細(xì)胞因子在支氣管肺發(fā)育不良相關(guān)肺動(dòng)脈高壓中的研究進(jìn)展2025

細(xì)胞因子在支氣管肺發(fā)育不良相關(guān)肺動(dòng)脈高壓中的研究進(jìn)展2025支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)是早產(chǎn)兒常見的慢性疾病，其發(fā)病率呈逐年增加趨勢，目前BPD表型已經(jīng)由經(jīng)典的平滑肌增生、纖維化、呼吸道上皮鱗狀化生轉(zhuǎn)變起肺血管收縮、血管壁重塑，肺血管阻力增加，出現(xiàn)PH和右心室負(fù)荷增加，最終可能導(dǎo)致右心功能障礙和右心衰竭[2,3]。1氧化應(yīng)激下的炎癥介質(zhì)釋放與血管內(nèi)皮損傷度的氧化應(yīng)激則會(huì)通過多種方式損傷ECs,其中包括促進(jìn)PASMCs和炎分子(vascularcelladhesionmolecules,VCAM),促進(jìn)E-選擇素的持續(xù)吸入高濃度氧氣會(huì)導(dǎo)致肺泡壁中的ECs呈現(xiàn)出厚且不規(guī)則的細(xì)胞質(zhì)，導(dǎo)致毛細(xì)管腔塌陷；之后將小鼠暴露于正?？諝庀翬Cs的改變?nèi)猿掷m(xù)存泌和旁分泌導(dǎo)致的血管周圍炎癥[6]。血管周圍炎癥在BPD相關(guān)PH損傷、內(nèi)毒素血癥和壞死性小腸結(jié)腸炎等動(dòng)物過模式識別受體(如Toll樣受體4)和破壞關(guān)鍵的肺發(fā)育過程(如血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)沉積和最終肺泡生成)引起內(nèi)皮免疫激活，因此，BPD-PH可能也是一種免疫炎癥疾病[7]。細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致血管通因此，細(xì)胞因子作為免疫細(xì)胞中的重要小分子物質(zhì)，在ECs的增殖和遷IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子，目前已發(fā)現(xiàn)了38種IL,在免疫細(xì)胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系列過程中發(fā)結(jié)合促進(jìn)炎癥介質(zhì)和趨化因子的釋放，影響PASMCs和ECs增殖。自1996年起，已有多項(xiàng)研究證實(shí)重度BPD合并肺血管病變患兒IL-1R升高較輕中度患兒更為明顯，caspase-8通過調(diào)控NLRP3-IL-1β通路引起PASMCs和肺血管內(nèi)膜的改變已在BPD及PH中獲得了驗(yàn)證[8]。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)藥物抑制caspase-8能夠減輕PH的發(fā)生，改善右心caspase-8位于巨噬細(xì)胞中，主要影響肺組織中免疫炎癥過程，引起PASMCs增殖[9]。因此，通過抑制NLRP3-IL-1β通路或許可以改善肺部發(fā)育情況。已有研究證實(shí)IL-1R能夠用于阻斷IL-1,具有良好安全性和有效性，并且證實(shí)能夠降低肺血管阻力，改和BPD-PH的發(fā)生[101。另外，IL-1a被認(rèn)為能夠誘導(dǎo)血管ECs活化，及腎病中均已證實(shí)與血管內(nèi)皮改變有關(guān)[11]。免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用[12]。目前研究證明IL-6經(jīng)過PI3K-AKT等通路激活，誘導(dǎo)PASMCs和肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(pulmonaryarteryendothelialcells,PAECs和PH的發(fā)生[131。一項(xiàng)孟德爾隨機(jī)化研究中表明遺傳增加的可溶性IL-6受體(sIL-6R)與PH風(fēng)險(xiǎn)增加之間以及遺傳增加的IL-6信號傳導(dǎo)與PH風(fēng)險(xiǎn)降低之間存在因果關(guān)系[14]。因此，較高的sIL-6R水平可能是PH另外，有研究表明，mTOR/S6K1通路的激活可促進(jìn)PASMCs衰老，通過旁分泌IL-6誘導(dǎo)PASMCs增殖，導(dǎo)致肺血管重塑[15]。IL-6信號傳導(dǎo)受sIL-6R和IL-6濃度的調(diào)控，一旦IL-6分泌，就形成IL-6/sIL-6R復(fù)合物，并且該復(fù)合物被糖蛋白130(gp130)中和。