膽固醇代謝.ppt

膽固醇代謝,我們需要膽固醇的四大理由,膜的組分控制膜的流動(dòng)性 膽汁酸/鹽的前體 固醇類激素的前體 維生素D的前體,膽固醇的結(jié)構(gòu),膽固醇酯化的位點(diǎn),第一節(jié) 膽固醇的生物合成,合成前體乙酸 需要NADPH和ATP 高度調(diào)控 發(fā)生在細(xì)胞質(zhì) 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 細(xì)胞液,膽固醇合成的四個(gè)階段反應(yīng),HMG-CoA reductase,integral membrane protein in the ER different from mitochondrial HMG-CoA reductase, which plays a role in ketosis carries out an irreversible reaction is an important regulatory enzyme in cholesterol synthesis,第一階段：3個(gè)乙酰-CoA甲羥戊酸,3步反應(yīng) 前2步：與合成酮體(肝細(xì)胞線粒體)的前2步反應(yīng)相同，只是反應(yīng)的場(chǎng)所不一樣。 第3步反應(yīng)，細(xì)胞液，HMG-CoA還原酶催化，NADPH為電子供體，主要產(chǎn)物為甲羥戊酸。,膽固醇合成的第一個(gè)階段的反應(yīng),第二階段：甲羥戊酸活化的異戊二烯,4步反應(yīng) 前兩步：甲羥戊酸激酶和磷酸甲羥戊酸激酶，各消耗1分子ATP 第3步，依賴于ATP的脫羧反應(yīng)，焦磷酸甲羥戊酸脫羧酶 第4步，異戊二烯焦磷酸異構(gòu)酶，形成活化的異戊二烯單位（異戊二烯焦磷酸）。,膽固醇合成的第二個(gè)階段的反應(yīng),第三階段 ：6個(gè)活化的異戊二烯單位鯊烯,三步反應(yīng) 消耗NADPH 形成鯊烯（30C）,膽固醇合成的第三個(gè)階段的反應(yīng),其它異戊二烯類化合物的形成,第4階段：鯊烯膽固醇,鯊烯不溶于水，需要細(xì)胞液中的固醇載體蛋白將其運(yùn)輸?shù)絻?nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上開始最后一個(gè)階段的反應(yīng) 共22步反應(yīng) 鯊烯2,3-環(huán)氧鯊烯羊毛固醇7-脫氫膽固醇膽固醇,膽固醇合成的第四個(gè)階段的反應(yīng),第二節(jié) 膽固醇代謝的調(diào)節(jié),限速酶：HMG-CoA還原酶 調(diào)節(jié)的方式包括： （1）“蛋白質(zhì)的可逆磷酸化” （2）酶的降解 （3）酶基因的表達(dá)調(diào)控,“蛋白質(zhì)的可逆磷酸化”調(diào)節(jié)HMG-CoA還原酶的活性,泛素(ubiquitin)： 76個(gè)氨基酸，存在于大多數(shù)真核細(xì)胞中。主要功能是標(biāo)記需要分解的蛋白質(zhì)，促進(jìn)其被蛋白酶水解。,HMG-CoA還原酶的降解 -泛素介導(dǎo)的蛋白酶體降解系統(tǒng),HMG-CoA還原酶基因表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制,固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白，轉(zhuǎn)錄因子，感應(yīng)細(xì)胞內(nèi)固醇的濃度,第三節(jié) 膽固醇的運(yùn)輸,三條運(yùn)輸膽固醇的路線： 1、將食物中獲取的膽固醇運(yùn)輸?shù)礁渭?xì)胞 2、將肝細(xì)胞中的膽固醇運(yùn)輸?shù)礁瓮饧?xì)胞 3、將肝外細(xì)胞多余的膽固醇運(yùn)回肝細(xì)胞（膽固醇的逆向運(yùn)輸） 膽固醇的運(yùn)輸需要載脂蛋白的參與,血漿脂蛋白 （脂 + 載脂蛋白）,乳糜微粒-CM (小腸) 極低密度脂蛋白-VLDL (肝) 中間密度脂蛋白-IDL (肝) 低密度脂蛋白-LDL(肝) 高密度脂蛋白-HDL (肝),五種血漿脂蛋白的結(jié)構(gòu)與功能,四種血漿脂蛋白的顯微結(jié)構(gòu),載脂蛋白（脫輔基脂蛋白）,“apo” =無(wú)脂的蛋白質(zhì)形式 特殊的脂/膽固醇載體蛋白 與特定的受體作用和/或調(diào)節(jié)特定的酶活性 人類至少已發(fā)現(xiàn)9 種不同的脫輔基脂蛋白,脫輔基脂蛋白的功能,膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn),LDL,衍生于VLDL（失去脂肪以后） 富于膽固醇和膽固醇酯（壞膽固醇） 將膽固醇和膽固醇酯運(yùn)輸?shù)礁瓮饨M織利用 apoB-100受體介導(dǎo)吸收 相關(guān)聯(lián)的脫輔基脂蛋白主要是apoB-100,LDL的結(jié)構(gòu)模型,受體介導(dǎo)的LDL內(nèi)吞,HDL,合成于肝細(xì)胞和小腸 含有卵磷脂-膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶（LCAT） 的激活劑 參與膽固醇的逆向運(yùn)輸