不明原發(fā)腫瘤診療中國(guó)專家共識(shí)（2024+版）解讀

不明原發(fā)腫瘤診療中國(guó)專家共識(shí)（2024版）解讀主講人：XXX2025.501030204不明原發(fā)腫瘤概述診斷策略與方法治療原則與策略隨訪與預(yù)后評(píng)估CONTENT目錄05未來(lái)研究方向與展望01不明原發(fā)腫瘤概述01不明原發(fā)腫瘤（CUP）是指經(jīng)組織學(xué)確認(rèn)的轉(zhuǎn)移性上皮來(lái)源的癌或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，且經(jīng)詳細(xì)病史詢問(wèn)、體格檢查、腫瘤標(biāo)志物與免疫組織化學(xué)檢測(cè)以及影像學(xué)檢查等，并由專家進(jìn)一步判定，最終仍未確定組織來(lái)源的惡性腫瘤。CUP占所有癌癥新發(fā)病例的2%~10%，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)顯著增加，40歲以下不常見(jiàn)，80歲左右發(fā)病率達(dá)最高峰。定義目前歐洲的發(fā)病率為（5.8~8.0）/10萬(wàn)人，澳大利亞的發(fā)病趨勢(shì)與歐洲國(guó)家類似，而美國(guó)則為4.1/10萬(wàn)人。男性CUP發(fā)病率在一些國(guó)家略高于女性，呼吸和消化器官的CUP占比最高，最常記錄的單個(gè)轉(zhuǎn)移部位是肝臟。流行病學(xué)特點(diǎn)03CUP最多的組織學(xué)亞型是腺癌，占42%~50%，其次是低分化癌和鱗癌。不同組織學(xué)亞型的CUP在診斷和治療上存在差異，腺癌可能與某些特定器官的原發(fā)腫瘤相關(guān)，而低分化癌和鱗癌則更具侵襲性。組織學(xué)亞型02定義與流行病學(xué)原發(fā)灶隱匿性原發(fā)灶不明的原因可能有：檢測(cè)手段尚不夠充分，病理組織采樣不足，原發(fā)灶已去除，腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移致使原發(fā)灶難以辨認(rèn)，腫瘤播散方式特殊，原發(fā)灶太小，原發(fā)灶自發(fā)消退等。即使尸檢，仍有20%~50%的受檢者找不到原發(fā)灶，這給CUP的診斷帶來(lái)了極大的困難。診斷方法局限性影像學(xué)檢查包括超聲、X線、CT、MRI、ECT、PET/CT等，但這些檢查手段在發(fā)現(xiàn)微小原發(fā)灶方面存在局限。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)雖然可以提供一些線索，但特異性不高，難以單獨(dú)用于確定原發(fā)灶。病理學(xué)診斷難題組織病理學(xué)檢查是CUP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但若無(wú)法取得組織標(biāo)本，對(duì)細(xì)胞團(tuán)塊進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析可作為診斷依據(jù)，然而免疫組織化學(xué)對(duì)于原發(fā)不明未分化癌的診斷價(jià)值極其有限，且結(jié)果易受實(shí)驗(yàn)因素及人為因素干擾?；诩?xì)胞學(xué)、組織學(xué)、基因表達(dá)譜、基因組及表觀基因組分析等技術(shù)已經(jīng)能夠準(zhǔn)確地檢出90%的原發(fā)灶，但仍有一部分CUP難以明確原發(fā)灶。診斷挑戰(zhàn)02診斷策略與方法MDTtoHIM學(xué)科人員構(gòu)成：腫瘤內(nèi)科、外科、放療科、診斷科室（病理科、影像科、超聲科、核醫(yī)學(xué)科等）、介入科、內(nèi)鏡科、護(hù)理部人員，以及心理學(xué)專家、營(yíng)養(yǎng)支持及社會(huì)工作者等。MDTtoHIM成員要求：至少應(yīng)包括腫瘤內(nèi)科、外科、放射診斷科、核醫(yī)學(xué)科、病理科的醫(yī)師各1名，其他專業(yè)醫(yī)師若干名，所有參與MDTtoHIM討論的醫(yī)師應(yīng)具有副高級(jí)以上職稱，有獨(dú)立診斷或治療能力。MDTtoHIM討論內(nèi)容：患者可能的原發(fā)病灶，需要進(jìn)一步的檢查和處理等。MDTtoHIM日常活動(dòng)：固定專家，固定時(shí)間，固定場(chǎng)所，每周1次，提前把病史及影像學(xué)資料等交由相關(guān)專家。討論內(nèi)容與日?；顒?dòng)多學(xué)科專家討論后認(rèn)為：根據(jù)患者病史、癥狀、體檢、影像學(xué)、內(nèi)鏡檢查、病理學(xué)檢查等，診斷為何種腫瘤。若專家討論結(jié)果明確腫瘤來(lái)源，參照目前指南推薦治療方案；若專家討論結(jié)果初步懷疑腫瘤來(lái)源，病理科補(bǔ)充相應(yīng)瘤種的免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果，并可推薦有助于揭示腫瘤組織起源的基因檢測(cè)。