分子病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

分子病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分子病（P129–147）本章主要內(nèi)容生化遺傳病、分子病、酶蛋白病的基本概念血紅蛋白病的發(fā)病機(jī)制生化遺傳病:基因突變或基因缺陷導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)或酶的結(jié)構(gòu)或合成數(shù)量異常，引起機(jī)體功能障礙而導(dǎo)致的疾病。1、分子病2、酶蛋白?。ㄟz傳性性酶病、先天性代謝缺陷病等）分子病(moleculardisease):由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子(除酶蛋白)結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常，從而引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。1.血紅蛋白病

(運(yùn)輸性蛋白?。?.血漿蛋白病（如凝血及抗凝血因子缺乏癥的血友?。?.受體蛋白病（如家族性高膽固醇血癥）4.膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白?。ㄈ绺味?fàn)詈俗冃?、胱氨酸尿癥）5.膠原蛋白?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等）6.免疫蛋白缺陷?。ㄈ缦忍煨悦庖呷毕莶。?.蛋白質(zhì)構(gòu)像病酶蛋白?。河捎诨蛲蛔儗?dǎo)致酶蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常，從而引起代謝障礙的一類疾病。1、氨基酸代謝（缺陷）病2、糖代謝（缺陷）病3、脂代謝（缺陷）病4、核酸代謝（缺陷）病5、內(nèi)分泌代謝（缺陷）病6、溶酶體沉積病7、藥物代謝（缺陷）病8、維生素代謝（缺陷）病一、血紅蛋白病的概念血紅蛋白(Hb)是由珠蛋白和血紅素組成的復(fù)合蛋白質(zhì).血紅蛋白病（hemoglobinopathydisease）是指由于珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異?；蛑榈鞍缀铣蓴?shù)量異常所引起的疾病。二、人類Hb的分子結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和發(fā)育演化正常Normal血紅蛋白?。╤emoglobinopathydisease）是指由于珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異?；蛑榈鞍缀铣蓴?shù)量異常所引起的疾病。α地貧2(α+)：1條16P13上一個(gè)α基因喪失功能——異常單倍型鐮型細(xì)胞貧血(HbS病):生化遺傳病、分子病、酶蛋白病的基本概念堿基移位，重新編碼，導(dǎo)致珠蛋白肽鏈的結(jié)構(gòu)異常1個(gè)β(2n含2個(gè)β)基因突變或基因缺陷導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)或酶的結(jié)構(gòu)或合成數(shù)量異常，引起機(jī)體功能障礙而導(dǎo)致的疾病。HbBart’s胎兒水腫綜合癥α地貧2(α+)：1條16P13上一個(gè)α基因喪失功能——異常單倍型Hb的分子結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和發(fā)育演化特點(diǎn)按5′→3′方向排列順序?yàn)椋?′-ζ-α2-α1-3′121某個(gè)核苷酸（堿基）被替換后導(dǎo)致編碼氨基酸的導(dǎo)致珠蛋白多肽鏈分子結(jié)構(gòu)異常形成異常血紅（一）Hb的分子結(jié)構(gòu)Hb是四聚體——四個(gè)亞單位（亞基）（1個(gè)亞單位=1條珠蛋白鏈+1個(gè)血紅素輔基）構(gòu)成Hb的珠蛋白多肽鏈主要有6種：α、β、γ、δ、ε、ζ；α和ζ稱為α類鏈，由141個(gè)氨基酸組成；β、γ、δ和ε

稱為β類鏈或非α鏈，由146個(gè)氨基酸組成。兩對(duì)四條珠蛋白鏈血紅素一對(duì)α類鏈（141個(gè)aa）一對(duì)β類鏈（146個(gè)aa）α鏈ζ鏈β鏈ε

γ

δ鏈發(fā)育階段血紅蛋白類型分子組成胚胎

HbGower1

2

2

HbGower2

2

2

HbPortland

2

2

胎兒

HbF

2

2

成人

HbA

2

2

HbA2

2

2

上述6種不同的珠蛋白鏈在人體發(fā)育不同階段組合形成6種不同類型的Hb。正常Hb由一對(duì)相同α類鏈和一對(duì)相同非α鏈組成。（二）Hb的基因表達(dá)珠蛋白基因組成—

α珠蛋白基因簇和β珠蛋白基因簇α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P151個(gè)ζ2個(gè)α(2n含4個(gè)α)1個(gè)ε

1個(gè)δ2個(gè)γ(Gγ和

Aγ)1個(gè)β(2n含2個(gè)β)

1

2

1

5‘3’16pter-p13.31313299100141α珠蛋白基因簇定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800）總長(zhǎng)度為30kb按5′→3′方向排列順序?yàn)椋?′-ζ-α2-α1-3′一條16號(hào)染色體有2個(gè)α基因(用αA表示)，正常2n細(xì)胞有4個(gè)α基因11p15.4-pter

