《抗原遞呈細(xì)胞與免疫應(yīng)答機(jī)制》課件

抗原遞呈細(xì)胞與免疫應(yīng)答機(jī)制歡迎來到《抗原遞呈細(xì)胞與免疫應(yīng)答機(jī)制》課程。本課程將深入探討免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵組成部分——抗原遞呈細(xì)胞，以及它們?cè)诿庖邞?yīng)答中的核心作用。通過了解抗原遞呈細(xì)胞如何捕獲、處理和呈遞抗原，我們將揭示免疫系統(tǒng)識(shí)別和應(yīng)對(duì)病原體的精密機(jī)制。本課程涵蓋從基礎(chǔ)免疫學(xué)概念到復(fù)雜免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的全面內(nèi)容，旨在幫助您建立系統(tǒng)的免疫學(xué)知識(shí)體系，并理解免疫疾病的發(fā)病機(jī)制與治療策略。讓我們一起探索人體這個(gè)令人驚嘆的防御系統(tǒng)。課程概述課程目標(biāo)掌握免疫系統(tǒng)的基本組成與功能理解抗原遞呈細(xì)胞的分類與特性掌握抗原遞呈的分子機(jī)制與途徑主要內(nèi)容免疫系統(tǒng)概述抗原遞呈細(xì)胞類型與特征T細(xì)胞與B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答免疫耐受與免疫調(diào)控學(xué)習(xí)方法理論與實(shí)驗(yàn)結(jié)合案例分析與討論科研前沿文獻(xiàn)閱讀第一部分：免疫系統(tǒng)概述整體功能識(shí)別與清除外來病原體組織網(wǎng)絡(luò)淋巴器官與循環(huán)系統(tǒng)基礎(chǔ)單位細(xì)胞與分子構(gòu)成免疫系統(tǒng)是人體抵御外來病原體入侵的防御網(wǎng)絡(luò)，由復(fù)雜的細(xì)胞、組織和器官共同構(gòu)成。它不僅能夠區(qū)分"自身"與"非自身"，還能形成免疫記憶，為機(jī)體提供長期保護(hù)。在這一部分中，我們將概述免疫系統(tǒng)的基本組成和功能原理，為理解抗原遞呈細(xì)胞的角色奠定基礎(chǔ)。免疫系統(tǒng)的組成免疫器官中樞免疫器官：骨髓、胸腺外周免疫器官：脾臟、淋巴結(jié)黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）皮膚相關(guān)淋巴組織（SALT）免疫細(xì)胞淋巴細(xì)胞：T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞髓系細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞免疫分子抗體（免疫球蛋白）細(xì)胞因子與趨化因子補(bǔ)體系統(tǒng)MHC分子與識(shí)別受體免疫應(yīng)答的類型先天性免疫先天性免疫是生物體與生俱來的防御系統(tǒng)，能在感染早期迅速做出反應(yīng)。其特點(diǎn)是非特異性識(shí)別，無需預(yù)先接觸抗原即可發(fā)揮作用，但不具備免疫記憶。物理屏障：皮膚、黏膜體液因子：補(bǔ)體、干擾素、溶菌酶細(xì)胞成分：巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞模式識(shí)別受體：識(shí)別病原體相關(guān)分子模式適應(yīng)性免疫適應(yīng)性免疫是一種高度特異性的防御機(jī)制，由T細(xì)胞和B細(xì)胞介導(dǎo)，需要先前接觸抗原才能發(fā)揮最大效力，并能形成免疫記憶。細(xì)胞免疫：主要由T細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫：由B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體介導(dǎo)免疫記憶：二次接觸同一抗原時(shí)反應(yīng)更快速、更強(qiáng)烈高度特異性：能精確識(shí)別不同抗原第二部分：抗原遞呈細(xì)胞橋梁作用連接先天免疫與適應(yīng)性免疫監(jiān)視功能捕獲和識(shí)別潛在威脅處理能力加工抗原并呈遞給T細(xì)胞調(diào)節(jié)信號(hào)提供必要的活化和分化信號(hào)抗原遞呈細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的專職"哨兵"，它們巡邏全身，捕獲外來抗原，將其加工處理后呈遞給T細(xì)胞，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。這些細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中扮演著至關(guān)重要的角色，是連接先天免疫和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵橋梁。本部分將詳細(xì)介紹各種抗原遞呈細(xì)胞的特性和功能。抗原遞呈細(xì)胞的定義抗原遞呈細(xì)胞（AntigenPresentingCells,APCs）是一類能夠捕獲、加工并向T淋巴細(xì)胞呈遞抗原的免疫細(xì)胞。它們表面表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子，能夠?qū)⒓庸ず蟮目乖亩闻cMHC分子結(jié)合，形成抗原-MHC復(fù)合物呈遞給T細(xì)胞?？乖东@通過多種機(jī)制從環(huán)境中獲取抗原抗原加工將蛋白質(zhì)抗原降解為適合呈遞的肽段抗原呈遞通過MHC分子將抗原肽段呈遞給T細(xì)胞T細(xì)胞活化提供必要的共刺激信號(hào)啟動(dòng)T細(xì)胞主要抗原遞呈細(xì)胞類型根據(jù)抗原遞呈能力的強(qiáng)弱，抗原遞呈細(xì)胞可分為專職抗原遞呈細(xì)胞和非專職抗原遞呈細(xì)胞。專職抗原遞呈細(xì)胞包括樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞，它們具有高效捕獲和加工抗原的能力，同時(shí)表達(dá)足量的MHC分子和共刺激分子。雖然多種細(xì)胞在特定條件下都能表達(dá)MHC分子并呈遞抗原，但專職抗原遞呈細(xì)胞是啟動(dòng)初始T細(xì)胞應(yīng)答的主要細(xì)胞類型。其中，樹突狀細(xì)胞被認(rèn)為是最有效的抗原遞呈細(xì)胞，在誘導(dǎo)原始T細(xì)胞活化方面發(fā)揮著不可替代的作用。樹突狀細(xì)胞來源與分布源自骨髓造血干細(xì)胞，廣泛分布于全身組織，特別是接觸外界環(huán)境的表面如皮膚、呼吸道和消化道黏膜亞群分類包括骨髓樣樹突狀細(xì)胞（mDCs）、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）和朗格漢斯細(xì)胞（LCs）等多種亞型主要功能高效捕獲和加工抗原，遷移至淋巴結(jié)，呈遞抗原和提供共刺激信號(hào)，啟動(dòng)初始T細(xì)胞的活化和分化樹突狀細(xì)胞因其表面具有樹突狀突起而得名，這些突起極大地增加了細(xì)胞表面積，有利于抗原的捕獲。它們是連接先天免疫和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵"哨兵"，在組織中處于未成熟狀態(tài)時(shí)專注于抗原捕獲，捕獲抗原并感知危險(xiǎn)信號(hào)后成熟并遷移至淋巴結(jié)，成為強(qiáng)大的T細(xì)胞活化者。巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞是體內(nèi)高度異質(zhì)性的細(xì)胞群體，作為先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，它們不僅能夠直接吞噬和殺傷病原體，還能通過抗原遞呈參與適應(yīng)性免疫反應(yīng)。巨噬細(xì)胞的功能狀態(tài)可受微環(huán)境中各種信號(hào)的調(diào)節(jié)，表現(xiàn)出顯著的可塑性和多樣化的功能特征。來源與分布主要由骨髓單核細(xì)胞分化而來，分布于全身各種組織，形成組織特異性的巨噬細(xì)胞亞群分類根據(jù)組織分布可分為肺泡巨噬細(xì)胞、肝臟庫普弗細(xì)胞、腦小膠質(zhì)細(xì)胞、骨骼系統(tǒng)破骨細(xì)胞等主要功能具有強(qiáng)大的吞噬能力，清除病原體和死亡細(xì)胞；分泌細(xì)胞因子和趨化因子；參與組織修復(fù)和重塑極化狀態(tài)可根據(jù)微環(huán)境信號(hào)分化為促炎的M1型或抗炎的M2型，具有顯著的功能可塑性B細(xì)胞來源與分布源自骨髓造血干細(xì)胞，成熟于骨髓，主要分布于外周淋巴組織如淋巴結(jié)和脾臟亞群分類包括濾泡B細(xì)胞、邊緣區(qū)B細(xì)胞、B-1細(xì)胞、漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞等多種亞型主要功能產(chǎn)生抗體；作為抗原遞呈細(xì)胞；參與生發(fā)中心反應(yīng)；形成免疫記憶B細(xì)胞是體液免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，通過表面免疫球蛋白受體（BCR）特異性識(shí)別抗原。