類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制與治療研究進(jìn)展

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展摘要：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis，RA)是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，以慢性、對稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，晚期致殘率極高，中醫(yī)上稱為“痹癥”、“頑痹”等。目前其致病機(jī)制尚未完全明確，多種因素參與其發(fā)病，也無特效根治方法，基本上均為對癥治療，副作用大，故探索其發(fā)病機(jī)制、早期診斷和早期治療對降低患者致殘程度具有重要意義，同時(shí)，由于中醫(yī)對RA的研究歷史悠久，其辨證治療有很高的參考價(jià)值，中西醫(yī)結(jié)合治療RA具有巨大潛能。關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，致病機(jī)制，治療方法，綜述Abstract:Rheumatoidarthritisisakindofsystemicautoimmunediseases,withthemainclinicalmanifestationwhichischronic,symmetricalandmultipleSynovialarthritisandabarticularpathologicalchanges,anditsdisabilityrateisextremelyhighinthelaterperiod.However,thepathogenicmechanismofRAhasnotyetfullybeenunderstood,forsomanyfactorspartaking,andthereisnoanyhigh-efficiencyorcompletelycurabletherapies,basicallyallsymptomatictreatmentwithlargeside-effect.Therefore,toexplorethepathogenesis,earlydiagnosisandearlytreatmenttoreducethedegreeofdisabilityofpatientsisofgreatsignificance.Besides,sincethetraditionalChinesemedicinetoRAresearchhasalonghistoryandthedifferentiationofsymptomsandsignstreatmenthasahighreferencevalue,combiningthetraditionalChinesemedicineandmodernmedicinetreatmentofRAhasgreatpotential.Keywords:Rheumatoidarthritis,pathogenicmechanism,therapeuticmethod,review類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis，RA)是一種慢性、炎性、系統(tǒng)性的自身免疫性疾病，其主要特征為關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)組織非化膿性炎癥，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜炎，基本病理改變?yōu)榛ぱ?，急性期滑膜腫脹、滲出，粒細(xì)胞浸潤；慢性期滑膜增生肥厚，形成血管醫(yī)，持久反復(fù)發(fā)作，造成關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨質(zhì)的破壞，關(guān)節(jié)功能障礙，甚至殘廢。RA好發(fā)于手、腕、足等小關(guān)節(jié)，反復(fù)發(fā)作，呈對稱分布，早期有關(guān)節(jié)紅腫熱痛和功能障礙，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎縮。致畸率極高?；颊哐逯锌梢圆榈蕉喾N自身抗體，其中約90%RA患者血清中類風(fēng)濕因子（rheumatoidfactor,RF）檢測呈陽性，具較高診斷意義。在RA發(fā)病中，由于細(xì)胞因子（白細(xì)胞介素-l、腫瘤壞死因TNF-α、干擾素IFN-γ等）可通過抑制紅系細(xì)胞生長和下調(diào)EOP受體表達(dá)等方式抑制造血，可造成患者繼發(fā)性貧血。RA對患者的心臟損害主要為心包炎、心肌病變、心計(jì)瓣膜病變和冠狀動(dòng)脈病變（類風(fēng)濕性冠狀動(dòng)脈炎）等，但臨床表現(xiàn)一般較輕微。此外，有臨床研究發(fā)現(xiàn)，RA患者腎臟損傷率可達(dá)100%，大部分與其自身免疫異常有關(guān)。1.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的可能發(fā)病機(jī)制1.1.遺傳因素RA發(fā)病具有較為明顯的家族遺傳性。