εG

A

ψ

1δβ5’3’13031104105146β珠蛋白基因簇定位于11p15.5（OMIM#141900）總長(zhǎng)度為60kb按5′→3′方向排列順序?yàn)椋?′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′一條11號(hào)染色體有1個(gè)β基因(用βA表示)，正常2n細(xì)胞有2個(gè)β基因每個(gè)珠蛋白基因=3個(gè)外顯子+2個(gè)內(nèi)含子131329910014113031104105146α基因β基因珠蛋白基因的表達(dá)：按照特定的質(zhì)量、數(shù)量和時(shí)空有規(guī)律地依次進(jìn)行表達(dá)。（發(fā)育過程中α類珠蛋白基因和β類珠蛋白基因的表達(dá)順序與其排列先后順序相一致，即發(fā)育早期是5′端ζ基因和ε、γ基因表達(dá)；成人期主要為3′端的α2、α1基因和β基因表達(dá)）02468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)δζεαγβα（三）Hb的發(fā)育演化α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P15一條chr上的gene

ζ

α2

α1

ε

Gγ

Aγ

δ

β珠蛋白鏈

γ

α

ε

γ

δ

β珠蛋白鏈組合ζ2ε2α2ε2ζ2γ2α2γ2α2δ2α2β2Hb名稱HbGower1HbGower2HbPortlandHbFHbA2HbAHb形成和存在時(shí)期胚胎胚胎胚胎胎兒成人少量成人主要三、珠蛋白基因的突變類型形成不同類型的地中海貧血。1313299100141α珠蛋白基因簇16P13珠蛋白基因的缺失導(dǎo)致不同的珠蛋白合成障礙，α珠蛋白基因簇16P13血紅蛋白(Hb)是由珠蛋白和血紅素組成的復(fù)合蛋白質(zhì).εGAψ1δβ終止密碼子的某個(gè)堿基被替換后導(dǎo)致其成為一個(gè)α地貧2/α地貧1εGAψ1δβ一對(duì)α類鏈（141個(gè)aa）⑷α地中海貧血的假設(shè)婚配型分析堿基移位，重新編碼，導(dǎo)致珠蛋白肽鏈的結(jié)構(gòu)異常二、人類Hb的分子結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和發(fā)育演化4、核酸代謝（缺陷）?。ㄒ唬﹩蝹€(gè)堿基置換（點(diǎn)突變）1、錯(cuò)義突變：?jiǎn)蝹€(gè)核苷酸（堿基）的改變導(dǎo)致肽鏈中某個(gè)氨基酸被另一個(gè)氨基酸取代。α、β基因中存在大量的錯(cuò)義突變，其中大多不產(chǎn)生表型異常。鐮型細(xì)胞貧血(HbS病):β基因的6位密碼子的GAG(谷氨酸)→GTG(纈氨酸)是最常見和最嚴(yán)重的錯(cuò)義突變。2、無義突變：某個(gè)核苷酸（堿基）被替換后導(dǎo)致編碼氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼子，使肽鏈合成提前終止，形成無功能或功能異常的肽鏈。Hb–MckeesRocks（Hb–MR）：β基因的145位密碼子的UAU(酪氨酸)→UAA(終止密碼子)3、終止密碼子突變：終止密碼子的某個(gè)堿基被替換后導(dǎo)致其成為一個(gè)編碼氨基酸的密碼子，使肽鏈合成延長(zhǎng)，直到下一個(gè)終止密碼子出現(xiàn)才停止翻譯。Hb–ConstantSpring（Hb–CS）：α基因的142位密碼子的TAA(終止密碼子)→CAA(谷氨酰胺)（二）移碼突變基因中缺失或者插入一個(gè)或多個(gè)堿基，致使后面的堿基移位，重新編碼，導(dǎo)致珠蛋白肽鏈的結(jié)構(gòu)異?；蚝铣伤俾矢淖儭bWayne：α基因的138位的TCC缺失一個(gè)C（三）密碼子缺失或插入基因中缺失或者插入一個(gè)或多個(gè)密碼子，導(dǎo)致所編碼的肽鏈比正常的肽鏈缺少或增加一個(gè)或幾個(gè)氨基酸。HbCatonsville：α基因的37與38位密碼子之間插入一個(gè)谷氨酸密碼子（四）基因缺失珠蛋白基因的缺失導(dǎo)致不同的珠蛋白合成障礙，形成不同類型的地中海貧血。（五）融合基因（fusiongene）兩個(gè)非同源基因部分片斷拼接而成的基因。RD時(shí)，同源染色體的錯(cuò)誤聯(lián)會(huì)導(dǎo)致不等交換形成。β地中海貧血：HbLepore：α2δβ2(正常β鏈→δβ融合鏈)Hbanti–Lepore：α2βδ2(正常β鏈→βδ融合鏈)堿基移位，重新編碼，導(dǎo)致珠蛋白肽鏈的結(jié)構(gòu)異常α地貧2(α+)：1條16P13上一個(gè)α基因喪失功能——異常單倍型13031104105146Sicklecelldisease(HbS)HbCatonsville：?jiǎn)蝹€(gè)核苷酸（堿基）的改變導(dǎo)致肽鏈中某個(gè)氨基酸α地貧2(α+)：1條16P13上一個(gè)α基因喪失功能——異常單倍型地中海貧血(thalassemia)是指由于珠蛋白基因缺陷02468Birth2468α地貧2(α+)：1條16P13上一個(gè)α基因喪失功能——異常單倍型導(dǎo)致珠蛋白多肽鏈分子結(jié)構(gòu)異常形成異常血紅形成無功能或功能異常的肽鏈。（發(fā)育過程中α類珠蛋白基因和β類珠蛋白基因的表達(dá)順序與3（OMIM#141800）1個(gè)β(2n含2個(gè)β)四、血紅蛋白病的分類及形成機(jī)制異常血紅蛋白病地中海貧血（珠蛋白生成障礙性貧血）（一）異常血紅蛋白病1、定義：是指由于珠蛋白基因突變（主要是基因結(jié)構(gòu)改變）導(dǎo)致珠蛋白多肽鏈分子結(jié)構(gòu)異常形成異常血紅蛋白所致的遺傳性血液病