當(dāng)B細(xì)胞識(shí)別到相應(yīng)抗原，并在T細(xì)胞輔助下活化后，可分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，或形成記憶B細(xì)胞提供長期保護(hù)。與樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞不同，B細(xì)胞主要呈遞通過BCR特異性捕獲的抗原，遞呈效率與其BCR的抗原特異性密切相關(guān)，因此對(duì)于特定抗原的遞呈能力非常高?？乖f呈細(xì)胞的共同特征表型特征表達(dá)高水平MHC分子表達(dá)共刺激分子（如B7家族分子）具有抗原捕獲和加工的相關(guān)分子表達(dá)細(xì)胞黏附分子和趨化因子受體功能特征高效捕獲環(huán)境中的抗原通過細(xì)胞內(nèi)加工途徑處理抗原通過MHC分子呈遞抗原肽提供T細(xì)胞活化所需的共刺激信號(hào)分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化盡管不同類型的抗原遞呈細(xì)胞在發(fā)育、分布和功能上存在差異，但它們都具備將抗原加工并呈遞給T細(xì)胞的能力。這種能力源于它們共同擁有的幾個(gè)關(guān)鍵特征：表達(dá)MHC分子、具備抗原捕獲和加工的機(jī)制、表達(dá)共刺激分子以及具有分泌調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子的能力。MHC分子表達(dá)MHCI類分子由一條α鏈和一條β2微球蛋白組成，呈"單溝槽"結(jié)構(gòu)。α鏈包含三個(gè)外顯區(qū)域（α1、α2、α3），其中α1和α2形成抗原肽結(jié)合溝，可容納8-10個(gè)氨基酸長度的肽段。幾乎所有有核細(xì)胞都表達(dá)MHCI類分子，主要呈遞細(xì)胞內(nèi)源性抗原給CD8+T細(xì)胞。人類MHCI類分子主要包括HLA-A、HLA-B和HLA-C。MHCII類分子由一條α鏈和一條β鏈組成，呈"雙溝槽"結(jié)構(gòu)。α鏈和β鏈各包含兩個(gè)外顯區(qū)域，其中α1和β1共同形成抗原肽結(jié)合溝，可容納13-17個(gè)氨基酸長度的肽段。MHCII類分子主要表達(dá)于專職抗原遞呈細(xì)胞，呈遞細(xì)胞外源性抗原給CD4+T細(xì)胞。人類MHCII類分子主要包括HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR。共刺激分子表達(dá)B7分子家族包括B7-1(CD80)和B7-2(CD86)，是最重要的共刺激分子與T細(xì)胞表面CD28結(jié)合提供共刺激信號(hào)也可與CTLA-4結(jié)合傳遞抑制信號(hào)CD40屬于TNF受體超家族在抗原遞呈細(xì)胞上表達(dá)與T細(xì)胞CD40L交互促進(jìn)APC活化其他共刺激分子ICOS-ICOSL途徑OX40-OX40L途徑4-1BB-4-1BBL途徑共刺激分子是抗原遞呈細(xì)胞表面表達(dá)的一類膜蛋白，通過與T細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，提供T細(xì)胞活化所必需的第二信號(hào)。這些分子的表達(dá)水平隨抗原遞呈細(xì)胞的成熟狀態(tài)而變化，通常在細(xì)胞成熟或活化后上調(diào)。共刺激信號(hào)的缺失會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞無能或耐受，而非活化。抗原捕獲能力吞噬作用主要針對(duì)大顆粒物質(zhì)（>0.5μm）通過胞膜伸出偽足包裹顆粒形成吞噬體融合溶酶體降解巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞尤為擅長巨飲作用捕獲細(xì)胞外液體及其中的可溶性物質(zhì)形成不具特異性的巨飲小泡不依賴于特定受體是樹突狀細(xì)胞捕獲抗原的主要方式受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用通過特定受體識(shí)別靶分子包括Fc受體、補(bǔ)體受體、甘露糖受體等高效率、高特異性形成被覆小窩，經(jīng)胞內(nèi)運(yùn)輸后與溶酶體融合抗原加工能力外源性抗原加工外源性抗原通過內(nèi)吞或吞噬作用進(jìn)入細(xì)胞后，被運(yùn)送至內(nèi)體-溶酶體系統(tǒng)，在酸性環(huán)境中通過蛋白酶（如組織蛋白酶）降解為肽段。這些肽段隨后與新合成的MHCII類分子結(jié)合，形成肽-MHCII復(fù)合物，通過細(xì)胞膜外排途徑運(yùn)送至細(xì)胞表面。這一過程主要發(fā)生在抗原遞呈細(xì)胞中，用于呈遞細(xì)胞外病原體來源的抗原給CD4+T細(xì)胞。內(nèi)源性抗原加工內(nèi)源性抗原（如病毒蛋白或腫瘤抗原）在細(xì)胞質(zhì)中被蛋白酶體降解為短肽，隨后通過TAP蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)，在那里與新生成的MHCI類分子結(jié)合，形成肽-MHCI復(fù)合物，經(jīng)高爾基體運(yùn)送至細(xì)胞表面。這一途徑存在于幾乎所有有核細(xì)胞中，用于呈遞細(xì)胞內(nèi)病原體或異常蛋白給CD8+T細(xì)胞。細(xì)胞遷移能力組織駐留期未成熟狀態(tài)，高表達(dá)CCR1、CCR5、CCR6高效捕獲抗原，低表達(dá)共刺激分子接收危險(xiǎn)信號(hào)識(shí)別PAMPs或DAMPs啟動(dòng)成熟過程表型和功能發(fā)生變化向淋巴結(jié)遷移上調(diào)CCR7表達(dá)對(duì)CCL19和CCL21產(chǎn)生趨化反應(yīng)通過淋巴管進(jìn)入淋巴結(jié)T區(qū)定位到達(dá)淋巴結(jié)T細(xì)胞區(qū)尋找特異性T細(xì)胞呈遞抗原并提供激活信號(hào)抗原遞呈細(xì)胞，特別是樹突狀細(xì)胞，具有從外周組織遷移至次級(jí)淋巴器官的能力，這對(duì)于它們將捕獲的抗原呈遞給淋巴結(jié)中的T細(xì)胞至關(guān)重要。這種遷移能力與細(xì)胞表面趨化因子受體表達(dá)譜的變化密切相關(guān)，受到細(xì)胞成熟狀態(tài)的精確調(diào)控。第三部分：抗原遞呈過程抗原遞呈是免疫系統(tǒng)識(shí)別和應(yīng)對(duì)病原體的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，涉及一系列精密協(xié)調(diào)的細(xì)胞內(nèi)過程。在這一部分，我們將深入探討不同類型抗原的加工和遞呈途徑，包括內(nèi)源性抗原通過MHCI類分子的遞呈、外源性抗原通過MHCII類分子的遞呈，以及交叉遞呈機(jī)制?？乖东@監(jiān)測和獲取環(huán)境中的潛在抗原抗原加工將完整蛋白質(zhì)降解為適合遞呈的肽段MHC結(jié)合肽段與MHC分子形成穩(wěn)定復(fù)合物表面遞呈將肽-MHC復(fù)合物展示在細(xì)胞表面MHCI類分子遞呈途徑內(nèi)源性抗原的來源病毒感染產(chǎn)生的蛋白質(zhì)腫瘤細(xì)胞特有的突變蛋白細(xì)胞內(nèi)正常代謝蛋白的降解產(chǎn)物蛋白酶體降解蛋白質(zhì)被泛素化標(biāo)記進(jìn)入26S蛋白酶體被切割成8-10個(gè)氨基酸的肽段TAP轉(zhuǎn)運(yùn)肽段被TAP識(shí)別消耗ATP能量轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中等待與MHCI分子結(jié)合肽-MHCI類復(fù)合物形成肽段裝載到新合成的MHCI分子上借助分子伴侶（如半胱氨酸蛋白、鈣聯(lián)蛋白）輔助折疊穩(wěn)定的復(fù)合物通過高爾基體運(yùn)輸至細(xì)胞表面MHCII類分子遞呈途徑外源性抗原的來源通過吞噬作用、巨飲作用或受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞的蛋白質(zhì)，包括細(xì)菌、真菌、寄生蟲的成分，以及可溶性蛋白抗原吞噬的微生物內(nèi)吞的可溶性蛋白自噬途徑捕獲的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)內(nèi)體-溶酶體系統(tǒng)降解抗原在早期內(nèi)體中開始部分降解，隨著內(nèi)體成熟和pH值降低，蛋白酶活性增強(qiáng)，在晚期內(nèi)體和溶酶體中完成降解組織蛋白酶（如組織蛋白酶S、L、B）參與降解形成適合MHCII結(jié)合的13-25個(gè)氨基酸肽段HLA-DM介導(dǎo)的肽交換新合成的MHCII分子與不變鏈（Ii）結(jié)合，Ii的CLIP片段占據(jù)肽結(jié)合溝，防止過早結(jié)合肽段在特化的多囊泡體(MIIC)中，CLIP被抗原肽取代HLA-DM催化這一肽交換過程HLA-DO調(diào)節(jié)HLA-DM活性肽-MHCII類復(fù)合物形成穩(wěn)定的肽-MHCII復(fù)合物通過囊泡運(yùn)輸系統(tǒng)被運(yùn)送至細(xì)胞表面，呈遞給CD4+T細(xì)胞復(fù)合物通過外排體運(yùn)輸在細(xì)胞表面可持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天提供T細(xì)胞識(shí)別所需的第一信號(hào)交叉遞呈定義與意義交叉遞呈是一種特殊的抗原遞呈方式，指某些抗原遞呈細(xì)胞（主要是樹突狀細(xì)胞）能夠?qū)⒉东@的外源性抗原通過MHCI類分子遞呈給CD8+T細(xì)胞的過程。