拆分手性藥物消旋體的幾種方法

(1)外消旋混合物外消旋混合物(racemicmixture)又稱為聚集體(conglomerate)，指兩個(gè)相反構(gòu)型純異構(gòu)體晶體的混合物，在結(jié)晶過(guò)程中外消旋物的兩個(gè)異構(gòu)體分別各自聚結(jié)、自發(fā)地從溶液中以純結(jié)晶的形式析出。產(chǎn)生的主要原因是由于兩個(gè)不同構(gòu)型對(duì)映異構(gòu)分子之間的親和力小于同構(gòu)型分子之間的親和力，結(jié)晶時(shí)只要其中一個(gè)構(gòu)型的分子析出結(jié)晶，在它的上面就會(huì)有與之相同構(gòu)型的結(jié)晶增長(zhǎng)上去，分別長(zhǎng)成各自構(gòu)型的晶體。形成等量的、兩種相反構(gòu)型晶體的混合物。這種聚集體也具有不對(duì)稱的習(xí)性，各自的結(jié)晶體都呈現(xiàn)互為鏡像關(guān)系。外消旋混合物的性質(zhì)和一般混合物的性質(zhì)相似，其熔點(diǎn)低于單一純對(duì)映異構(gòu)體，溶解度大于單一純對(duì)映異構(gòu)體。(2)外消旋化合物外消旋化合物(racemiccompound)指兩種對(duì)映異構(gòu)體以等量的形式共同存在于晶格中，形成均一的結(jié)晶。產(chǎn)生的主要原因是由于兩個(gè)不同構(gòu)型對(duì)映異構(gòu)分子之間的親和力大于同構(gòu)型分子之間的親和力，結(jié)晶qq3147906689時(shí)兩個(gè)不同構(gòu)型對(duì)映異構(gòu)分子等量析出，共存于同一晶格中。由于分子間的相互作用增強(qiáng)，其熔點(diǎn)常比純的對(duì)映體高，有尖銳的熔點(diǎn)。外消旋化合物的其他物理性質(zhì)也與組成它的純對(duì)映體的物理性質(zhì)不同，其熔點(diǎn)處于熔點(diǎn)曲線的最高點(diǎn)，當(dāng)向外消旋化合物中加入一些純的對(duì)映體時(shí)，會(huì)引起熔點(diǎn)的下降，固態(tài)的紅外光譜也顯示差異。(3)假外消旋體假外消旋體(pseudoracemate)是外消旋化合物的一種特殊情況，在假消旋體中兩種對(duì)映異構(gòu)體以非等量的形式存在晶格中，形成的是—種固體溶液，也稱為外消旋固體溶液。產(chǎn)生的主要原因是由于同構(gòu)型分子之間與相反構(gòu)型分子之間的親和力差別不大，結(jié)晶時(shí)兩種構(gòu)型的分子以任意比例相互混雜析出。其熔點(diǎn)曲線是凸形或凹形的，理想的情況下是—條直線。假外消旋體的物理性質(zhì)與純對(duì)映異構(gòu)體基本相同。但在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，假外消旋體的情況是比較少見(jiàn)的。區(qū)分外消旋化合物、外消旋混合物和假外消旋體的常用方法有：①紅外光譜法（IR）；②粉末X射線衍射法(XRD)；③差熱分析法(DSC)。由于外消旋化合物是兩種對(duì)映異構(gòu)體以等量的形式共同存在晶格中，因此其紅外光譜、XRD譜、DSC譜與純對(duì)映異構(gòu)體相比都有較大的差別；而外消旋混合物的晶格中只含有一個(gè)構(gòu)型的分子，其紅外光譜、XRD譜、DSC譜與純對(duì)映異構(gòu)體無(wú)顯著差異。特別是外消旋化合物的DSC譜中，熔化潛熱幾乎是單—對(duì)映異構(gòu)體的1倍。用溶解度曲線和熔點(diǎn)也可以區(qū)分外消旋化合物、外消旋混合物和假外消旋體。當(dāng)將外消旋體和任一純對(duì)映異構(gòu)體混合時(shí)，由于外消旋混合物具有混合物的性質(zhì)，混合后的熔點(diǎn)會(huì)升高；而外消旋化合物混合后的熔點(diǎn)會(huì)降低；假外消旋體的混合熔點(diǎn)則沒(méi)有顯著變化。這是由于外消旋混合物具有混合物的特點(diǎn)，假外消旋體屬于外消旋固體溶液的緣故。在外消旋化合物、外消旋混合物和假外消旋體各自的飽和溶液中，加入任一純對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶后，對(duì)外消旋混合物和假外消旋體溶液，結(jié)晶qq930984155不溶解；而外消旋化合物的飽和溶液中結(jié)晶會(huì)溶解，并產(chǎn)生旋光。這是由于外消旋混合物和假外消旋體的飽和溶液中，任一種純對(duì)映體都已經(jīng)處于飽和狀態(tài)，故結(jié)晶不再溶解。非對(duì)映異構(gòu)體的形成和拆分原理:利用外消旋體的化學(xué)性質(zhì)與某一光學(xué)活性試劑(拆分劑)作用以生成兩種非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，然后利用兩種非對(duì)映異構(gòu)體鹽的溶解度差異，將它們分離，最后再脫去拆分劑，便可以分別得到一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體。這是一種經(jīng)典的應(yīng)用最廣的方法迄今為止，大多數(shù)光學(xué)活性藥物的生產(chǎn)均用此方法。適用這種光學(xué)拆分方法的外消旋體有酸、堿、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸。當(dāng)A和B形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽時(shí)，若兩者的旋光方向一致，則此種類型的鹽稱為p鹽：旋光方向相反的A和B所形成的非對(duì)映異構(gòu)體鹽稱為n鹽。在通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)體的拆分方法中，拆分劑的選擇是一個(gè)重要的影響因素。使用非對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行的拆分是以所生成鹽溶解度之間的不同為基礎(chǔ)的，在拆分過(guò)程中當(dāng)A和B混合在一起進(jìn)行成鹽時(shí)，由于使用的溶劑不同，有時(shí)是n鹽的結(jié)晶先形成，有時(shí)則是p鹽的結(jié)晶先形成。在對(duì)扁桃酸和α—苯乙胺形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽的拆分研究中，人們認(rèn)為這種差別的形成是由于其中一種化合物的分子穿過(guò)了另一種化合物的晶格所致。晶體X射線結(jié)晶學(xué)的研究揭示在不同鹽的晶體中存在著氫鍵的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，這種氫鍵網(wǎng)絡(luò)不僅存在在每個(gè)晶胞之間，而且也存在在許多的離子柱狀物中。氫鍵加上陽(yáng)離子和陰離子的苯環(huán)之間的范德華力構(gòu)成了非對(duì)映異構(gòu)體鹽固體之間的溶解度差異。根據(jù)非對(duì)映異構(gòu)體之間溶解度差異進(jìn)行的拆分方法，必須有兩個(gè)必備的條件：①所形成的非對(duì)映異構(gòu)體鹽中至少有一個(gè)能夠結(jié)晶：②兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體鹽的溶解度差別必須顯著。而對(duì)這兩個(gè)條件影響最大的還是結(jié)晶所使用的溶劑。當(dāng)溶解度差別比較大時(shí)，對(duì)映異構(gòu)體鹽只需通過(guò)用溫?zé)岬娜軇_洗或簡(jiǎn)單的研磨即可分離，而不需要重結(jié)晶qq2417259829。但是在拆分過(guò)程中有兩種情況會(huì)妨礙拆分的正常