測量。（4）選擇濕法的理由①材料有一定的危險(xiǎn)性，如有毒，易暴等等②樣品顆粒很大—特別是密度很大③樣品非常粘④樣品非常細(xì)(比如小于1微米)—當(dāng)顆粒越小，團(tuán)聚力越大，顆?？偸莾A向于團(tuán)聚在一起⑤樣品顆粒易碎可以考察測試的重復(fù)性！濕法測試時(shí)可以循環(huán)測樣，可以考察同一樣品測試的重復(fù)性！樣品可以分散到原始粒徑、可以稀釋樣品-如漿料、如果在生產(chǎn)和使用時(shí)是濕粉狀態(tài)這三種情況，最好用濕法測試?。?）影響濕法分散體系的因素①分散介質(zhì)選擇分散介質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)為：可以浸潤樣品、與樣品沒有反應(yīng)（包括不會促使樣品團(tuán)聚）、無毒-不要用苯-廢液處理容易、經(jīng)濟(jì)性-便宜、透明并且連續(xù)、能夠溶解所加入的添加劑/分散劑。②添加劑/分散劑分散劑會直接影響分散體系的穩(wěn)定性。當(dāng)顆粒粒徑越小，顆粒之間的團(tuán)聚力越大，特別當(dāng)粒徑小于5微米時(shí)，此時(shí)樣品分散體系的穩(wěn)定性非常重要；Zeta電位可以用來監(jiān)測分散體系的穩(wěn)定性；當(dāng)加超聲分散樣品時(shí)，會增加樣品之間相互碰撞的幾率；如果顆粒之間沒有足夠的排斥力，樣品碰撞后會團(tuán)聚在一起；當(dāng)分散體系的Zeta電位絕對值大于30mv時(shí)，分散體系處于穩(wěn)定狀態(tài)；而Zeta電位可以通過不同的添加劑及其濃度來改變。③分散作用力，如超聲/攪拌選擇超聲條件的標(biāo)準(zhǔn)為：當(dāng)顆粒的粒徑越小時(shí)，越可能需要借助外力來使顆粒分散到原始狀態(tài)；超聲是一個(gè)很好的分散手段，但超聲也有將顆粒打碎的可能性，所以應(yīng)該合理控制超聲的強(qiáng)度和時(shí)間；用顯微鏡去觀察顆粒的狀態(tài)是一個(gè)很好的輔助手段！選擇攪拌速度的選標(biāo)準(zhǔn)為：使樣品均勻、連續(xù)的進(jìn)入樣品池被測量；不應(yīng)有大顆粒沉淀，造成測量誤差，特別是對顆粒度比較大或比重比較大的顆粒；不應(yīng)產(chǎn)生較強(qiáng)的剪切力而破壞樣品體系，如對于一些乳液樣品，應(yīng)采用盡可能低的泵速；對于一些比重比較大的樣品，可以做泵速滴定，看結(jié)果隨泵速的變化趨勢。當(dāng)在適當(dāng)?shù)谋盟贄l件下，結(jié)果應(yīng)該表現(xiàn)出很好的重復(fù)性。注意：如果加有表面活性劑，提高泵速可能導(dǎo)致較多氣泡產(chǎn)生。在這種情況下，要合理控制表面活性劑的量。（6）測量方法的建立根據(jù)顆粒性質(zhì)選擇合適的分散方法，并根據(jù)結(jié)果的可靠性確定測量方法建立的合適性，結(jié)果可靠性的判別標(biāo)準(zhǔn)為：重復(fù)性、重現(xiàn)性。特定的時(shí)候，可以對粒度分布的測定方法進(jìn)行驗(yàn)證。Part6、粒度分布測定方法的驗(yàn)證（1）根據(jù)ICHguidelinesQ2A&Q2B:Guidanceonanalyticalprocedures

及USP<1225>：validationofcompend