這一機(jī)制打破了經(jīng)典遞呈途徑的界限，允許免疫系統(tǒng)對(duì)未直接感染APC的病原體或腫瘤細(xì)胞發(fā)起CD8+T細(xì)胞應(yīng)答。交叉遞呈在以下情況中尤為重要：病毒不直接感染APC但感染其他細(xì)胞腫瘤抗原需要激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞需要針對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體的保護(hù)性免疫機(jī)制交叉遞呈涉及多種細(xì)胞內(nèi)途徑，主要包括：細(xì)胞質(zhì)途徑：外源性抗原從內(nèi)吞體逃逸至細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)入常規(guī)MHCI類遞呈途徑，經(jīng)蛋白酶體降解后通過TAP轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)空泡途徑：抗原在內(nèi)吞體內(nèi)直接被降解，肽段裝載到循環(huán)回內(nèi)吞體的MHCI類分子上ERAD相關(guān)途徑：部分抗原短暫進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后通過逆向轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)樹突狀細(xì)胞亞群中，CD8α+和CD103+cDC1亞群在交叉遞呈中發(fā)揮主導(dǎo)作用，它們表達(dá)特化的分子機(jī)器以支持高效交叉遞呈。第四部分：T細(xì)胞活化T細(xì)胞在淋巴結(jié)巡邏尋找特異性抗原-MHC復(fù)合物TCR特異性識(shí)別與抗原-MHC復(fù)合物結(jié)合免疫突觸形成建立穩(wěn)定的APC-T細(xì)胞接觸信號(hào)級(jí)聯(lián)激活多重信號(hào)觸發(fā)T細(xì)胞活化增殖與分化形成特異性效應(yīng)T細(xì)胞群T細(xì)胞活化是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的核心事件，代表著從抗原識(shí)別到有效免疫反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)變點(diǎn)。這一過程需要抗原遞呈細(xì)胞和T細(xì)胞之間的精密交流，涉及多重信號(hào)和復(fù)雜的分子事件。在本部分，我們將探討T細(xì)胞活化的信號(hào)模型和分子機(jī)制，以及共刺激和共抑制通路在調(diào)控T細(xì)胞命運(yùn)中的重要作用。T細(xì)胞活化的信號(hào)模型1抗原特異性識(shí)別T細(xì)胞受體(TCR)與抗原-MHC復(fù)合物特異性結(jié)合，并有CD4/CD8共受體參與，提供活化的第一信號(hào)2共刺激信號(hào)抗原遞呈細(xì)胞上的共刺激分子(如CD80/CD86)與T細(xì)胞上的受體(如CD28)結(jié)合，提供必要的第二信號(hào)3細(xì)胞因子信號(hào)抗原遞呈細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子(如IL-12、IL-4等)指導(dǎo)T細(xì)胞向特定類型分化，提供決定性的第三信號(hào)T細(xì)胞活化的三信號(hào)模型闡明了T細(xì)胞從靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)所需的完整信號(hào)。僅有第一信號(hào)會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞無能或凋亡；第一信號(hào)加第二信號(hào)使T細(xì)胞完全活化并增殖；第三信號(hào)則決定了T細(xì)胞分化的方向。這三個(gè)信號(hào)的精確協(xié)調(diào)確保了免疫應(yīng)答的特異性、有效性和適當(dāng)?shù)墓δ芏ㄏ颉細(xì)胞受體復(fù)合物TCR異二聚體由α鏈和β鏈（或γ鏈和δ鏈）組成，含有可變區(qū)和恒定區(qū)可變區(qū)形成抗原識(shí)別部位，具有極高多樣性通過基因重排產(chǎn)生約10^18種可能的組合CD3復(fù)合體包括CD3γ、CD3δ、CD3ε和CD3ζ鏈含有ITAM序列，負(fù)責(zé)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與TCR緊密相關(guān)形成功能完整的受體復(fù)合物共受體CD4：與MHCII類分子結(jié)合，存在于輔助T細(xì)胞CD8：與MHCI類分子結(jié)合，存在于細(xì)胞毒性T細(xì)胞增強(qiáng)TCR-肽-MHC結(jié)合和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞受體復(fù)合物是T細(xì)胞表面的多分子復(fù)合體，負(fù)責(zé)識(shí)別抗原遞呈細(xì)胞上的肽-MHC復(fù)合物。當(dāng)TCR與相應(yīng)的肽-MHC結(jié)合時(shí)，復(fù)合物中的CD3組分通過其胞內(nèi)區(qū)域的ITAM序列啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致T細(xì)胞活化。CD4或CD8共受體通過與MHC分子非多態(tài)性區(qū)域結(jié)合，增強(qiáng)了TCR與肽-MHC的親和力，并通過募集胞內(nèi)酪氨酸激酶Lck參與信號(hào)放大。共刺激通路CD28-B7最主要的共刺激通路，T細(xì)胞表面的CD28與APC上的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)結(jié)合，提供強(qiáng)烈的活化信號(hào)。CD28信號(hào)促進(jìn)IL-2產(chǎn)生、細(xì)胞增殖和存活，并降低T細(xì)胞活化閾值。CD28信號(hào)通過PI3K/Akt途徑和Grb2/Vav/SLP-76復(fù)合物介導(dǎo)，激活下游轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB、AP-1和NFAT，協(xié)同TCR信號(hào)增強(qiáng)基因表達(dá)。CD40-CD40L活化的T細(xì)胞上表達(dá)CD40L(CD154)，與APC上的CD40結(jié)合。這一相互作用不僅提供T細(xì)胞活化信號(hào)，還反向激活A(yù)PC，使其上調(diào)共刺激分子表達(dá)和細(xì)胞因子產(chǎn)生，形成正反饋循環(huán)。CD40-CD40L通路對(duì)B細(xì)胞活化、抗體類別轉(zhuǎn)換和生發(fā)中心形成至關(guān)重要，是體液免疫應(yīng)答的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。ICOS-ICOSL誘導(dǎo)性共刺激分子(ICOS)在T細(xì)胞活化后表達(dá)，與APC上的ICOS配體結(jié)合。與CD28不同，ICOS主要促進(jìn)已活化T細(xì)胞的效應(yīng)功能，特別是輔助T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和與B細(xì)胞的相互作用。ICOS信號(hào)對(duì)于濾泡輔助T細(xì)胞(Tfh)的發(fā)育和功能特別重要，影響生發(fā)中心反應(yīng)和高親和力抗體產(chǎn)生。