玻璃酸鈉的臨床研究應(yīng)用進(jìn)展

玻璃酸鈉的臨床研究應(yīng)用進(jìn)展玻璃酸鈉的臨床研究應(yīng)用進(jìn)展 凌沛學(xué) 賀艷麗 玻璃酸鈉（sodium hyaluronate， SH）為一線性多糖，由（14）-D-葡糖 醛酸-（13）-D-N-乙酰葡糖胺的雙糖單位重復(fù)連接構(gòu)成。SH 存在于動物的 各種組織中，早在 19301940 年間，Meyer 就從動物的滑液、皮膚、雄雞冠及人 臍帶等組織中提取得到 SH，Kendell 等于 1937 年從細(xì)菌體內(nèi)提取得到 SH。由 不同來源、不同精致方法獲得的 SH 雖分子量不同，但無種屬差異性。 SH 溶液具有高度黏彈性，其分子在溶液中高度水合，黏度隨濃度呈指數(shù)上 升。當(dāng) SH 的鏈纏繞在一起時，鏈之間發(fā)生相互作用，形成螺旋線圈，具有一定 的機(jī)械強(qiáng)度。溶液的黏度明顯依賴于切變力，同一濃度的溶液在高、低切變力 下，黏度可差數(shù)千倍。SH 的這種獨特的流變學(xué)特性是其臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)之一。 本文對其臨床研究進(jìn)展和應(yīng)用作一概述。 1 玻璃酸鈉在眼科手術(shù)中的應(yīng)用玻璃酸鈉在眼科手術(shù)中的應(yīng)用 有關(guān) SH 作為眼科黏彈性保護(hù)劑應(yīng)用于臨床最早是見于 1979 年 Balazs 等1 人的報道，由此在眼科界產(chǎn)生了黏性手術(shù)（viscosurgery）的概念，為眼科學(xué)的 重大進(jìn)展之一。歷經(jīng)二十年的動物及臨床研究，對其效果及機(jī)理的討論已有了 定論，在臨床上的應(yīng)用也擴(kuò)展到囊外及囊內(nèi)白內(nèi)障摘除術(shù)、角膜移植術(shù)、青光 眼小梁切除術(shù)、角膜復(fù)置術(shù)及外傷性眼手術(shù)等二十余種手術(shù)2。 SH 溶液處于低切變力時為凝膠狀，可滯留于眼前房內(nèi)，維持前房適宜的深 度和形狀，便于手術(shù)操作；處于高切變力時又具有一定的流動性，可方便地從 注射器內(nèi)推出和術(shù)后由前房內(nèi)沖洗出來。SH 溶液黏彈性的優(yōu)劣決定于溶液中 SH 的分子量及濃度3。 SH 溶液用于眼科手術(shù)具有以下特點：涂布于角膜內(nèi)皮，形成保護(hù)膜，可 保護(hù)角膜內(nèi)皮免受手術(shù)過程中的器械損傷；維持眼前房適宜的深度和形狀， 便于手術(shù)操作；在前房內(nèi)提供一黏彈性空間，利于晶體、角膜植片等植入物 的著位和調(diào)整；減緩手術(shù)器械及晶體的運(yùn)動速度，減少可能造成的組織損傷； 涂布于晶體的表面，可避免晶體植入時其表面對眼內(nèi)組織的摩擦所致的創(chuàng)傷； 作為聚陰離子，可中和晶體表面的正電荷，降低炎癥反應(yīng)；清除晶體可能產(chǎn) 生的會造成細(xì)胞損傷的游離基；黏附于較小的出血點可起到止血作用；為 手術(shù)者提供了清晰的手術(shù)視野4。 注入前房的 SH 在局部的代謝很微，主要經(jīng)擴(kuò)散至血漿內(nèi)在肝臟降解成小分 子產(chǎn)物而排泄5。外源性 SH 在眼前房內(nèi)的半衰期長短與注入前房 SH 的量和分 子量密切相關(guān)。 常見的不良反應(yīng)主要為術(shù)后暫時性眼壓升高和炎癥反應(yīng)。