討論結(jié)果模板MDTtoHIM診療模式多學(xué)科協(xié)作診斷模式腫瘤組織起源基因檢測(cè)NGS檢測(cè)基因檢測(cè)的臨床意義基于NGS的檢測(cè)手段可以發(fā)現(xiàn)潛在的可靶向基因突變，為CUP患者提供精準(zhǔn)治療的可能。例如，針對(duì)PD-1的帕博利珠單抗用于已明確為MSI-H、dMMR的不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤，tTMB-H（組織TMB≥10個(gè)突變/Mb）既往治療后疾病進(jìn)展且沒(méi)有令人滿意替代治療方案的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的成人和兒童實(shí)體瘤。基因檢測(cè)不僅可以幫助確定原發(fā)灶，還可以為后續(xù)的靶向治療和免疫治療提供依據(jù)。通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的特定基因突變或表達(dá)異常，可以預(yù)測(cè)患者對(duì)某些藥物的敏感性，從而制定個(gè)性化的治療方案。腫瘤組織起源基因檢測(cè)包括腫瘤組織起源基因檢測(cè)試劑盒和腫瘤組織起源基因分析軟件。臨床用途：腫瘤組織起源基因檢測(cè)試劑盒用于分析腫瘤組織樣本中90個(gè)組織特異基因的表達(dá)模式，并與腫瘤組織起源基因分析軟件中的參考數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比對(duì)，定性判別腫瘤樣本的類型和組織起源。基因檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)可以提供一些線索，但特異性不高，難以單獨(dú)用于確定原發(fā)灶。常規(guī)檢查的腫瘤標(biāo)志物包括AFP、PSA、HCG、CA12-5等，這些標(biāo)志物在某些特定腫瘤中的表達(dá)水平較高，可以為診斷提供參考。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)影像學(xué)檢查在CUP的診斷中起著重要作用，包括超聲、X線、CT、MRI、ECT、PET/CT等。PET/CT對(duì)原發(fā)性腫瘤檢出的靈敏度和準(zhǔn)確率明顯高于CT和MRI，但需大規(guī)模隨機(jī)研究驗(yàn)證PET/CT在CUP常規(guī)篩查中的臨床應(yīng)用價(jià)值。影像學(xué)檢查內(nèi)鏡檢查在CUP的診斷中也有一定的應(yīng)用價(jià)值，特別是對(duì)于懷疑消化道、呼吸道等部位的原發(fā)腫瘤。內(nèi)鏡檢查可以直接觀察病變部位，并獲取組織標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查，有助于明確診斷。內(nèi)鏡檢查其他診斷方法03治療原則與策略CUP既往的治療是采用鉑類藥物和紫杉類藥物的經(jīng)驗(yàn)性化療方案，但患者的生存及預(yù)后并沒(méi)有得到顯著改善。這些傳統(tǒng)化療方案雖然在一定程度上可以控制腫瘤的生長(zhǎng)，但副作用較大，且對(duì)患者的生存期延長(zhǎng)有限。傳統(tǒng)治療方案由于缺乏更有效的治療手段，經(jīng)驗(yàn)性化療仍然是目前CUP治療的主要選擇之一。然而，隨著對(duì)CUP認(rèn)識(shí)的不斷深入，越來(lái)越多的研究開(kāi)始探索新的治療策略，以期提高患者的治療效果。臨床應(yīng)用現(xiàn)狀未來(lái)需要進(jìn)一步優(yōu)化經(jīng)驗(yàn)性化療方案，結(jié)合患者的個(gè)體特征和腫瘤生物學(xué)特性，提高化療的療效和安全性。同時(shí)，探索新的藥物組合和治療模式，也是未來(lái)CUP治療的重要方向。未來(lái)發(fā)展方向經(jīng)驗(yàn)性化療檢測(cè)手段與依據(jù)器官特異性治療的依據(jù)是腫瘤組織起源基因檢測(cè)。通過(guò)檢測(cè)腫瘤組織中的特定基因表達(dá)模式，可以推測(cè)腫瘤的可能起源器官，從而選擇相應(yīng)的治療方案。臨床研究進(jìn)展前瞻性單臂Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，參照腫瘤組織起源基因檢測(cè)的器官特異性治療與歷史對(duì)照相比，可以延長(zhǎng)患者的生存期。然而，前瞻性Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，參照腫瘤組織起源基因檢測(cè)的器官特異性治療與經(jīng)驗(yàn)性化療相比，未能延長(zhǎng)生存期，但該研究存在諸多可能導(dǎo)致偏倚的因素。應(yīng)用前景與挑戰(zhàn)器官特異性治療為CUP的精準(zhǔn)治療提供了新的思路，但目前仍面臨一些挑戰(zhàn)，如檢測(cè)技術(shù)的準(zhǔn)確性和可靠性、治療方案的優(yōu)化等。未來(lái)需要進(jìn)一步開(kāi)展大規(guī)模的臨床研究，驗(yàn)證器官特異性治療的療效和安全性，為臨床應(yīng)用提供更充分的證據(jù)。器官特異性治療靶點(diǎn)特異性治療的依據(jù)是NGS檢測(cè)。