只有在IL-6濃度除了介導(dǎo)JAK-STAT3信號通路途徑外，在PI3K-AKT-mTOR通路上也可影響PASMCs和PAECs的增殖和遷移[16,17]。在肺發(fā)育過程中，IL-33與2型固有淋巴細(xì)胞(ILC2)被認(rèn)為能夠介導(dǎo)2epithelialcell,AECⅡ)的改變。研究表明，新生小鼠在高氧暴露后出現(xiàn)嚴(yán)重肺損傷，是由于IL-33通過ILC2誘導(dǎo)雙調(diào)蛋白產(chǎn)生，影響AECⅡ分化[18,19]。并且證實(shí)IL-33-ST2通路通過靶向BPD中肺泡巨噬細(xì)胞的增殖和極化來調(diào)節(jié)AECⅡ分化。另外，其他研究中證實(shí)生命早期IL-33過度表達(dá)會(huì)引起右心肥厚、肺動(dòng)脈的閉塞及肥大，這也證明IL-33能影響PH的發(fā)生[20]。方式加重免疫炎癥反應(yīng)，發(fā)揮調(diào)控PASMCs、PAECs和肺泡上皮細(xì)胞的IL-8、IL-15、IL-18、IL-37均在BPD及PH中有相關(guān)研究，但其相關(guān)3VEGF和BPD-PH在肺泡上皮細(xì)胞和肌細(xì)胞中表達(dá)，VEGF在調(diào)節(jié)鄰近血管ECs的活性方面具有旁分泌作用，能夠影響肺內(nèi)新形成的究表明，血管生長受損、肺泡發(fā)育異常與VEGF密切相關(guān)[21]。根據(jù)“肺發(fā)育的血管假說”,ECs信號傳導(dǎo)是肺泡結(jié)構(gòu)形成的關(guān)鍵條件，而缺氧及炎癥刺激下引起HIF-1和相關(guān)炎癥細(xì)胞因子(IL-1β、TGF-β和TNF-a)的釋放增多，會(huì)導(dǎo)致VEGF減少，VEGF-A/VEGF-R2信號傳導(dǎo)減弱，從而引起脈管系統(tǒng)和肺泡結(jié)構(gòu)缺陷[22]。Zhou等[23]研究通過構(gòu)建低氧誘導(dǎo)的PH小鼠模型，證實(shí)VEGF-A/VEGF-R2/Y949信號軸過度激活會(huì)導(dǎo)致缺氧的PH小鼠過度的肺血管滲漏。在抑制VEGF-R2/Y949信號后可以改善平滑肌細(xì)胞中的肺血管通透性并抑制巨噬細(xì)胞浸潤和Rac1(一種GTPase蛋白)活化，從而減輕PH,改善遠(yuǎn)Dao等[24]對嚙齒類動(dòng)物左肺切除術(shù)后，探究VEGF在代償性肺生長這些變化可能是由VEGF-R2和VEGF依賴性機(jī)制介導(dǎo)的。另一項(xiàng)研究在產(chǎn)前應(yīng)激的BPD大鼠模型中已經(jīng)證實(shí)VEGF可以作為預(yù)防BPD的靶點(diǎn)之一，通過使用VEGF拮抗劑—可溶性fms樣酪氨酸激酶1,可以保留肺結(jié)構(gòu)和功能，并防止右心室肥大，減少PH的發(fā)生[25]。因此，調(diào)節(jié)VEGF水平或許能幫助在BPD模型中保留血管和肺泡生長，預(yù)防右心總之，VEGF-A/VEGF-R2信號傳導(dǎo)過程對于肺血管結(jié)構(gòu)發(fā)育和肺生長代償性變化至關(guān)重要，VEGF的水平變化調(diào)節(jié)可能代表病理性血管生成，4胰島素樣生長因子-1(insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1)和進(jìn)氣道上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖和分化來幫助修復(fù)和重塑氣道，在BPD相關(guān)研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IGF-1可以作為早期診斷和評估嚴(yán)重程度的潛在標(biāo)志物。隨著IGF-1水平的增加，BPD概率就會(huì)降低[26]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在BPD患兒中，IGF-1受體在支氣管周、肺周間質(zhì)及支氣管周平滑肌和血管壁中免疫染色明顯增加，說明IGF-1可能調(diào)控平滑肌增生、成纖維細(xì)胞增殖和纖維化，這與BPD-PH的病理變化相似，因此IGF-1可能與BPD-PH存在關(guān)聯(lián)[27]。IGF-1在肺血管生成和發(fā)育中發(fā)揮重和缺氧誘導(dǎo)的PH上已有相關(guān)研究證實(shí)，IGF-1能通過VEGF、AKT等多發(fā)育和分化[28]。目前研究認(rèn)為IGF-1與免疫炎癥相關(guān)，IGF-1及其受體的表達(dá)通過促進(jìn)淋巴管生成和細(xì)胞增殖和分化來影響免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，等[29]研究證實(shí)肺泡成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的IGF-1能夠誘導(dǎo)肺固有淋巴細(xì)胞的擴(kuò)張和成熟，當(dāng)去除肺泡成纖維細(xì)胞中的IGF-1及IGF-1受體時(shí)會(huì)中斷3型固有淋巴細(xì)胞合成，并使新生小鼠易患肺炎。