研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與一組由遺傳決定的MHCⅡ分子有關(guān)，人類白細(xì)胞抗原(HLA)的DR、DP和DQ正位于此區(qū)域，特別是HLA-DR。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的基因內(nèi)，都有特殊HLA—DR的關(guān)鍵性結(jié)構(gòu)成分編碼的核甘酸序列。目前認(rèn)為與RA相關(guān)的易感基因包括HLA—DR4、TNF基因、球蛋白基因、TCR基因等，其中HLA—DRB1*04亞型的B鏈第3高變區(qū)70—74位點(diǎn)有相同的氨基酸序列，稱之為“共享表位”，攜帶該序列的HLA分子能與相同或相似的抗原肽結(jié)合，導(dǎo)致某些T細(xì)胞的活化，參與致病。目前多認(rèn)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為多基因性疾病，其致病相關(guān)基因尚未完全發(fā)現(xiàn)，因此仍未能闡明RA的發(fā)病機(jī)理及對疾病進(jìn)行預(yù)測。1.2.環(huán)境因素除遺傳易感因素外，環(huán)境因素對RA的發(fā)病亦起到重要作用，有研究發(fā)現(xiàn)，多種病毒感染，如風(fēng)疹病毒、細(xì)小病毒B19、HBV、HCV、HHV6、EBV等，可誘導(dǎo)RA的發(fā)生，其機(jī)制為在特定遺傳背景下（具HLA—DRB1*04等易感基因），感染的具有“共同基序”的外來病原體（如EBV），通過“分子模擬機(jī)制”與攜帶“共享表位”的HLA分子結(jié)合，取代了T輔助細(xì)胞信號與TNFR家族信號系統(tǒng)反應(yīng)，激活了T淋巴細(xì)胞、NF-κβ、JNK、STAT等，造成免疫功能紊亂。然而，盡管研究CD8+T細(xì)胞與EBV抗原之間的反應(yīng)提示了RA和病毒感染之間存在必然的聯(lián)系，目前尚缺乏更直接的證據(jù)證明病其之間的關(guān)聯(lián)性。1.3.RA患者體內(nèi)免疫學(xué)變化RA是以T淋巴細(xì)胞特別是Th1細(xì)胞介導(dǎo)為核心的自身免疫功能紊亂性疾病，伴活性異常的B淋巴細(xì)胞和高表達(dá)的抗自身抗體，導(dǎo)致了滑膜關(guān)節(jié)的炎癥發(fā)生，各種炎癥因子又可加重免疫紊亂和炎癥的反復(fù)發(fā)作，形成惡性循環(huán)，因此，研究RA發(fā)生發(fā)展過程中免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的改變有助于研究其發(fā)病機(jī)制，并且可從此方面研究相應(yīng)藥物治療。RA致病機(jī)制在T淋巴細(xì)胞的表現(xiàn)主要為Th1/Th2的失衡，且效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的激活是導(dǎo)致RA炎癥反應(yīng)的首發(fā)環(huán)節(jié)。Th1細(xì)胞激活后，引起一系列的炎癥反應(yīng)，同時(shí)可抑制Th2細(xì)胞的分化，而Th2細(xì)胞具有抗炎效應(yīng)，可通過分泌IL-4、5、10、13等，抑制單核細(xì)胞，促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子釋放。因此，調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡應(yīng)是治療RA的重點(diǎn)。B淋巴細(xì)胞在RA發(fā)病過程中參與了自身抗體的產(chǎn)生、細(xì)胞因子的分泌、抗原提呈和T淋巴細(xì)胞的激活等重要環(huán)節(jié)，其類風(fēng)濕性因子RF是針對人或動(dòng)物IgG分子Fc片段上抗原表位的特異抗體，可與自體、異體或異種IgG形成免疫復(fù)合物，并激活補(bǔ)體系統(tǒng)誘發(fā)炎癥反應(yīng)。RF在RA診斷中具重要作用。其他細(xì)胞因子：HLA-G：人體白細(xì)胞抗原G，為非經(jīng)典HLAⅠ類抗原，可抑制NK細(xì)胞和CTL介導(dǎo)的細(xì)胞裂解，抑制T細(xì)胞，促進(jìn)Th2細(xì)胞增殖，降低Th1/Th2的比值，有利于RA的轉(zhuǎn)歸。IL-17：為Th17細(xì)胞的表達(dá)產(chǎn)物，在RA患者體內(nèi)高表達(dá)，其濃度與疾病嚴(yán)重程度一致，可與IL-1、TNF-α協(xié)同刺激關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞表達(dá)IL-6、IL-8、MMP等，增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-1，3，13），促進(jìn)軟骨蛋白多糖及膠原的降解，造成RA發(fā)病進(jìn)程中的關(guān)節(jié)破壞。IL-17自身可刺激RA的發(fā)生。VEGF：血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，可調(diào)控血管生長，在RA患者體內(nèi)，大量滑膜細(xì)胞的增生壓迫血管，導(dǎo)致血管流量減少，局部需氧量增加，關(guān)節(jié)腔內(nèi)缺氧及滑膜組織持續(xù)缺氧，使滑膜細(xì)胞大量表達(dá)缺氧誘導(dǎo)分子（HIF），HIF可上調(diào)VEGF，使滑膜內(nèi)血管增生，形成血管翳。