通過(guò)NGS檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中的特定基因突變或表達(dá)異常，從而選擇相應(yīng)的靶向藥物進(jìn)行治療。檢測(cè)手段與靶點(diǎn)選擇例如，針對(duì)PD-1的帕博利珠單抗用于已明確為MSI-H、dMMR的不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤，tTMB-H（組織TMB≥10個(gè)突變/Mb）既往治療后疾病進(jìn)展且沒(méi)有令人滿意替代治療方案的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的成人和兒童實(shí)體瘤。拉羅替尼用于治療攜帶NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤。臨床應(yīng)用案例靶點(diǎn)特異性治療具有針對(duì)性強(qiáng)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，可以顯著提高患者的治療效果。然而，靶點(diǎn)特異性治療也存在一些局限性，如靶點(diǎn)的耐藥性、藥物的可及性等。治療效果與優(yōu)勢(shì)靶點(diǎn)特異性治療01免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前CUP免疫治療的主要手段之一。例如，帕博利珠單抗用于治療dMMR/MSI-H的腫瘤或TMB-H（≥10mut/Mb）的腫瘤。03免疫治療的挑戰(zhàn)與展望免疫治療也面臨一些挑戰(zhàn)，如免疫相關(guān)不良反應(yīng)的管理、治療效果的預(yù)測(cè)標(biāo)志物等。未來(lái)需要進(jìn)一步研究免疫治療的機(jī)制，優(yōu)化治療方案，提高免疫治療的安全性和有效性。02免疫治療的臨床應(yīng)用免疫治療在CUP的治療中顯示出一定的療效，但目前仍處于探索階段。臨床研究表明，免疫治療可以延長(zhǎng)部分患者的生存期，提高生活質(zhì)量。免疫治療01多學(xué)科協(xié)作治療模式綜合治療策略強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作，根據(jù)患者的具體情況，選擇合適的治療手段。包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療等多種治療方式的綜合應(yīng)用。02個(gè)體化治療方案制定個(gè)體化治療方案的制定需要綜合考慮患者的年齡、體能狀態(tài)、腫瘤生物學(xué)特性、基因檢測(cè)結(jié)果等因素。通過(guò)多學(xué)科討論，為每位患者制定最適合的治療方案。03治療效果評(píng)估與隨訪治療效果的評(píng)估需要定期進(jìn)行影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)等。隨訪過(guò)程中，要密切關(guān)注患者的病情變化，及時(shí)調(diào)整治療方案。綜合治療策略04隨訪與預(yù)后評(píng)估男性、≥65歲、PS評(píng)分高、合并癥多、多器官轉(zhuǎn)移（肝、肺、骨）、非乳頭狀腺癌引起的惡性腹腔積液、腹膜轉(zhuǎn)移、多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移、多發(fā)性肺/胸膜腺癌、多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移腺癌等是CUP預(yù)后不良的影響因素。這些因素往往提示腫瘤的侵襲性強(qiáng)、治療難度大，患者的生存期較短。單發(fā)病灶、小病灶、潛在可切除病灶、中線結(jié)節(jié)狀分布的低分化癌、鱗狀細(xì)胞癌累及頸部淋巴結(jié)、孤立性腹股溝淋巴結(jié)腫大、低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌、女性腹腔乳頭狀腺癌、女性單純腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌、男性成骨性骨轉(zhuǎn)移伴PSA升高等是CUP預(yù)后良好的影響因素。這些因素表明腫瘤的生物學(xué)行為相對(duì)溫和，治療效果較好，患者的生存期可能較長(zhǎng)。良好預(yù)后因素準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)估有助于制定合理的治療方案，為患者提供心理支持。對(duì)于預(yù)后不良的患者，可以考慮更為積極的治療措施；而對(duì)于預(yù)后良好的患者，則可以適當(dāng)調(diào)整治療強(qiáng)度，減少不必要的副作用。預(yù)后評(píng)估的重要性不良預(yù)后因素預(yù)后影響因素01隨訪頻率與方式對(duì)無(wú)活動(dòng)性病變或局部病變緩解者，應(yīng)根據(jù)臨床需要決定隨訪頻率。隨訪內(nèi)容包括病史、體檢及基于癥狀進(jìn)行診斷性檢查。03隨訪的長(zhǎng)期意義隨訪不僅可以監(jiān)測(cè)患者的病情變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，還可以為患者的康復(fù)提供指導(dǎo)。