抑制性共刺激通路CTLA-4細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)是CD28的同源分子，與CD28競爭結(jié)合B7分子，但傳遞抑制信號(hào)T細(xì)胞活化后表達(dá)上調(diào)，作為負(fù)反饋機(jī)制限制過度活化通過多種機(jī)制抑制T細(xì)胞功能：競爭性結(jié)合B7、招募磷酸酶抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、下調(diào)B7表達(dá)、誘導(dǎo)IDO產(chǎn)生CTLA-4缺陷導(dǎo)致致命的淋巴細(xì)胞增殖性疾病，反映其在維持免疫穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用PD-1/PD-L1程序性死亡受體-1(PD-1)在活化的T細(xì)胞上表達(dá)，其配體PD-L1/PD-L2在多種細(xì)胞類型包括非造血細(xì)胞上表達(dá)PD-1通路主要在外周組織中抑制已活化的T細(xì)胞，限制組織損傷并維持外周耐受PD-1信號(hào)通過招募SHP2磷酸酶，抑制TCR和CD28下游信號(hào)分子的磷酸化腫瘤細(xì)胞常高表達(dá)PD-L1逃避免疫監(jiān)視，PD-1/PD-L1抑制劑已成為革命性的腫瘤免疫治療抑制性共刺激通路是免疫系統(tǒng)的"剎車"機(jī)制，對(duì)于防止免疫反應(yīng)過度活化、維持免疫自耐受和組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。這些通路的調(diào)控失衡與自身免疫疾病、慢性感染和腫瘤免疫逃逸密切相關(guān)。理解這些抑制性通路的機(jī)制，已經(jīng)導(dǎo)致了一系列免疫檢查點(diǎn)抑制劑的開發(fā)，徹底改變了腫瘤治療領(lǐng)域。T細(xì)胞活化的分子事件免疫突觸形成TCR識(shí)別肽-MHC復(fù)合物黏附分子（如LFA-1與ICAM-1）穩(wěn)定細(xì)胞接觸受體、共受體和信號(hào)分子在接觸面重新排列形成超分子活化簇（SMAC）早期信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Lck磷酸化CD3的ITAMZAP-70被招募并活化接頭蛋白（LAT、SLP-76）被磷酸化形成信號(hào)復(fù)合物信號(hào)分支與放大PLCγ1活化產(chǎn)生第二信使IP3和DAGIP3引起鈣離子釋放DAG激活PKCθ和RasGRP激活多條信號(hào)通路：Ca2+/鈣調(diào)蛋白、MAPK、PKC、PI3K/Akt4轉(zhuǎn)錄激活NFAT、AP-1、NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子被激活轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入核內(nèi)調(diào)控基因表達(dá)啟動(dòng)IL-2、CD25、細(xì)胞周期蛋白等基因表達(dá)第五部分：T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答T細(xì)胞是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的核心協(xié)調(diào)者和效應(yīng)者，根據(jù)表面標(biāo)志物、功能和產(chǎn)生的細(xì)胞因子可分為多種亞群。CD4+T細(xì)胞（輔助T細(xì)胞）通過產(chǎn)生細(xì)胞因子調(diào)控免疫應(yīng)答，而CD8+T細(xì)胞（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）直接殺傷感染或異常細(xì)胞。每種T細(xì)胞亞群負(fù)責(zé)應(yīng)對(duì)特定類型的病原體威脅，形成了一個(gè)功能多樣化的防御網(wǎng)絡(luò)。它們之間的平衡對(duì)于有效清除病原體同時(shí)避免組織損傷和自身免疫至關(guān)重要。本部分將詳細(xì)探討各T細(xì)胞亞群的發(fā)育、特征和功能。CD4+T細(xì)胞亞群Th1主要細(xì)胞因子：IFN-γ、IL-2、TNF-α轉(zhuǎn)錄因子：T-bet功能：激活巨噬細(xì)胞清除細(xì)胞內(nèi)病原體、促進(jìn)CD8+T細(xì)胞發(fā)育Th2主要細(xì)胞因子：IL-4、IL-5、IL-13轉(zhuǎn)錄因子：GATA-3功能：激活B細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞，對(duì)抗寄生蟲Th17主要細(xì)胞因子：IL-17A、IL-17F、IL-22轉(zhuǎn)錄因子：RORγt功能：招募中性粒細(xì)胞，對(duì)抗細(xì)菌和真菌Treg主要細(xì)胞因子：TGF-β、IL-10、IL-35轉(zhuǎn)錄因子：Foxp3功能：抑制免疫反應(yīng)，維持自身耐受CD4+T細(xì)胞（輔助T細(xì)胞）根據(jù)產(chǎn)生的細(xì)胞因子譜和轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)模式分為多種亞群。這些亞群在胸腺發(fā)育為naiveCD4+T細(xì)胞后，在外周接觸抗原并在特定細(xì)胞因子環(huán)境中分化。還有其他亞群如Tfh（濾泡輔助T細(xì)胞）、Th9和Th22等，各具特定功能。T細(xì)胞亞群的分化具有可塑性，在特定條件下可轉(zhuǎn)化為其他亞型。CD8+T細(xì)胞1發(fā)育與分化起源于骨髓造血干細(xì)胞，在胸腺發(fā)育成熟在外周淋巴組織中接觸抗原被激活需要TCR信號(hào)、共刺激信號(hào)和炎癥細(xì)胞因子（如IL-12）表型特征表達(dá)CD8共受體，識(shí)別MHCI類分子活化后表達(dá)穿孔素、顆粒酶和FasL等效應(yīng)分子表達(dá)多種功能性受體如KLRG1、CD127等主要功能特異性殺傷表達(dá)靶抗原的細(xì)胞清除病毒感染細(xì)胞、細(xì)胞內(nèi)病原體感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子增強(qiáng)免疫應(yīng)答CD8+T細(xì)胞（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，CTL）是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的主要"殺手"細(xì)胞，專門負(fù)責(zé)清除被病毒感染的細(xì)胞、細(xì)胞內(nèi)病原體感染的細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞。它們通過TCR識(shí)別靶細(xì)胞表面的肽-MHCI類復(fù)合物，一旦識(shí)別到特異性抗原，會(huì)釋放細(xì)胞毒性分子直接殺傷靶細(xì)胞，同時(shí)分泌細(xì)胞因子增強(qiáng)局部免疫反應(yīng)。與CD4+T細(xì)胞一樣，CD8+T細(xì)胞也能形成記憶細(xì)胞，為機(jī)體提供長期保護(hù)。Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答特征細(xì)胞因子干擾素-γ(IFN-γ)白細(xì)胞介素-2(IL-2)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)淋巴毒素(LT)主要功能激活巨噬細(xì)胞增強(qiáng)吞噬和殺傷能力促進(jìn)抗原遞呈和共刺激分子表達(dá)誘導(dǎo)IgG抗體產(chǎn)生，促進(jìn)補(bǔ)體激活和調(diào)理作用增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性參與遲發(fā)型超敏反應(yīng)相關(guān)疾病保護(hù)性作用：對(duì)抗病毒、細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌（如結(jié)核桿菌、李斯特菌）和某些寄生蟲致病作用：參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病，如1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答特征細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4(IL-4)白細(xì)胞介素-5(IL-5)白細(xì)胞介素-13(IL-13)白細(xì)胞介素-10(IL-10)主要功能促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE和IgG1抗體激活肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞發(fā)育、活化和募集增強(qiáng)黏液分泌和平滑肌收縮誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞分化，促進(jìn)組織修復(fù)相關(guān)疾病保護(hù)性作用：抵抗寄生蟲感染（如蛔蟲、血吸蟲），促進(jìn)組織修復(fù)致病作用：過敏性疾病（如哮喘、過敏性鼻炎、濕疹），纖維化疾病Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答特征細(xì)胞因子IL-17A和IL-17F：主要負(fù)責(zé)募集中性粒細(xì)胞IL-21：影響B(tài)細(xì)胞和T細(xì)胞功能IL-22：作用于上皮細(xì)胞，增強(qiáng)屏障功能IL-26：具有抗菌活性主要功能募集和活化中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)上皮細(xì)胞和纖維母細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子和抗菌肽增強(qiáng)黏膜屏障功能促進(jìn)組織炎癥反應(yīng)相關(guān)疾病保護(hù)性作用：清除細(xì)胞外細(xì)菌（如金黃色葡萄球菌）和真菌（如白色念珠菌）致病作用：參與多種自身免疫性疾病如銀屑病、炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥Th17細(xì)胞是較晚被發(fā)現(xiàn)的輔助T細(xì)胞亞群，在粘膜免疫和抗菌防御中發(fā)揮重要作用。