注入眼前房的 SH 溶液排出途徑同房水，主要經(jīng)小梁網(wǎng)排入 Schlemms 管流出球外。由于 SH 的高 黏彈性，可能會在術(shù)中阻塞小梁網(wǎng)狀系統(tǒng)或使房水變的黏稠排出緩慢，導(dǎo)致術(shù) 后暫時性的眼壓升高。有研究表明，術(shù)后眼壓升高的程度與 SH 分子量的高低呈 正相關(guān)6。術(shù)后采用沖洗或吸除的辦法，可降低該反應(yīng)的發(fā)生，使絕大多數(shù)患者 的術(shù)后眼壓保持在臨床可接受的范圍內(nèi)，不會造成不良后果。動物研究表明炎 癥反應(yīng)的程度與 SH 的純度呈負(fù)相關(guān)7，還有一則報道高分子量 SH 所致的炎癥 反應(yīng)比低分子 SH 要嚴(yán)重8。許多研究表明 SH 所致的炎癥反應(yīng)比 2%的羥丙基甲 基纖維素輕9。真正由于 SH 本身所致的炎癥發(fā)生率是難判定的，因為手術(shù)過程 中的許多因素均可引發(fā)炎癥反應(yīng)。目前國內(nèi)外在眼科臨床使用的 SH 制劑品種較 多，見表 1。 表表 1 眼科用眼科用 SH 制劑及有關(guān)參數(shù)制劑及有關(guān)參數(shù) 商品名來源組成分子量零切變速率時黏度 （Pa.S） Healon 雄雞冠 1%SH40105200 Healon GV 雄雞冠 1.4%SH501052000 Viscoat 發(fā)酵 HA+鯊魚 CS1 3%SH+4%C S HA5105、C S2.5104 40 IaL 雄雞冠 1%SH91053 Vltrax 雄雞冠 3%SH6.610540 Amvisc 雄雞冠 1.2%SH20105100 Amvisc Plus 雄雞冠 1.6%SH1510568 Opegan 雄雞冠 1%SH151058 Opelead2 （SLM- 10，SL-1010） 發(fā)酵 1%SH2610550 Hylan G-F 202 交聯(lián) SH50105 Dispasan 發(fā)酵 1%HA lviz 雄雞冠 1%HA1810515 1為鯊魚軟骨提取的硫酸軟骨素；2也用于 OA Karen 等10對至今為止已發(fā)表的不同 SH 制劑用于白內(nèi)障手術(shù)、角膜復(fù)置術(shù)、 青光眼小梁切除術(shù)、穿透性角膜移植術(shù)及外傷性眼手術(shù)等臨床使用情況及比較 進(jìn)行了總結(jié)。 2 玻璃酸鈉補(bǔ)充療法治療關(guān)節(jié)疾病玻璃酸鈉補(bǔ)充療法治療關(guān)節(jié)疾病 SH 為關(guān)節(jié)滑液及軟骨的重要組成成分，其生理功能有：SH 在滑液中同 蛋白多糖一起發(fā)揮對關(guān)節(jié)的潤滑作用，減少運(yùn)動過程中軟組織及關(guān)節(jié)面間的相 互摩擦，負(fù)重時，滑液中低分子溶質(zhì)及水壓出至軟骨基質(zhì)中，滑液中 SH 的形成 具有數(shù)微米厚的凝膠狀物，由流動體轉(zhuǎn)為彈性體，在關(guān)節(jié)間隙充當(dāng)緩沖墊，減 輕關(guān)節(jié)承受的壓力，對關(guān)節(jié)軟骨起保護(hù)作用11；在軟骨表面構(gòu)成不定型薄結(jié) 構(gòu)層，在關(guān)節(jié)承受應(yīng)力時，可起緩沖器樣作用，對軟骨產(chǎn)生保護(hù)作用；在軟 骨及滑膜表面形成流動屏障，調(diào)控水及營養(yǎng)成分進(jìn)出軟骨基質(zhì)，同時對細(xì)菌、 毒素、免疫復(fù)合物等擴(kuò)散起屏障作用12；同蛋白質(zhì)、凝集原構(gòu)成蛋白多糖聚 集體，組成軟骨基質(zhì)13；維持關(guān)節(jié)腔隙開張，保證關(guān)節(jié)的伸展和運(yùn)動；預(yù) 防毛細(xì)血管生長。 