卵巢早衰預測與防治策略

卵巢早衰預測及防治策略第一頁，共29頁。概述卵巢早衰(POF)指閉經(jīng)4-6月、血卵泡刺激素水平升高(FSH>40IU/L)或伴有性激素水平下降，年齡小于40歲；共同表現(xiàn)為原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)，伴有不同程度的絕經(jīng)綜合征如烘熱、多汗、情緒改變等及生殖道萎縮等；其發(fā)生率在40歲以下約為1%。FalsettiL,etal.

GynecolEndocrinol,1999第一頁，共29頁。概述Primaryovarianinsufficiency（POI）疾患起源于卵巢，不管什么原因年齡<40歲FSH升高(FSH>30IU/L？)，伴月經(jīng)紊亂可散發(fā)或家族性由于卵巢發(fā)育過程中卵泡數(shù)量下降或加速喪失第二頁，共29頁。POF預測臨床上生殖衰老的預測指標：

月經(jīng)變化；年齡>35歲；FSH>8-10IU/L，F(xiàn)SH/LH≥3；AFC<6，卵巢體積<3ml；抑制素B<45pg/ml；AMH<0.1-0.35ng/ml。Marca,etal.HumReprodUpdate2010第三頁，共29頁。定義卵巢功能減退：目前尚無統(tǒng)一的定義國內：FSH>10IU/L國外：FSH>12IU/L年齡<40歲POF連續(xù)4-6月以上閉經(jīng)

FSH>40IU/L,伴有E2水平下降年齡<40歲

RobertWR.ObstetGynecol,2009第四頁，共29頁。POF有學者提出POF概念存在局限性，無法體現(xiàn)疾病的進展性和多樣性，僅代表卵巢功能的終末階段根據(jù)臨床觀察，不孕通常是POF患者的最早期的表現(xiàn)，后期則伴隨著稀發(fā)排卵、月經(jīng)不規(guī)律，最終發(fā)展為閉經(jīng)約50％的POF患者出現(xiàn)間歇性排卵現(xiàn)象，其中5％-10％患者在確診多年后自然受孕WeltCK.ClinEndecrinol

(Oxf),2008KaluE,etal.GynecolEndocrinol,2008第五頁，共29頁。POI美國生殖醫(yī)學學會提出POI，并以FSH水平、生育能力和月經(jīng)情況為參數(shù)，將疾病進程分為正常、隱匿性、生化異常和臨床異常4個階段：隱匿性：FSH正常、月經(jīng)規(guī)律，但生育力降低；生化異常：月經(jīng)規(guī)律，但FSH開始升高，伴生育力下降；臨床異常：在生化異?；A上，出現(xiàn)月經(jīng)紊亂甚至閉經(jīng)。WeltCK.ClinEndecrinol

(Oxf),2008第六頁，共29頁。病因遺傳因素自身免疫因素感染因素代謝性因素醫(yī)源性因素（卵巢手術或放、化療后）環(huán)境及心理因素或激素受體調節(jié)的障礙（如FSH、LH受體的缺陷）特發(fā)性第七頁，共29頁。病因-遺傳因素遺傳因素X-染色體異常及候選基因（X-嵌合體）常染色體及候選基因基因突變（如位于Xq27.3的FMR1基因和位于2p的FSHR基因）性腺發(fā)育不全酶的缺乏EmersonBC,etal.ArchGynecolObstet,2011第八頁，共29頁。病因-遺傳因素目前已經(jīng)明確可以導致POF發(fā)生的遺傳問題有核型異常、單基因突變及復雜的多基因遺傳；遺傳差異會導致卵母細胞的數(shù)量減少、加速閉鎖和發(fā)育阻滯POF發(fā)生原發(fā)性閉經(jīng)時50%會出現(xiàn)染色體核型異常X染色體多體性、單體性缺失嵌合體以及常染色體之間的平衡易位均可以引起先天性卵巢發(fā)育不全和POF起源于X染色體短臂(Xp)11.1~Xp21的鄰近區(qū)域的末端缺失多表現(xiàn)為POFPortnoiMF,etal.HumReprod,2006第九頁，共29頁。病因-遺傳因素常染色體結構重排非特異性干擾了減數(shù)分裂的過程，導致卵母細胞的形成障礙或加速了卵泡耗竭