因此，在治療RA的過程中，可通過抑制VEGF來抑制血管生成。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)過程中，還有大量的細(xì)胞因子高表達(dá)，這些細(xì)胞因子與炎癥的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，因此研究RA細(xì)胞因子對理清其機(jī)制有重要意義。1.4.中醫(yī)學(xué)論痹癥的發(fā)病機(jī)制滴度陽性+滑膜炎病程≥6周，+ESR／CRP升高，評分≥6分。只要滿足以上任何一種情況，即提示為確定的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。為了達(dá)到早期診斷和早期治療的目的，臨床上需要更為準(zhǔn)確的RA分類標(biāo)準(zhǔn)和鑒別方法，目前主要通過影像學(xué)來判斷滑膜關(guān)節(jié)的損害，不適合快速診斷，因此，建立更為完善的診斷方法迫切需要。4.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床研究及相關(guān)問題類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，因此對其的研究有非常困難，但隨著免疫學(xué)的發(fā)展，越來越多的細(xì)胞因子及其之間的關(guān)系被發(fā)現(xiàn)，其致病機(jī)制終會(huì)明確，然而，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一類系統(tǒng)性疾病，在專注于單個(gè)細(xì)胞因子的研究過程中不應(yīng)忽視其他因素的影響，這也是目前分子醫(yī)學(xué)對其他疾病研究所應(yīng)注意的問題。另一方面，雖然中醫(yī)對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究及治療都具有較大的優(yōu)勢，其整體觀念值得目前臨床研究借鑒，但是，由于診斷標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一，各家說法不一，造成理論繁多而實(shí)驗(yàn)案例數(shù)少，說服力度不強(qiáng)，也妨礙了研究的深入。因此，對于中醫(yī)而言，構(gòu)建一個(gè)統(tǒng)一的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)意義重大。參考文獻(xiàn)：LaragioneT,GulkoPS.LiverXReceptorRegulatesRheumatoidArthritisFibroblast-likeSynoviocyteInvasiveness,MatrixMetalloproteinase2Activation,Interleukin-6andCXCL10.MolecularMedicine.2012;18:1009-1017.Speck-HernandezCA,Montoya-OrtizG.Silicon,aPossibleLinkbetweenEnvironmentalExposureandAutoimmuneDiseases:TheCaseofRheumatoidArthritis.Arthritis.2012MaJ,ZhuC,MaB,TianJ,BaidooSE,MaoC,WuW,ChenJ,TongJ,YangM,JiaoZ,XuH,LuL,WangS.IncreasedfrequencyofcirculatingfollicularhelperTcellsinpatientswithrheumatoidarthritis.ClinDevImmunol.2012;2012:827480.DrafiF,BauerovaK,KuncirovaV,PonistS,MihalovaD,FedorovaT,HarmathaJ,NosalR.Pharmacologicalinfluenceonprocessesofadjuvantarthritis:Effectofthecombinationofanantioxidantactivesubstancewithmethotrexate.InterdiscipToxicol.2012Jun;5(2):84-91.Gol-AraM,Jadidi-NiaraghF,SadriaR,AziziG,MirshafieyA,TheroleofdifferentsubsetsofregulatoryTcellsinimmunopathogenesisofrheumatoidarthritis.Arthritis.2012;2012:805875.ShawLA,StefanskiAL,PetersonLK,RumerKK,VondracekA,PhangTL,SakaguchiS,WinnVD,DragoneLL.PregnancyameliorationofarthritisinSKGmicecorrespondswithalterationsinserumamyloidA3levels.AmJClinExpImmunol.2012Jun30;1(1):12-19.李穎，汪悅，覃仕化，謝凌寒，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展。