當(dāng)發(fā)生 OA 時，關(guān)節(jié)滑液中 SH 的分子量及濃度均降低，此因炎癥過程中白 細(xì)胞產(chǎn)生的氧游離基對 SH 的降解和滑膜炎性滲出對滑液的稀釋所致14。內(nèi)源性 SH 流變學(xué)特性的降低，加之軟骨基質(zhì)中蛋白聚糖的酶解以及降解產(chǎn)物在滑液中 刺激產(chǎn)生炎癥反應(yīng)等因素被認(rèn)為是 OA 炎癥及關(guān)節(jié)運(yùn)動障礙的原因15。 基于以上原因，設(shè)想關(guān)節(jié)腔內(nèi)補(bǔ)充外源性 SH，提高滑液的流變學(xué)功能會使 OA 患者受益。此概念是由 Balazs 和 Denlinger 于 60 年代初首先提出的。 大量的動物研究已表明，關(guān)節(jié)腔內(nèi)補(bǔ)充外源性 SH，不僅可預(yù)防處于病變條 件下的關(guān)節(jié)軟骨的退行性改變，對已發(fā)生退行性改變的關(guān)節(jié)軟骨也具有修復(fù)和 改善作用16，17。近十年的臨床應(yīng)用也證實了 SH 補(bǔ)充療法治療骨關(guān)節(jié)炎、肩周 炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎均具有明顯療效18。 僅從補(bǔ)充外源性 SH，提高滑液的黏度，恢復(fù)關(guān)節(jié)滑液的正常生理功能這一 點尚不能完全解釋經(jīng) SH 治療后關(guān)節(jié)病變的修復(fù)、癥狀的全面改善及停藥后維持 持久的療效。人們圍繞著 SH 對關(guān)節(jié)軟骨、疼痛及炎癥的作用機(jī)理等方面進(jìn)行了 大量的研究。結(jié)果表明：SH 可保護(hù)軟骨避免滑液中蛋白溶酶的降解；可抑制尿 酸鹽、緩激肽等引發(fā)的關(guān)節(jié)疼痛，其機(jī)理可能是通過穩(wěn)定疼覺感受器和屏障作 用減少炎癥介質(zhì)對疼覺感受器的刺激作用；可抑制 OA 患者滑液中前列腺素 E2 的合成水平，減少多形白細(xì)胞、中性白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的趨化性，抑制巨噬細(xì) 胞的吞噬；SH 的大分子網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)在關(guān)節(jié)內(nèi)可被各種氧化體系、離子輻射所降解， 使之成為關(guān)節(jié)內(nèi)游離基的清除劑，消除炎癥，保護(hù)關(guān)節(jié)免受破壞；外源性 SH 可 促進(jìn) OA 患者滑膜細(xì)胞內(nèi)源性 SH 的產(chǎn)生。人們還推測 SH 在關(guān)節(jié)內(nèi)的快速代謝， 可能具有清除細(xì)胞碎片的作用，細(xì)胞碎片可嵌入 SH 的大分子網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，隨同 SH 一并排泄。 自 1974 年，Peyron 和 Balazs19首次將 SH 用于治療 OA 患者至今，已有大 量的臨床報道。