這些細(xì)胞在TGF-β、IL-6、IL-23等細(xì)胞因子影響下分化，依賴轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá)。Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞的發(fā)育存在相互拮抗關(guān)系，二者平衡對(duì)維持免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。近年研究表明，Th17細(xì)胞具有較強(qiáng)的可塑性，可在特定條件下轉(zhuǎn)化為其他亞型，如"病理性Th17"或"非病理性Th17"，這與其在疾病中的不同作用相關(guān)。Treg細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答特征細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)：抑制T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)更多Treg白細(xì)胞介素-10(IL-10)：抑制APC功能和炎癥反應(yīng)白細(xì)胞介素-35(IL-35)：抑制T細(xì)胞增殖和功能主要功能抑制效應(yīng)T細(xì)胞（Th1、Th2、Th17、CTL）的活化和增殖抑制抗原遞呈細(xì)胞的功能和共刺激分子表達(dá)維持免疫自耐受，防止自身免疫控制炎癥反應(yīng)范圍和強(qiáng)度抑制機(jī)制分泌抑制性細(xì)胞因子（IL-10、TGF-β、IL-35）接觸依賴性抑制（通過CTLA-4、LAG-3等分子）消耗IL-2（通過高表達(dá)CD25）細(xì)胞毒性作用（通過顆粒酶和穿孔素）相關(guān)疾病功能不足：自身免疫性疾病、過敏性疾病、慢性炎癥功能過強(qiáng)：某些慢性感染、腫瘤免疫逃逸CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用穿孔素-顆粒酶途徑這是CTL殺傷靶細(xì)胞的主要途徑，具體步驟包括：CTL識(shí)別靶細(xì)胞表面的特異性抗原-MHCI復(fù)合物形成免疫突觸，重排細(xì)胞骨架和分泌顆粒釋放穿孔素，在靶細(xì)胞膜上形成孔道顆粒酶通過孔道進(jìn)入靶細(xì)胞顆粒酶B激活靶細(xì)胞內(nèi)的半胱氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活caspase-3和caspase-7，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡穿孔素-顆粒酶途徑可迅速誘導(dǎo)靶細(xì)胞死亡，通常在CTL與靶細(xì)胞接觸后幾分鐘內(nèi)即可發(fā)生。Fas-FasL途徑這是CTL誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡的另一重要機(jī)制：活化的CTL上調(diào)Fas配體(FasL)表達(dá)FasL與靶細(xì)胞表面的Fas(CD95)結(jié)合Fas分子聚集，招募FADD接頭蛋白形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物(DISC)激活caspase-8，啟動(dòng)胞外凋亡途徑激活下游caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡Fas-FasL途徑在消除活化淋巴細(xì)胞和維持免疫穩(wěn)態(tài)中也發(fā)揮重要作用，是免疫系統(tǒng)自我調(diào)節(jié)的機(jī)制之一。第六部分：B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，其特點(diǎn)是產(chǎn)生抗體（免疫球蛋白）來識(shí)別和中和外來抗原。不同于T細(xì)胞只能識(shí)別經(jīng)處理并呈遞的抗原肽段，B細(xì)胞可通過其表面免疫球蛋白受體（BCR）直接識(shí)別可溶性或膜結(jié)合的完整抗原?？乖R(shí)別B細(xì)胞通過BCR識(shí)別特異性抗原B細(xì)胞活化接收T細(xì)胞輔助或直接被抗原激活生發(fā)中心反應(yīng)抗體基因突變和選擇3漿細(xì)胞分化產(chǎn)生大量特異性抗體記憶B細(xì)胞形成長期免疫記憶B細(xì)胞活化T細(xì)胞依賴性抗原T細(xì)胞依賴性抗原通常是蛋白質(zhì)抗原，需要T細(xì)胞輔助才能充分活化B細(xì)胞?；罨^程包括：B細(xì)胞通過BCR捕獲抗原，內(nèi)化并加工處理將抗原肽-MHCII復(fù)合物呈遞給特異性CD4+T細(xì)胞活化的T細(xì)胞提供兩類關(guān)鍵信號(hào)：接觸依賴性信號(hào)：CD40L-CD40、CD28-B7等細(xì)胞因子信號(hào)：IL-4、IL-21等B細(xì)胞完全活化，可進(jìn)入生發(fā)中心或直接分化為漿細(xì)胞T細(xì)胞依賴性B細(xì)胞應(yīng)答特點(diǎn)是產(chǎn)生高親和力抗體、發(fā)生類別轉(zhuǎn)換和形成免疫記憶。T細(xì)胞非依賴性抗原T細(xì)胞非依賴性抗原能在沒有T細(xì)胞幫助的情況下活化B細(xì)胞，主要包括兩類：TI-1型抗原：具有內(nèi)在多克隆B細(xì)胞活化能力，如脂多糖(LPS)通過TLR等模式識(shí)別受體直接活化B細(xì)胞可激活多種B細(xì)胞，不依賴BCR特異性TI-2型抗原：具有高度重復(fù)性抗原決定簇，如細(xì)菌莢膜多糖通過交聯(lián)多個(gè)BCR分子活化B細(xì)胞主要激活邊緣區(qū)B細(xì)胞和B1細(xì)胞T細(xì)胞非依賴性應(yīng)答通常產(chǎn)生低親和力IgM抗體，類別轉(zhuǎn)換有限，幾乎不形成記憶B細(xì)胞。生發(fā)中心反應(yīng)結(jié)構(gòu)與細(xì)胞組成生發(fā)中心是淋巴濾泡中形成的高度組織化微環(huán)境，包括暗區(qū)和明區(qū)。暗區(qū)主要由快速分裂的中心母細(xì)胞構(gòu)成，明區(qū)包含中心細(xì)胞、濾泡樹突狀細(xì)胞(FDC)和濾泡輔助T細(xì)胞(Tfh)。體細(xì)胞高頻突變?cè)诎祬^(qū)，B細(xì)胞通過活化誘導(dǎo)的胞苷脫氨酶(AID)介導(dǎo)的體細(xì)胞高頻突變，隨機(jī)改變抗體可變區(qū)基因序列，產(chǎn)生BCR多樣性。突變率約為10^-3/堿基對(duì)/代，遠(yuǎn)高于自然突變率。親和力選擇突變后的B細(xì)胞遷移至明區(qū)，通過FDC上捕獲的抗原復(fù)合物進(jìn)行親和力競爭。高親和力B細(xì)胞能更有效地捕獲抗原并呈遞給Tfh細(xì)胞，獲得生存信號(hào)；低親和力B細(xì)胞則凋亡。類別轉(zhuǎn)換重組在Tfh細(xì)胞信號(hào)(CD40L、IL-4等)指導(dǎo)下，B細(xì)胞通過AID介導(dǎo)的DNA重組，將抗體恒定區(qū)從IgM/IgD轉(zhuǎn)換為IgG、IgA或IgE，改變抗體效應(yīng)功能但保留抗原特異性。