肌萎縮側(cè)索硬化(ALSMND)研究進(jìn)展

1肌萎縮側(cè)索硬化(ALS/MND)研究進(jìn)展2遺傳學(xué)進(jìn)展很大程度上提升了對(duì)ALS的認(rèn)識(shí)至少17個(gè)已知基因存在孟德爾遺傳變異，這些基因在70%的家族性患者中都可以觀察到，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了一系列的其他候選易感基因。遺傳學(xué)發(fā)展為基因型-表現(xiàn)型研究提供了平臺(tái)。如FUS基因突變與年輕時(shí)發(fā)病、主要累及延髓的快速進(jìn)展性有關(guān)。SOD1基因A4V變異體在美國(guó)較常見，可致快速進(jìn)展，而A90A隱性變異體主要見于斯堪的納維亞，與病程較慢，有時(shí)累及感覺神經(jīng)有關(guān)。C9orf72基因在歐洲人群常見，與認(rèn)知和行為變化、較短的生存時(shí)間有關(guān)，且有較高的神經(jīng)精神疾病發(fā)生率。1.C9orf72HRE存在兩種結(jié)構(gòu)：G-quadruplex和R-loops2.這些結(jié)構(gòu)導(dǎo)致了轉(zhuǎn)錄的中斷和停止，產(chǎn)生中斷轉(zhuǎn)錄本3.患者細(xì)胞核功能受損；將含C9orf72HRE的中斷轉(zhuǎn)錄本轉(zhuǎn)入野生型細(xì)胞后呈現(xiàn)相似的核病理過程4.確定依據(jù)RNA構(gòu)象與重復(fù)RNA結(jié)合的蛋白：核糖核蛋白——Nucleolin(NCL)5.結(jié)構(gòu)構(gòu)象是C9orf72引起ALS/FTD的病理機(jī)制的基礎(chǔ)

C9orf72nucleotiderepeatstructures

initiatemolecularcascadesofdisease

HaeuslerA.R.,etal.Nature,2014-3-24a,increasedNCLdiffusionandfractionb,NCLmislocalizationc,NCLcolocalizeswithRNAfocifrompatientscarryingtheC9orf72HREd,Transfectionof(GGGGCC)21abortivetranscriptsrecapitulatesNCLpathologicalfeaturesobservedinpatientcellswiththeC9orf72HRE.1.DNA/RNAHRE結(jié)構(gòu)-G-quadruplexes形成；2.阻礙RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄；3.轉(zhuǎn)錄暫停與中斷；4.中斷轉(zhuǎn)錄本積累與全長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄本減少；5.中斷轉(zhuǎn)錄本的G-quadruplexes等結(jié)構(gòu)依據(jù)構(gòu)象與重要蛋白結(jié)合；6.這些蛋白導(dǎo)致核功能障礙與下游效應(yīng)；7.中斷轉(zhuǎn)錄本出核與核糖體結(jié)合，翻譯出非功能蛋白。NatureNeuroscienceMar30,20148ALS的病理學(xué)、表現(xiàn)型和遺傳學(xué)分型大部分ALS都有TDP?43的泛素化包涵體，而存在SOD1突變或FUS突變的患者則有著不同的病理學(xué)表現(xiàn)，分別帶有能夠染色相關(guān)的突變蛋白而非磷酸化TDP?43的包涵體。C9orf72重復(fù)擴(kuò)增與一種典型的特征有關(guān)，即額葉區(qū)域和海馬CA4區(qū)的TDP?43和p62廣泛沉積。9ALS