絕大多數(shù)的臨床研究結(jié)論為：SH 可明顯緩解 OA 患者的關(guān)節(jié)疼 痛、腫脹、關(guān)節(jié)積液、運(yùn)動障礙等臨床癥狀，無明顯的全身毒副作用，耐受性 好。許多研究表明 SH 治療 OA 具有較好的遠(yuǎn)期療效，停藥后癥狀的改善可維持 一年以上。對 SH 同氫化潑尼松、超氧化物歧化酶的對比研究表明，SH20mg 的 療效至少相當(dāng)于氫化潑尼松 40mg，優(yōu)于超氧化物歧化酶 8mg，其優(yōu)越性還表現(xiàn) 在療效持續(xù)時間長。SH 同甾體激素、非甾體激素消炎止痛藥的聯(lián)合用藥是近年 來臨床治療的一種趨勢，療效快且更顯著。據(jù)認(rèn)為 SH 與甾體激素或非甾體消炎 止痛藥的復(fù)方制劑具有良好的開發(fā)前景。 外源性的 SH 在關(guān)節(jié)內(nèi)分布于滑膜、軟骨及相鄰的組織中，隨血液再分布于 其它組織如肝、腎、脾及脂肪組織，參加氧化呼吸而代謝，從尿及糞便排出極 微。半衰期隨劑量、分子量的不同而不同。 常見的不良反應(yīng)主要為注射局部可能出現(xiàn)輕或中度疼痛和腫脹，1d3d 內(nèi) 可自行消失。局部不良反應(yīng)的發(fā)生率為 01020，但有的報道可高達(dá) 37%， 即使安慰劑組也高達(dá) 39%。目前國內(nèi)外用于 OA 的 SH 制劑品種見表 2。 表表 2 幾種用于幾種用于 OA 的的 SH 制劑制劑 1 商品名來源組成分子量 Hyalgan 雄雞冠 1%HA 51057.3105 Artz 雄雞冠 1%HA 610512105 NRD-101 發(fā)酵 1%HA 2010526105 施沛特雄雞冠 1%HA 1810520105 1Opelesd 和 Hylan G-F 20 見表 1 Karen 等10對至今為止已發(fā)表的不同 SH 制劑用于 OA 及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等 的臨床使用情況及比較進(jìn)行了總結(jié)。 3 玻璃酸鈉對軟組織的修復(fù)作用玻璃酸鈉對軟組織的修復(fù)作用 外源性 SH 連同其它的氨基葡聚糖和膠原，為受損后的組織修復(fù)發(fā)揮必不可 少的模板樣作用。組織受損初期，SH 是存在于創(chuàng)面上最主要的氨基葡聚糖，不 僅發(fā)揮構(gòu)造作用，而且還具有調(diào)節(jié)功能。盡管其作用機(jī)理還不能從分子水平上 得以闡明，但許多線索已提示 SH 同纖維蛋白結(jié)合在一起，構(gòu)成細(xì)胞間基質(zhì)框架， 由此來調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增值和顆粒組織的形成21。動物研究表明，SH 可加快 受傷動物上皮細(xì)胞的遷移速度，促進(jìn)傷口愈合所必需的巨噬細(xì)胞的調(diào)集。此外， SH 還傳運(yùn)某些蛋白質(zhì)和多肽如生長因子等至創(chuàng)傷部位，而這些因子對創(chuàng)傷的愈 合起重要的作用。由手術(shù)所致的眼角膜損傷動物，在愈合過程中受傷部位的 SH 增加量同成纖維細(xì)胞增加量接近。其它的實驗也證明，SH 同成纖維細(xì)胞的這種 等量結(jié)合，是受傷部位無疤痕修復(fù)的原因之一22。研究表明 0.2%2%的 SH 溶 液對創(chuàng)傷愈合具有明顯的促進(jìn)作用。 臨床上常使用 SH 促進(jìn)鼓膜穿孔后的修復(fù)。手術(shù)修復(fù)鼓膜常因疤痕組織形成 而引起鼓膜結(jié)構(gòu)改變，影響聽力的恢復(fù)。