抗體類別轉(zhuǎn)換分子機(jī)制活化誘導(dǎo)的胞苷脫氨酶(AID)將DNA中的胞嘧啶脫氨基變?yōu)槟蜞奏NA修復(fù)機(jī)制識(shí)別U:G錯(cuò)配，導(dǎo)致S區(qū)之間的DNA雙鏈斷裂原始S區(qū)(Sμ)與下游目標(biāo)S區(qū)之間的DNA片段被切除斷裂端通過非同源末端連接修復(fù)，連接VDJ區(qū)與新的恒定區(qū)調(diào)控因素T細(xì)胞接觸信號(hào)：CD40L-CD40是必要條件細(xì)胞因子環(huán)境決定轉(zhuǎn)換方向：IL-4：促進(jìn)轉(zhuǎn)換為IgG1和IgEIFN-γ：促進(jìn)轉(zhuǎn)換為IgG2aTGF-β：促進(jìn)轉(zhuǎn)換為IgA轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB、STAT6等參與調(diào)控功能意義保持抗原特異性同時(shí)改變效應(yīng)功能不同抗體類別特化應(yīng)對(duì)不同病原體：IgG：主要血清抗體，中和毒素、病毒IgA：黏膜表面抗體，保護(hù)黏膜屏障IgE：肥大細(xì)胞表面，對(duì)抗寄生蟲延長抗體半衰期和增強(qiáng)特定效應(yīng)功能親和力成熟1體細(xì)胞高頻突變B細(xì)胞表達(dá)AID酶，特異性作用于免疫球蛋白可變區(qū)基因每次B細(xì)胞分裂平均引入1-2個(gè)突變產(chǎn)生大量BCR變體，形成多樣化的克隆群體競爭性選擇B細(xì)胞在FDC表面通過BCR捕獲抗原高親和力B細(xì)胞能更有效地獲取有限的抗原抗原被內(nèi)化、加工并呈遞給Tfh細(xì)胞T細(xì)胞幫助呈遞更多抗原的B細(xì)胞獲得更強(qiáng)的T細(xì)胞幫助Tfh細(xì)胞提供生存信號(hào)（如CD40L、ICOS和IL-21）低親和力B細(xì)胞獲得信號(hào)不足而凋亡循環(huán)反應(yīng)選擇的B細(xì)胞可返回暗區(qū)再次進(jìn)行突變多輪突變-選擇循環(huán)不斷提高抗體親和力最終親和力可提高100-10000倍漿細(xì)胞分化轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)重編程轉(zhuǎn)錄因子Blimp-1、XBP-1和IRF4上調(diào)Pax5、Bcl-6和Bach2下調(diào)終止B細(xì)胞特征基因表達(dá)，啟動(dòng)漿細(xì)胞相關(guān)基因細(xì)胞結(jié)構(gòu)重塑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)大幅擴(kuò)張以支持抗體合成高爾基體擴(kuò)大以處理大量分泌蛋白核糖體數(shù)量增加，蛋白質(zhì)合成機(jī)器上調(diào)抗體產(chǎn)生BCR表達(dá)轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谛涂贵w生產(chǎn)單個(gè)漿細(xì)胞每秒可分泌數(shù)千抗體分子抗體產(chǎn)量可占細(xì)胞合成蛋白總量的80%遷移與歸巢表面趨化因子受體表達(dá)譜改變短壽命漿細(xì)胞留在次級(jí)淋巴組織長壽命漿細(xì)胞遷移至骨髓生存窩記憶B細(xì)胞形成發(fā)育途徑記憶B細(xì)胞可通過多種途徑形成：生發(fā)中心依賴性途徑（主要產(chǎn)生類別轉(zhuǎn)換和高親和力記憶B細(xì)胞）；生發(fā)中心非依賴性途徑（早期分化，保留IgM表達(dá)）表型特征表達(dá)CD27、CD73等表面標(biāo)記；不同亞群表達(dá)不同抗體同種型(IgM、IgG、IgA等)；相比初始B細(xì)胞具有更高的BCR密度和更低的激活閾值組織分布與初始B細(xì)胞分布模式不同；富集于淋巴結(jié)、脾臟邊緣區(qū)、骨髓和循環(huán)血液；某些亞群優(yōu)先定位于黏膜相關(guān)組織再次活化抗原再次暴露時(shí)迅速響應(yīng)；激活更快、閾值更低；可直接分化為漿細(xì)胞或再次進(jìn)入生發(fā)中心進(jìn)行親和力成熟記憶B細(xì)胞是體液免疫記憶的關(guān)鍵組成部分，可在抗原清除后長期持續(xù)存在（甚至數(shù)十年）。它們?cè)诙蚊庖邞?yīng)答中能迅速擴(kuò)增并分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生大量高親和力抗體。記憶B細(xì)胞群體具有顯著的異質(zhì)性，不同亞群在表型、定位和功能上存在差異，可能具有互補(bǔ)的保護(hù)作用。這種長期的抗體介導(dǎo)免疫記憶是疫苗有效性的基礎(chǔ)?？贵w的功能中和抗體通過其Fab區(qū)域特異性結(jié)合病原體或毒素的關(guān)鍵部位，阻斷其與宿主細(xì)胞受體的相互作用，防止感染或毒性作用。例如：阻斷病毒與細(xì)胞表面受體結(jié)合，如針對(duì)SARS-CoV-2刺突蛋白的抗體中和細(xì)菌毒素活性部位，如抗破傷風(fēng)毒素抗體阻止病原體與宿主細(xì)胞黏附，如針對(duì)細(xì)菌黏附素的抗體中和是抗體最直接的保護(hù)功能，不需要其他免疫組分參與。調(diào)理作用抗體通過其Fc區(qū)域與免疫細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合，增強(qiáng)病原體的吞噬和清除，包括：抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用(ADCP)：巨噬細(xì)胞通過Fc受體識(shí)別抗體包被的病原體并吞噬抗體依賴的細(xì)胞毒性(ADCC)：NK細(xì)胞通過FcγRIII識(shí)別抗體Fc部分，釋放穿孔素和顆粒酶殺傷靶細(xì)胞抗體依賴的呼吸爆發(fā)：中性粒細(xì)胞被激活產(chǎn)生活性氧和活性氮物質(zhì)補(bǔ)體激活某些抗體亞類（如人IgG1、IgG3和IgM）能通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)：抗原-抗體復(fù)合物結(jié)合C1q分子激活C1復(fù)合物，啟動(dòng)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)形成膜攻擊復(fù)合物(MAC)，導(dǎo)致病原體裂解產(chǎn)生趨化因子C3a、C5a，招募更多免疫細(xì)胞C3b沉積在病原體表面，增強(qiáng)吞噬（調(diào)理作用）第七部分：免疫耐受免疫耐受是指免疫系統(tǒng)對(duì)特定抗原不產(chǎn)生免疫應(yīng)答的狀態(tài)，是防止免疫系統(tǒng)攻擊自身組織的關(guān)鍵機(jī)制。免疫耐受可分為中樞耐受（發(fā)生在免疫細(xì)胞發(fā)育的中樞器官）和外周耐受（發(fā)生在外周組織）兩大類。自身耐受對(duì)自身抗原的免疫耐受口服耐受對(duì)食物抗原的免疫耐受胎兒耐受孕婦對(duì)胎兒抗原的免疫耐受微生物耐受對(duì)共生微生物的免疫耐受免疫耐受的失敗可導(dǎo)致自身免疫疾病、過敏反應(yīng)和移植排斥等臨床問題。而誘導(dǎo)免疫耐受是治療這些疾病的重要策略，同時(shí)也是器官移植成功的關(guān)鍵。中樞耐受T細(xì)胞選擇T細(xì)胞中樞耐受主要在胸腺中建立，包括兩個(gè)關(guān)鍵步驟：陽性選擇：在胸腺皮質(zhì)中進(jìn)行，由皮質(zhì)上皮細(xì)胞介導(dǎo)選擇能夠適度識(shí)別自身MHC分子的T細(xì)胞不能識(shí)別MHC或與MHC結(jié)合過弱的T細(xì)胞因"忽視"而凋亡陰性選擇：在胸腺髓質(zhì)中進(jìn)行，由髓質(zhì)上皮細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)髓質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)自身抗原轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(AIRE)，促進(jìn)組織特異性自身抗原表達(dá)與自身抗原強(qiáng)烈結(jié)合的T細(xì)胞被清除（克隆刪除）部分識(shí)別自身抗原的T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檎{(diào)節(jié)性T細(xì)胞胸腺選擇過程篩選出"恰到好處"的T細(xì)胞：能識(shí)別MHC，但不強(qiáng)烈反應(yīng)自身抗原。B細(xì)胞選擇B細(xì)胞中樞耐受主要在骨髓中建立：克隆刪除：強(qiáng)烈識(shí)別骨髓中自身抗原的未成熟B細(xì)胞通過凋亡被清除受體編輯：某些自身反應(yīng)性B細(xì)胞通過重新排列輕鏈基因，改變BCR特異性啟動(dòng)RAG基因表達(dá)，進(jìn)行新的V-J重排如果產(chǎn)生非自身反應(yīng)性BCR，B細(xì)胞可以存活如果仍然自身反應(yīng)，則凋亡或進(jìn)一步編輯克隆無能：某些自身反應(yīng)性B細(xì)胞可能變?yōu)闊o能（能存活但不激活）發(fā)育抑制：部分自身反應(yīng)性B細(xì)胞發(fā)育受阻，表型為B-1細(xì)胞或邊緣區(qū)B細(xì)胞骨髓中的B細(xì)胞選擇過程確保大多數(shù)離開骨髓的B細(xì)胞不會(huì)對(duì)自身抗原做出強(qiáng)烈反應(yīng)。