SimpsonJL,etal.AnnNYAcadSci.2008BailinWu,etal.NEJM,2014第十頁，共29頁。病因-免疫因素大約20%POF的女性伴有自身免疫性疾?。蛔畛Ｒ娮陨砻庖咝约膊∈羌谞钕傺?，其次為腎上腺功能低下、甲狀旁腺功能低下等，如甲狀旁腺功能減退患者可有手足搐搦、口周、手指尖麻木、焦慮、出汗、蒼白、精神混亂、皮膚干燥；

POF常被認為是全身多腺體綜合征的一部分；自身免疫性疾病可能發(fā)生在POF癥狀出現(xiàn)之前；KaluE,etal.GynecolEndocrinol,2008CerveraR,etal.HumReprodUpdate,2008第十一頁，共29頁。病因-感染因素幼女流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎，而2%-8%的卵巢炎患者往往繼發(fā)POF，既往患腮腺炎的女性患POF的危險上升了近10倍；其他引起POF的感染包括結核、水痘和志賀菌屬等；致病菌侵入卵巢，導致卵巢炎癥進而發(fā)生纖維化，引起卵泡數(shù)量減少，最終發(fā)展至POF。

TaparelliF,etal.JInfect.1998第十二頁，共29頁。病因-代謝性因素17%-67%半乳糖血癥婦女伴有POF（糖蛋白、糖脂、氧化壓力和細胞凋亡的激活可能導致FSH功能障礙）17-OH缺乏也是引起POF的原因JinM,YUYandHuangH.August2012Vol.55No.8:677–686第十三頁，共29頁。病因-卵巢手術卵巢楔狀切除術、打孔術、囊腫剝除術、輸卵管結扎術等均可能破壞卵巢的血供或皮質結構，造成卵巢功能的不可逆性損傷40歲之前切除一側或部分卵巢，也可造成部分卵巢組織功能喪失而導致POF近年來的研究提示，一側卵巢切除后，卵巢分泌的激素下降，使垂體分泌的FSH升高，另一側卵巢發(fā)生POF的機會增加術后1-5年是卵巢功能減退的高發(fā)期Farquhar,etal.BJOG2005第十四頁，共29頁。病因-放、化療放、化療致卵巢功能的損傷程度表現(xiàn)為對治療年齡的依賴性，童年時接受化放療，POF發(fā)生的風險約為30%，21歲后接受放、化療，POF發(fā)生風險在50%以上；因有大量停止發(fā)育的原始卵泡，故停止使用化療藥物后65%-70%的患者可以恢復卵巢的正常功能，并恢復月經(jīng)化療藥物對卵巢功能及月經(jīng)的影響與患者年齡、用藥方法、藥物種類及用藥時間等密切相關，目前很難確切判斷POF的風險。GreenD,etal.JClinOncol,2009KnobfMT.Oncologist,2006第十五頁，共29頁。病因-環(huán)境和心理因素吸煙、飲酒、失眠及環(huán)境污染是發(fā)生POF的危險因素大量流行病學調查數(shù)據(jù)顯示，吸煙女性絕經(jīng)年齡較非吸煙人群提前1-2年心情抑郁也是POF的危險因素，長期在不良情緒刺激下，下丘腦-垂體-卵巢功能失調，導致排卵功能障礙，閉經(jīng)，甚至發(fā)生POFMckinley,etal.AnnIntMed,1985Chang,etal.Maturitas,2007第十六頁，共29頁。POF病因-特發(fā)性POF大多數(shù)POF患者不能找到明確的病因特發(fā)性POF又包括卵泡缺失和ROSNickP,etal.BestPractice&ResearchClinicalObstetricsandGynaecology,2009第十七頁，共29頁。臨床表現(xiàn)POF可發(fā)生于任何年齡，發(fā)生時期取決于卵泡數(shù)量和卵泡消耗開始的時間和速度，青春期前發(fā)病，表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng)，無第二性征發(fā)育青春期后發(fā)病，常表現(xiàn)為繼發(fā)閉經(jīng)，有第二性征發(fā)育，同時還伴有低雌激素狀態(tài)導致的不育、血管舒縮癥狀、心血管癥狀、精神神經(jīng)癥狀、泌尿生殖癥狀部分患者會偶爾、不可預知的恢復卵巢功能，表現(xiàn)為恢復正常月經(jīng)，甚至自然妊娠，但常為一過性第十八頁，共29頁。臨床表現(xiàn)