動物研究表明，SH 可明顯加快鼓膜穿 孔的愈合速度，明顯優(yōu)于生理鹽水組和粘連蛋白組，對耳感覺系統(tǒng)無不良反應(yīng)。 臨床應(yīng)用結(jié)果表明，干燥的穿孔，使用 SH 的療效明顯優(yōu)于濕穿孔23。盡管對小 至中等程度的穿孔療效明顯好于大穿孔，后者若在穿孔發(fā)生后立即用 SH 處理， 也會獲得很好的療效。用浸有 SH 溶液的棉塞填入穿孔內(nèi)，定期更換，療效同每 日使用 SH 溶液無顯著差異。同羥丙基甲基纖維素的比較結(jié)果表明，無論是穿孔 面積的減少還是穿孔的愈合率，SH 的療效明顯好24。 目前國內(nèi)已上市或正在研制用于皮膚組織修復(fù)作用的 SH 制劑見表 3。促進(jìn) 創(chuàng)傷愈合的玻璃酸鋅凝膠也正在開發(fā)中。 表表 3 用于組織修復(fù)的用于組織修復(fù)的 SH 制劑制劑 商品名來源組成用途開發(fā)情 況 制造商 Connectivina 雄雞 冠 1%SH 潰瘍已上市 Fidia Equiderm 發(fā)酵 1%SH 慢性潰瘍正注冊 Fermentech Epigel 發(fā)酵SH+褐藻酸 鹽 創(chuàng)傷正注冊 Fermentech Curiosin 發(fā)酵 1%SH 慢性潰瘍， 燒傷 已上市 Richter Otoial 發(fā)酵 1%SH 鼓膜穿孔已注冊 Fidia Hyaloskin 發(fā)酵SH 芐酯潰瘍，創(chuàng)傷正研究 Fidia 4 玻璃酸鈉預(yù)防術(shù)后粘連玻璃酸鈉預(yù)防術(shù)后粘連 應(yīng)用 SH 防止術(shù)后粘連始于 90 年代初，為一較新的領(lǐng)域，目前國內(nèi)外已上 市或正在研制的用于預(yù)防術(shù)后粘連的 SH 制劑見表 4。 表表 4 用于預(yù)防術(shù)后粘連的用于預(yù)防術(shù)后粘連的 SH 制劑制劑 商品名組成開發(fā)情況制造商 HAL- F（Seprafilm） SH 衍生物膜，已上市 Genzyme HAL- C（Sepracoat） SH 衍生物溶液，正注冊 Genzyme HAL-G（Sepragel）SH 衍生物凝膠，正注冊 Genzyme SH-S（Spray）SH+右旋糖 苷 粉，正研制 C.P. Freda SH-C（Coat） SH 溶液，正研制 C.P. Freda 5 玻璃酸鈉作為藥物載體玻璃酸鈉作為藥物載體 80 年代初，有人將 SH 溶液用于治療干眼癥，結(jié)果表明，0.1%SH 溶液可明 顯延長淚膜破裂時間，減少干眼癥患者的眨眼次數(shù)，緩解患者眼部的干、澀、 癢、疼等癥狀，效果明顯優(yōu)于生理鹽水及人工淚液，且隨著用藥時間的增加， 用藥次數(shù)明顯減少，有的患者停藥后癥狀不再復(fù)發(fā)。我們率先將 SH 同抗生素配 伍，用于治療干眼癥及眼部細(xì)菌感染，取得了良好的效果。氯霉素滴眼液內(nèi)添 加 SH，可明顯提高其療效，用藥次數(shù)減少，使用后眼部感覺濕潤舒適。國外已 有大量報道，SH 應(yīng)用于滴眼液中，不僅起增稠劑的作用，還是很好的藥物載體。 事實上，以其它高分子聚合物增稠的毛果蕓香堿滴眼液，即使黏度比 SH 增稠的 毛果蕓香堿滴眼液大得多，療效仍不如后者25。其原因是前者僅發(fā)揮物理性增 稠作用，而后者對用藥部位還具有生理性親合作用。滴眼液通過增加黏度增效 作用有一定限度，當(dāng)黏度高達(dá)某種程度時，再增加藥效便不會增強(qiáng)。滴眼液中 添加 SH，即使在較低的濃度，對藥物的增效作用也非常明顯。