外周耐受克隆刪除自身反應(yīng)性T細(xì)胞在外周組織重復(fù)或持續(xù)接觸自身抗原后，可通過活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(AICD)被清除通過Fas-FasL相互作用或Bim介導(dǎo)的內(nèi)源性凋亡途徑執(zhí)行常見于病毒感染后的T細(xì)胞收縮期，清除過多的效應(yīng)T細(xì)胞克隆無能T細(xì)胞在缺乏共刺激信號(hào)或存在共抑制信號(hào)條件下識(shí)別抗原，進(jìn)入功能抑制狀態(tài)表現(xiàn)為不能產(chǎn)生IL-2、不增殖、不分化為效應(yīng)細(xì)胞分子特征包括上調(diào)PD-1、LAG-3、TIM-3等抑制性受體可能是可逆的，在某些條件下可恢復(fù)功能調(diào)節(jié)性T細(xì)胞CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞可抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化和功能機(jī)制包括：產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子（IL-10、TGF-β、IL-35）；消耗IL-2；通過CTLA-4、LAG-3等分子接觸依賴性抑制；誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡包括胸腺來源的自然Treg和外周誘導(dǎo)的iTreg免疫特權(quán)某些組織（如腦、眼、睪丸、胎盤）具有特殊的免疫隔離和調(diào)節(jié)環(huán)境特點(diǎn)包括：物理屏障限制免疫細(xì)胞進(jìn)入；缺乏淋巴管引流；表達(dá)高水平抑制性分子如FasL、TGF-β；缺乏或低表達(dá)MHC分子第八部分：免疫應(yīng)答調(diào)控免疫應(yīng)答的精確調(diào)控是維持機(jī)體健康的關(guān)鍵，既要能有效清除病原體，又要避免過度反應(yīng)導(dǎo)致組織損傷。這種平衡依賴于復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，包括細(xì)胞因子、表面受體、代謝通路和細(xì)胞間相互作用等多種機(jī)制。免疫調(diào)控在時(shí)間和空間上都具有高度動(dòng)態(tài)性，不同階段需要不同的調(diào)控機(jī)制：起始階段需要迅速有力的促炎反應(yīng)；效應(yīng)階段需要恰當(dāng)?shù)膹?qiáng)度和特異性；收尾階段則需要及時(shí)抑制和清除過剩的免疫細(xì)胞。調(diào)控失衡可導(dǎo)致免疫缺陷、自身免疫疾病、過敏反應(yīng)或慢性炎癥等病理狀態(tài)。細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)是一個(gè)高度復(fù)雜的交互系統(tǒng)，不同細(xì)胞因子可以協(xié)同或拮抗作用，形成精密的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。它們通過自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌方式作用，可影響近處或遠(yuǎn)處的靶細(xì)胞。同一細(xì)胞因子在不同細(xì)胞或不同環(huán)境中可能產(chǎn)生不同甚至相反的效果，這種"環(huán)境依賴性"增加了網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性和適應(yīng)性。促炎細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF-α等：啟動(dòng)和放大炎癥反應(yīng)IL-12、IFN-γ：促進(jìn)Th1免疫IL-17、IL-22：增強(qiáng)黏膜防御趨化因子CXCL8：招募中性粒細(xì)胞CCL2：吸引單核細(xì)胞CCL19/21：引導(dǎo)T細(xì)胞遷移CXCL13：招募B細(xì)胞抗炎細(xì)胞因子IL-10：抑制APC功能和Th1反應(yīng)TGF-β：抑制T細(xì)胞增殖，促進(jìn)Treg分化IL-35：抑制T細(xì)胞活化和功能生長因子IL-2：T細(xì)胞增殖和生存IL-7：淋巴細(xì)胞homeostasisIL-15：NK細(xì)胞和記憶T細(xì)胞維持共刺激與共抑制分子共刺激分子共刺激分子通過提供正向信號(hào)促進(jìn)T細(xì)胞活化和功能：CD28家族：包括CD28、ICOSCD28與APC上的CD80/CD86結(jié)合，是初始T細(xì)胞活化的主要共刺激信號(hào)ICOS主要促進(jìn)已活化T細(xì)胞的效應(yīng)功能和與B細(xì)胞的相互作用TNF受體超家族：包括CD27、CD40、OX40、4-1BB、GITR等主要在T細(xì)胞初始活化后上調(diào)表達(dá)促進(jìn)T細(xì)胞增殖、存活和效應(yīng)功能參與記憶T細(xì)胞形成和維持共抑制分子共抑制分子通過提供負(fù)向信號(hào)抑制T細(xì)胞活化和功能：CD28家族抑制成員：包括CTLA-4、PD-1、BTLACTLA-4主要在T細(xì)胞初始活化階段起作用，抑制早期活化PD-1主要在外周組織中調(diào)節(jié)活化的T細(xì)胞，限制組織損傷其他抑制性受體：包括LAG-3、TIM-3、TIGIT、CD96等通常在T細(xì)胞持續(xù)活化或功能耗竭狀態(tài)下上調(diào)抑制機(jī)制包括競爭性結(jié)合配體、招募磷酸酶、干擾信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等共刺激和共抑制分子構(gòu)成了一個(gè)精密的"免疫檢查點(diǎn)"系統(tǒng)，確保免疫應(yīng)答的特異性、適當(dāng)強(qiáng)度和自限性。這一系統(tǒng)的失衡可導(dǎo)致多種免疫相關(guān)疾病，如自身免疫病或腫瘤免疫逃逸。針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的治療（如PD-1/PD-L1抑制劑）已成為革命性的腫瘤免疫治療手段。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg亞型thymus-derivedTreg(tTreg)：在胸腺發(fā)育，對(duì)自身抗原具有高親和力，但被選擇為調(diào)節(jié)性而非效應(yīng)T細(xì)胞peripherally-derivedTreg(pTreg)：在外周組織中從常規(guī)CD4+T細(xì)胞分化而來，通常在黏膜部位和炎癥環(huán)境中產(chǎn)生invitro-inducedTreg(iTreg)：實(shí)驗(yàn)室條件下通過TGF-β和IL-2誘導(dǎo)產(chǎn)生，用于免疫治療研究抑制機(jī)制抑制性細(xì)胞因子：分泌IL-10、TGF-β和IL-35抑制效應(yīng)T細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞功能細(xì)胞因子消耗：通過高表達(dá)CD25(IL-2Rα)競爭性消耗IL-2，限制效應(yīng)T細(xì)胞激活直接接觸抑制：通過CTLA-4、LAG-3、CD39/CD73等分子介導(dǎo)接觸依賴性抑制代謝抑制：消耗關(guān)鍵氨基酸或產(chǎn)生抑制性代謝物（如腺苷）靶向趨化：干擾效應(yīng)T細(xì)胞遷移和與APC接觸臨床應(yīng)用與治療前景自身免疫疾病：擴(kuò)增或增強(qiáng)Treg功能，如低劑量IL-2治療移植排斥：誘導(dǎo)供者特異性Treg促進(jìn)移植耐受過敏疾病：特異性Treg治療食物過敏和哮喘腫瘤免疫治療：靶向清除腫瘤內(nèi)Treg增強(qiáng)抗腫瘤免疫代謝調(diào)控靜息狀態(tài)靜息T細(xì)胞主要依賴氧化磷酸化產(chǎn)能脂肪酸氧化是主要燃料來源能量需求低，主要用于細(xì)胞存活代謝活動(dòng)低，生物合成有限活化狀態(tài)活化后快速轉(zhuǎn)向有氧糖酵解(Warburg效應(yīng))上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1表達(dá)增強(qiáng)戊糖磷酸途徑支持核苷酸合成增強(qiáng)谷氨酰胺代謝支持蛋白質(zhì)合成脂肪酸生物合成增強(qiáng)支持膜擴(kuò)張分化命運(yùn)Th1、Th17：高度依賴糖酵解和谷氨酰胺代謝Th2：依賴糖酵解和脂肪酸合成Treg：主要依賴脂肪酸氧化和氧化磷酸化記憶T細(xì)胞：脂肪酸氧化和線粒體融合增強(qiáng)代謝調(diào)控已成為免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)的關(guān)鍵機(jī)制。