而在BPD患兒中IGF-1濃度降低超過6倍，并且3型固有淋巴細(xì)胞相對豐度較低。Seedorf等[301研究在大鼠模型上證實(shí)產(chǎn)后用重組IGF-1/重組IGFBP-3治療能改善肺發(fā)育和PH的發(fā)生，保護(hù)肺結(jié)構(gòu)和功能，并防止幼鼠幼崽暴露后出現(xiàn)右心室肥厚。使用重組IGF-1/重組IGFBP-3處理能夠上調(diào)內(nèi)皮一氧化另外有學(xué)者認(rèn)為IGF軸在BPD患兒肺發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，IGF及相關(guān)蛋白通過介導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞和肺成纖維細(xì)發(fā)育不良和血管生成障礙，引起PH的發(fā)生。然而，關(guān)于IGF-1如何介導(dǎo)5TNF和BPD-PH:F-KB信號通路促進(jìn)PASMCs增殖、遷移過程，導(dǎo)導(dǎo)致肺血管阻力增加，從而進(jìn)一步加重PH。Zhong等[32]觀察大鼠急性肺微血栓栓塞模型的NF-KB、TNF-a、IL-1β表達(dá)，證實(shí)NF-KB活性在有PH的急性肺微血栓栓塞大鼠中增加，并且TNF-a和IL-1β水平增加激活了MAPK/NF-KB通路，與肺動(dòng)脈壓力增高有關(guān)。Bryan等[33J研究在BPD大鼠模型上證實(shí)了TNF刺激蛋白-6可以經(jīng)NF-KB通路抑制肺部炎癥、改善肺部結(jié)構(gòu)、減少細(xì)胞凋亡并減弱PH,證明TNF刺激蛋白-6與血管內(nèi)皮的增長。有研究證實(shí)在PH模型上使用TNF刺激PAECs后，F(xiàn)UNDC1蛋白(線粒體自噬受體)水平降低，F(xiàn)UNDC1的缺乏能夠增強(qiáng)線粒體自噬和PAEC的有氧酵解，因此能夠增加細(xì)胞ATP和線粒體活性氧的產(chǎn)生，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖[34]。在一項(xiàng)PH大鼠模型上證實(shí)了鐵調(diào)素能抑制NF-kB/TNF-a通路從而減輕肺損傷和肺部炎癥因子的表達(dá)。經(jīng)鐵調(diào)素治療的PH大鼠細(xì)胞因子和VCAM-1、ICAM-1等表達(dá)降低，肺動(dòng)脈壓和右心室壓降低，肺血管增厚情況改善[35]。目前針對TNF在BPD-PH中的作用，研究者們正在探索新的治療策略。例如，通過抑制TNF的活性或阻斷其誘導(dǎo)的NF-KB信號通路來減輕肺血通過刺激相關(guān)缺氧誘導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)細(xì)胞表明，HIF通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮素-1,影響PASMCs和ECs的增殖，引起血管重塑[36]。此外，HIF還可能參與如NF-KB及AKT等多種信號通路影響內(nèi)皮-間充質(zhì)的轉(zhuǎn)換及PASMCs的增殖和代謝，從而導(dǎo)致血管PH[37]。另外，宮內(nèi)炎癥會(huì)損害發(fā)育中的肺中的HIF信號傳導(dǎo)[381。因此，HIF作為血管生成中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，與BPD-PH的發(fā)展密切相HIF-1由HIF-1a和HIF-1β亞基組成，HIF-1a被認(rèn)為與調(diào)節(jié)肺發(fā)育存在導(dǎo)的BPD小鼠模型中證實(shí)CD146-HIF-1a軸參與了肺泡化以及肺泡上皮細(xì)胞遷移，引起血管重塑、PH等肺血管變化。CD146缺陷小鼠CD146-HIF-1a軸的破壞減輕了PH的疾病嚴(yán)重程度[39]。另一項(xiàng)研究中表明HIF-1a能夠調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和ECs之間的相互作用，該研究在斑馬胞動(dòng)員受損，血管生成缺陷和血管修復(fù)缺陷成及修復(fù)密切相關(guān)[40]。該研究提供了遺傳證據(jù)，表明HIF-1a調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和ECs之間的相互作用，