通過對動物及人 角膜細(xì)胞電鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)角膜上皮有玻璃酸鈉的結(jié)合點26。藥物同 SH 分子形 成氫鍵結(jié)合在 SH 的大分子上，再通過 SH 角膜上的結(jié)合點，緊密地分布在表面， 使其生物利用度明顯增強(qiáng)。已公認(rèn)，SH 是目前眼用制劑最好的載體，既可增加 藥物的生物利用度，還可減輕藥物對眼的刺激，促進(jìn)眼部創(chuàng)傷的愈合，迅速緩 解眼部不適癥狀。 目前國內(nèi)外已上市或正在研制的以 SH 為載體的滴眼液見表 5。 表表 5 以以 SH 為載體的滴眼液為載體的滴眼液 商品名組成開發(fā)情況制造商 Flser B105 SH+噻嗎洛爾青光眼，III 期臨床 Fidia Flser A609 SH+毛果蕓香堿青光眼，III 期臨床 Fidia Flser C301 SH+ 噻嗎洛爾毛果蕓 香堿 青光眼，III 期臨床 Fidia 潤舒SH+氯霉素抗感染，已上市 C.P. Freda 捷普SH+阿昔洛韋抗感染，已上市 C.P. Freda 維倫 正大維他 角膜寧 的確當(dāng) SH+慶大霉素 SH+尿囊素+硫酸鋅 SH+硫酸軟骨素 SH+硫酸新霉素+磷酸地 塞米松 抗感染，已上市 消炎，已上市 角膜損傷、干眼癥，已上 市 抗感染、消炎，已上市 C.P. Freda C.P. Freda C.P. Freda C.P. Freda 6 其它其它 SH 為抗癌藥物的載體，藥物能長時間集中于靶組織，不但能增強(qiáng)抗癌藥物 的生物利用度，還可減少全身的毒副作用。有報道，SH 分子本身也具有逆轉(zhuǎn)癌 細(xì)胞的功能。SH5-氟尿嘧啶注射液目前正處于臨床研究階段。美國藥物開發(fā) 協(xié)會正在研制 SH積雪草制劑，用于治療婦科疾病，正在進(jìn)行臨床研究。SH 同甾體激素、抗生素等生成酯制成的長效或定向釋放制劑也有很好的發(fā)展前景。 SH 經(jīng)交聯(lián)后形成的不同分子量和溶解度的大分子聚合物，可作為緩釋制劑的骨 架，還可作為軟組織的填充物用于軟組織修復(fù)或美容、隆乳等手術(shù)中，具有生 物相容性好，毒副作用小等優(yōu)點。隨著研究的不斷深入，SH 會顯示出更多的用 途及更好的發(fā)展前景。 參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn) 1 Balazs EA, Miller D, Stegmann R. Cannes, May 1979 2 Arshinoff S. Montreal, Medicopea International Inc, 1992:712 3 Eisner G. Ophthalmic Viscosurgery, Medicopea International Inc, 1986:2137 4 Madsen K, Schenholm M, Jahnke G, et al. Invest Ophthal Visual Sci, 1989, 30:2132 5 Laurent UBG, Dahl LB, Lilja K. Exp Eye Res, 1993, 57:435 6 Miyauchi S, Iwata S. J Ocular Pharmaco, 1989, 5:221 7 Denglinger JL, El-Mofty AA, Balazs EA. 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