細(xì)胞代謝不僅為免疫功能提供能量和生物合成前體，還通過代謝中間物直接參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和基因表達(dá)調(diào)控。微環(huán)境中的營養(yǎng)物質(zhì)可用性、氧氣濃度、細(xì)胞因子環(huán)境等因素共同塑造免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)，進(jìn)而影響其活化、分化和功能。靶向免疫細(xì)胞代謝的治療策略正在探索中，如甲酰胺脫氫酶(DHODH)抑制劑、HIF-1α調(diào)節(jié)劑等。第九部分：免疫應(yīng)答與疾病免疫系統(tǒng)的平衡對(duì)維護(hù)健康至關(guān)重要，任何失衡都可能導(dǎo)致疾病。免疫應(yīng)答不足會(huì)導(dǎo)致反復(fù)感染和某些腫瘤的發(fā)生；而過度或失調(diào)的免疫反應(yīng)則可能導(dǎo)致自身免疫疾病、過敏反應(yīng)和慢性炎癥性疾病。感染性疾病病原體入侵引起的一系列免疫應(yīng)答，導(dǎo)致臨床癥狀和組織損傷自身免疫性疾病免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊自身組織，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等過敏性疾病對(duì)無害物質(zhì)(過敏原)的異常免疫反應(yīng)，如哮喘、食物過敏等腫瘤免疫免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用，影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展和治療了解這些疾病的免疫學(xué)機(jī)制對(duì)發(fā)展新的診斷方法和治療策略至關(guān)重要。本部分將探討各類疾病的免疫病理學(xué)基礎(chǔ)，以及如何利用或調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來改善疾病結(jié)局。感染性疾病病毒感染抗病毒免疫：I型干擾素系統(tǒng)、NK細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和抗體共同參與病毒免疫逃逸：抑制干擾素產(chǎn)生、下調(diào)MHC表達(dá)、抗原變異、產(chǎn)生免疫抑制蛋白免疫病理：細(xì)胞因子風(fēng)暴、過度T細(xì)胞反應(yīng)導(dǎo)致組織損傷、抗體依賴性增強(qiáng)(ADE)代表性疾?。毫鞲?、COVID-19、艾滋病、病毒性肝炎細(xì)菌感染抗細(xì)菌免疫：細(xì)胞外細(xì)菌主要由中性粒細(xì)胞、補(bǔ)體和抗體清除；細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌主要由巨噬細(xì)胞和Th1/CD8+T細(xì)胞清除細(xì)菌免疫逃逸：莢膜抵抗吞噬、胞內(nèi)生存、形成生物膜、產(chǎn)生毒素?fù)p傷免疫細(xì)胞免疫病理：內(nèi)毒素休克、超抗原激活、慢性肉芽腫形成代表性疾?。悍窝住⒛摱景Y、結(jié)核病、麻風(fēng)真菌與寄生蟲感染抗真菌免疫：主要依靠中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和Th17應(yīng)答抗寄生蟲免疫：Th2應(yīng)答、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和IgE抗體介導(dǎo)免疫逃逸：抗原變異、表面分子擬態(tài)、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性細(xì)胞免疫病理：過敏性反應(yīng)、慢性肉芽腫性炎癥、纖維化代表性疾?。耗钪榫?、瘧疾、血吸蟲病、絲蟲病自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制自身免疫性疾病是免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤攻擊自身組織導(dǎo)致的慢性炎癥性疾病，主要發(fā)病機(jī)制包括：中樞耐受缺陷：AIRE基因突變導(dǎo)致自身抗原表達(dá)不足，T細(xì)胞選擇異常外周耐受失?。篢reg功能缺陷、共抑制通路異常、凋亡清除不足分子模擬：病原體抗原與自身抗原相似，交叉反應(yīng)隱匿抗原暴露：組織損傷導(dǎo)致正常情況下不暴露的自身抗原釋放新抗原形成：藥物或環(huán)境因素修飾自身蛋白形成新抗原基因因素：MHC位點(diǎn)、免疫調(diào)節(jié)基因的多態(tài)性增加易感性環(huán)境觸發(fā)：感染、應(yīng)激、微生物組改變等觸發(fā)遺傳易感個(gè)體發(fā)病典型疾病系統(tǒng)性自身免疫?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)：多器官受累，抗核抗體，免疫復(fù)合物沉積類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)：關(guān)節(jié)滑膜炎，自身抗體如類風(fēng)濕因子和抗CCP抗體干燥綜合征：外分泌腺體損傷，抗Ro/La抗體器官特異性自身免疫病：1型糖尿?。阂葝uβ細(xì)胞破壞，抗胰島細(xì)胞抗體多發(fā)性硬化癥：中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘，抗髓鞘抗體重癥肌無力：神經(jīng)肌肉接頭障礙，抗乙酰膽堿受體抗體自身免疫性甲狀腺疾病：抗甲狀腺過氧化物酶抗體過敏性疾病1致敏階段初次接觸過敏原，APC攝取并呈遞給T細(xì)胞在IL-4等細(xì)胞因子環(huán)境下，T細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-13促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE抗體IgE結(jié)合肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的高親和力IgE受體(FcεRI)急性效應(yīng)階段再次接觸同一過敏原時(shí)，過敏原交聯(lián)肥大細(xì)胞表面IgE肥大細(xì)胞迅速脫顆粒，釋放組胺、白三烯、前列腺素等導(dǎo)致血管擴(kuò)張、血管通透性增加、平滑肌收縮臨床表現(xiàn)為蕁麻疹、血管水腫、支氣管痙攣、低血壓等遲發(fā)階段初始反應(yīng)后6-12小時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和Th2細(xì)胞浸潤分泌IL-5、IL-4、IL-13等細(xì)胞因子持續(xù)炎癥上皮細(xì)胞損傷、黏液分泌增加、基底膜增厚慢性持續(xù)導(dǎo)致組織重塑和功能改變過敏性疾病包括過敏性鼻炎、哮喘、食物過敏、藥物過敏和特應(yīng)性皮炎等，是發(fā)達(dá)國家最常見的慢性疾病之一，發(fā)病率不斷上升。根據(jù)Gell和Coombs分類，過敏屬于I型超敏反應(yīng)。環(huán)境和遺傳因素共同參與過敏性疾病的發(fā)生，其中衛(wèi)生假說提出早期生活環(huán)境過度清潔可能增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤免疫免疫監(jiān)視免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除初始惡變細(xì)胞1免疫平衡腫瘤與免疫系統(tǒng)達(dá)成動(dòng)態(tài)平衡2免疫逃逸腫瘤演化出逃避免疫攻擊的機(jī)制免疫編輯免疫壓力塑造腫瘤抗原譜系和異質(zhì)性腫瘤免疫學(xué)研究了免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞之間的復(fù)雜互動(dòng)?？鼓[瘤免疫包括先天免疫（NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）和適應(yīng)性免疫（CD8+T細(xì)胞、CD4+Th1細(xì)胞等）組分。腫瘤通過多種機(jī)制逃避免疫攻擊，包括降低抗原表達(dá)、上調(diào)PD-L1等免疫檢查點(diǎn)分子、招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞，以及創(chuàng)造免疫抑制性微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境是由腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和各種可溶性因子組成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，其免疫狀態(tài)("熱"或"冷")與免疫治療反應(yīng)密切相關(guān)。