中國矯形外科雜志，2011；19(7):581-584余麗君，張萬江，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)貧血的研究進(jìn)展。中國保健營養(yǎng)·下半月，2010；(10):67-68趙鵬，蔡輝，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎心臟損害的研究進(jìn)展。微循環(huán)學(xué)雜志，2011；21(3):71-74黃秋愉，張冬青，EBV感染與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制關(guān)聯(lián)性的研究進(jìn)展。中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)，2010；(5):771-776繆怡，胡朝英，錢柳，張冬青，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎免疫學(xué)研究進(jìn)展。上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)·醫(yī)學(xué)版，2011；(7):1035-1040劉云潔，張玲玲，魏偉，B淋巴細(xì)胞刺激因子參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制及其靶向治療藥物研究進(jìn)展。中國藥房，2011；22(33):3152-3154陳佳喜，沈波，HLA-G與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)關(guān)系的研究進(jìn)展與趨勢。醫(yī)學(xué)研究雜志，2012；41(1):169-172馮建華，周曉鴻，Th17在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展。皮膚病與性病，2011；33(6)：330-332,316宋琳婕，王嘉軍，Treg細(xì)胞與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的最新研究進(jìn)展。中國醫(yī)藥指南，2011；9(21):219-221達(dá)古拉，李鴻斌，VEGF在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎血管形成中的作用及其相關(guān)研究進(jìn)展。醫(yī)學(xué)綜述，2012；18(5):644-648吳北太，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中OPG、HGF表達(dá)調(diào)控相關(guān)研究進(jìn)展。中國實(shí)用醫(yī)藥，2011；6(23):249-251傅德杰，王智勇，以Th17細(xì)胞為靶點(diǎn)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展。免疫學(xué)雜志，2011；27(9):812-815王燕，趙宏艷，鞠大宏，于崢，種濤，王偲，董鑫鑫，劉梅潔，試論腎虛在痹證(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)發(fā)生發(fā)展中的作用。中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2009；(12):892-895朱柳娟，金桂蘭，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展，中國臨床醫(yī)生，2009；(3):43-45劉永新，青藤堿治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎抑制骨破壞的研究。中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012；6(3):76-77丁從珠，汪悅，姚瑤，方蕓，趙成，馮學(xué)兵，孫凌云，青藤堿治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎抑制骨破壞的研究進(jìn)展。南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011；27(1):98-100王鳳云，戴岳，翕桂新，王崢濤，生物堿治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展。中藥藥理與臨床，2010；26(3):74-76，封3胡長玲，林兵，鄭承劍，秦路平，韓婷，抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的天然藥物及其作用機(jī)制研究進(jìn)展。中草藥，2011；42(7):1435-1440楊鑫，汪悅，針?biāo)幗Y(jié)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展。針灸臨床雜志，2011；27(6):91-93夏裕發(fā)，褚克丹，李煌，徐偉，陳立典，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的中藥經(jīng)皮給藥制劑研究概況。中醫(yī)外治雜志，2012；21(1):44-46錢麗萍，戴桂蘭，闞慧卿，林綏