2、常見的異常血紅蛋白病HbS病（鐮狀細(xì)胞貧血）HbM?。ǜ哞F血紅蛋白癥）不穩(wěn)定血紅蛋白病HbC病α珠蛋白基因簇16P13是最常見和最嚴(yán)重的錯(cuò)義突變。堿基移位，重新編碼，導(dǎo)致珠蛋白肽鏈的結(jié)構(gòu)異常死，產(chǎn)生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象；（發(fā)育過程中α類珠蛋白基因和β類珠蛋白基因的表達(dá)順序與2、常見的異常血紅蛋白病四、血紅蛋白病的分類及形成機(jī)制地中海貧血(thalassemia)是指由于珠蛋白基因缺陷死，產(chǎn)生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象；四、血紅蛋白病的分類及形成機(jī)制堿基移位，重新編碼，導(dǎo)致珠蛋白肽鏈的結(jié)構(gòu)異常α地貧2(α+)：1條16P13上一個(gè)α基因喪失功能——異常單倍型1313299100141形成不同類型的地中海貧血。按5′→3′方向排列順序?yàn)椋?′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′遺傳方式：AR遺傳。β珠蛋白基因缺陷（突變）：第6位密碼子由正常的GAG突變?yōu)镚TG（A→T），使其編碼的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸變成了纈氨酸。異常Hb：HbS(β6谷→纈)。主要表現(xiàn)：異常HbS溶解度下降，使紅細(xì)胞鐮變；鐮變紅細(xì)胞引起血粘性增加，易使微細(xì)血管栓塞，造成組織缺氧，甚至壞死，產(chǎn)生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象；同時(shí)鐮狀細(xì)胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細(xì)血管時(shí)，不易變形通過，擠壓時(shí)易破裂，導(dǎo)致溶血性貧血。

3、鐮狀細(xì)胞貧血(sicklecellanemia，HbS病)Sicklecelldisease(HbS)HerrickBetachain——

6Glu

ValO2HbAHbS（二）地中海貧血（珠蛋白生成障礙性貧血）1、定義地中海貧血(thalassemia)是指由于珠蛋白基因缺陷(包括缺失或突變)導(dǎo)致某種珠蛋白鏈合成速率降低(合成數(shù)量減少），造成α鏈(α珠蛋白)與非α鏈(β珠蛋白)的數(shù)量不平衡，從而引起的溶血性貧血。2、地中海貧血的類型α地中海貧血β地中海貧血3、α地中海貧血(α地貧)⑴

α地中海貧血的定義由于16P13上的α珠蛋白基因缺陷（突變或缺失）導(dǎo)致α珠蛋白鏈的合成部分或全部缺失。⑵

α基因的單倍型類型αA

：1條16P13上兩個(gè)α均正常——正常單倍型α地貧1(α0

)：1條16P13上兩個(gè)α基因喪失功能——異常單倍型α地貧2(α+

)：1條16P13上一個(gè)α基因喪失功能——異常單倍型上述兩種異常單倍型即α地貧1和α地貧2與正常單倍型αA組合成不同的基因型，并形成不同的表