血管舒縮癥狀（如90%手術絕經(jīng)婦女，80%乳腺癌患者）

ShusterL,etal.Maturitas2010

心理癥狀（焦慮、抑郁、自信心下降等）

GragiottinA,etal.Menopause2004

性功能障礙（62%POF有性功能障礙）

deAlmeidaDM,etal.Menopause2011第十九頁，共29頁。臨床表現(xiàn)較早骨量丟失（POF患者平均腰椎和髖骨的骨密度下降2~5%）PopatVB,etal.JClinEndocrinolMetab2009心血管疾病糖尿病。。。NickP,etal.BestPractice&ResearchClinicalObstetricsandGynaecology,2009第二十頁，共29頁。臨床診斷POF表現(xiàn)為40歲前閉經(jīng)，伴有FSH>40U/L，和/或E2<73.2pmol/L；POI為FSH升高第二性征及生殖器官發(fā)育正常超聲下可見卵巢較小或未探及，無卵泡；或行腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)POF者卵巢多萎縮，質硬，條索狀病理檢查卵巢皮質無卵泡或偶見少數(shù)始基卵泡，被淋巴細胞和漿細胞包繞，卵泡膜細胞層有淋巴細胞浸潤第二十一頁，共29頁。治療POF與ROS的治療類似遺傳咨詢飲食和營養(yǎng)激素治療生育等第二十二頁，共29頁。遺傳咨詢和心理疏導遺傳咨詢約有12.7%~28.5%的POF有家族史，因此應該獲得詳細的家族史，為進行遺傳咨詢提供重要的信息心理疏導患者多數(shù)較年輕，如出現(xiàn)閉經(jīng)且伴有第二性征發(fā)育不良，在心理上產(chǎn)生很大壓力VegettiW,etal.HumReprod,

2000第二十三頁，共29頁。飲食和營養(yǎng)鈣劑和維生素D的補充口服鈣爾奇D600mg/d或維生素D400～500U/d，預防由于雌激素水平低下導致的骨質疏松癥第二十四頁，共29頁。激素補充治療POF與正常年齡絕經(jīng)的婦女相比，HRT風險更小，收益更大。乳腺癌風險在這些提前絕經(jīng)的女性中明顯降低。對于這些婦女，用藥應較正常年齡絕經(jīng)后雌激素劑量稍大；推薦HRT應至少用至正常自然絕經(jīng)年齡，之后應按照正常年齡絕經(jīng)婦女進行管理。人工絕經(jīng)的婦女發(fā)生各種更年期相關問題的風險更大，癥狀會更嚴重，也是需要特別關注的人群。對于40歲以前切除雙側卵巢的婦女，可考慮應用雌激素和必要時雄激素治療。

中華婦產(chǎn)科雜志，2013第二十五頁，共29頁。免疫治療對于有卵巢自身抗體陽性，或者伴有自身免疫系統(tǒng)疾病者，可以在應用激素治療的同時應用糖皮質激素治療；應用性激素加糖皮質激素治療，結果表明其療效優(yōu)于單用雌、孕激素治療組。提示糖皮質激素治療POF有一定效果，但長期應用不良反應大，療效不確切。黨小紅．山東醫(yī)藥，2004第二十六頁，共29頁。生育治療方法POF患者并非一定不育，有5%~10%會自發(fā)性妊娠，但大多數(shù)需要懷孕的患者需尋求生育治療；隨著生殖內分泌領域的發(fā)展，促排卵技術應用廣泛，許多臨床醫(yī)生嘗試采用各種促排卵方案誘發(fā)POF排卵，如HMG/HCG、GnRH-a/HMG/HCG等，但文獻證實這些方法都是無效的。VankasterenYM,etal.HumReprodUpdat