長(zhǎng)期隨訪有助于積累臨床數(shù)據(jù)，為CUP的治療和研究提供參考。02隨訪中的問(wèn)題處理對(duì)有活動(dòng)性病變且無(wú)法治愈者，應(yīng)酌情考慮和適當(dāng)采用社會(huì)心理支持、對(duì)癥處理、臨終討論、姑息護(hù)理干預(yù)和臨終關(guān)懷措施。少數(shù)CUP在隨訪過(guò)程中潛在的原發(fā)病灶顯現(xiàn)，需及時(shí)檢查以發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶，并進(jìn)行針對(duì)性治療。隨訪原則與內(nèi)容05未來(lái)研究方向與展望新型影像學(xué)技術(shù)隨著科技的不斷進(jìn)步，新型影像學(xué)技術(shù)如多模態(tài)成像、分子影像等有望在CUP的診斷中發(fā)揮更大的作用。這些技術(shù)可以提供更詳細(xì)的腫瘤解剖和功能信息，有助于發(fā)現(xiàn)微小原發(fā)灶。人工智能與大數(shù)據(jù)人工智能和大數(shù)據(jù)技術(shù)可以對(duì)大量的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和挖掘，發(fā)現(xiàn)潛在的診斷線索。通過(guò)建立診斷模型，可以提高CUP的診斷準(zhǔn)確率。液體活檢技術(shù)液體活檢技術(shù)通過(guò)檢測(cè)血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA等，為CUP的診斷提供了新的思路。液體活檢具有無(wú)創(chuàng)性、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，有望成為CUP診斷的重要補(bǔ)充手段。診斷技術(shù)的創(chuàng)新STEP.01STEP.02STEP.03新型靶向藥物研發(fā)隨著對(duì)CUP生物學(xué)特性的深入了解，新型靶向藥物的研發(fā)將不斷推進(jìn)。這些新型靶向藥物將針對(duì)更多的腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)，提高治療的針對(duì)性和有效性。免疫治療的深化免疫治療是未來(lái)CUP治療的重要發(fā)展方向之一。未來(lái)需要進(jìn)一步研究免疫治療的機(jī)制，開(kāi)發(fā)新的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，提高免疫治療的療效。綜合治療模式的創(chuàng)新綜合治療模式將不斷優(yōu)化，結(jié)合多種治療手段的優(yōu)勢(shì)，提高CUP的治療效果。例如，將靶向治療與免疫治療相結(jié)合，或?qū)⑹中g(shù)、放療與新型藥物治療相結(jié)合。治療策略的優(yōu)化加強(qiáng)腫瘤學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科之間的協(xié)作，開(kāi)展跨學(xué)科研究。通過(guò)多學(xué)科合作，可以更好地解決CUP診斷和治療中的難題?？鐚W(xué)科研究與合作積極開(kāi)展國(guó)際合作與交流，分享CUP的研究成果和臨床經(jīng)驗(yàn)。通過(guò)國(guó)際合作，可以加快CUP診斷和治療技術(shù)的推廣和應(yīng)用。國(guó)際合作與交流加強(qiáng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)建設(shè)，提高團(tuán)隊(duì)成員的專業(yè)素質(zhì)和協(xié)作能力。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在CUP的診斷和治療中發(fā)揮著重要作用，良好的團(tuán)隊(duì)協(xié)作可以提高診斷的準(zhǔn)確率和治療的效果。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)建設(shè)多學(xué)科協(xié)作的加強(qiáng)開(kāi)展更多前瞻性的臨床研究，驗(yàn)證新的診斷技術(shù)和治療策略的療效和安全性。前瞻性臨床研究可以為CUP的臨床實(shí)踐提供更充分的證據(jù)。前瞻性臨床研究加強(qiáng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，將基礎(chǔ)研究的成果快速轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究可以縮短從實(shí)驗(yàn)室到臨床的時(shí)間，提高CUP的診斷和治療水平。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究真實(shí)世界研究可以補(bǔ)充前瞻性臨床研究的不足，為CUP的治療提供更全面的參考。通過(guò)真實(shí)世界研究，可以了解CUP在實(shí)際臨床環(huán)境中的