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艾滋病自然史、診斷與治療,獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS)-艾滋病,是由人免疫缺陷病毒(HIV)所引起的體液傳播疾病。,病原學(xué)HIV是一雙股單鏈RNA病毒，屬逆轉(zhuǎn)錄病毒科，慢病毒亞科。分為兩型。即HIV1和HIV2。目前世界范圍內(nèi)流行的主要由HIV1所致。HIV2僅在西非部分地區(qū)流行。HIV對(duì)熱敏感，5630分鐘、25%以上乙醇、0.2%次氯酸鈉、1%戊二醛等處理后均可滅活。但對(duì)0.1%福爾馬林、電離輻射和紫外線等的抵抗力較強(qiáng)。,人免疫缺陷病毒HIV,發(fā)病機(jī)制HIV在繁殖過(guò)程中可以通過(guò)以下方式殺傷CD4，從而導(dǎo)致免疫功能受損：感染的直接毒性作用細(xì)胞融合“無(wú)辜旁立者”損傷干細(xì)胞受HIV感染自身免疫的破壞,四臨床表現(xiàn)潛伏期數(shù)月數(shù)年不等，長(zhǎng)者可達(dá)十余年，潛伏期與感染病毒量呈負(fù)相關(guān)。分期臨床表現(xiàn)持續(xù)時(shí)間抗HIVCD4計(jì)數(shù)P24抗原HIVRNA期急性感染1-2周(-)或(+)正常(+)(+)期無(wú)癥狀感染數(shù)月-數(shù)年(+)400(-)(+)期艾滋病前期3月-數(shù)年(+)200-400()(+)期其他HIV疾病1個(gè)月(淋巴結(jié)直徑1CM)(3)慢性腹瀉35次/日,且3個(gè)月內(nèi)體重下降10%(4)口咽或內(nèi)臟的白念珠菌感染(5)卡氏肺孢子蟲(chóng)感染(6)巨細(xì)胞病毒感染反復(fù)出現(xiàn)帶狀皰疹或慢性播散性單純皰疹感染;(7)弓形蟲(chóng)腦病,(8)新型隱球菌腦膜炎或隱球菌肺炎(9)青酶菌感染(10)敗血癥(11)反復(fù)發(fā)生的細(xì)菌性肺炎(12)皮膚粘膜或內(nèi)臟的卡波齊氏肉瘤(13)淋巴瘤(14)活動(dòng)性結(jié)核病或非結(jié)核分枝桿菌(15)反復(fù)發(fā)作的皰疹病毒感染(16)中青年患者出現(xiàn)癡呆癥(17)CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)500/mm3,總淋巴細(xì)胞數(shù)2.0 x109/L。2級(jí)CD4+T淋巴細(xì)胞200-499/mm3,總淋巴細(xì)胞數(shù)1.01.9x109/L。3級(jí)CD4+T淋巴細(xì)胞200/mm3,總淋巴細(xì)胞數(shù)1.0 x109/L。C類(lèi)劃入AIDS,CD4+T淋巴細(xì)胞0.2x109/L或CD4+T淋巴細(xì)胞的百分比1個(gè)月9.無(wú)原因的長(zhǎng)期發(fā)熱(間斷或持續(xù))1個(gè)月10.口腔念珠菌病(鵝口瘡)11.口腔毛狀黏膜白斑12.肺結(jié)核13.嚴(yán)重的細(xì)菌感染(如肺炎,膿毒性肌炎)生活質(zhì)量評(píng)分3級(jí)：有上述癥狀或/和在上一個(gè)月每天臥床時(shí)間1個(gè)月18.肺外隱球菌病19.除外肝、脾或淋巴結(jié)的CMV感染（如視網(wǎng)膜炎）20.單純皰疹病毒感染，皮膚粘膜感染1個(gè)月,或內(nèi)臟感染21.進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病,WHO對(duì)成人和青少年HIV感染疾病的分期,臨床期22.任何播散性流行性霉菌病23.食道、氣管、支氣管念珠菌病24.非典型分枝桿菌播散性感染或肺部感染25.非傷寒沙門(mén)氏菌敗血癥26.肺外結(jié)核27.淋巴瘤28.卡波西肉瘤29.HIV腦病(2)生活質(zhì)量評(píng)分4級(jí)：有上述癥狀和/或在上一個(gè)月每天臥床時(shí)間50%,WHO對(duì)成人和青少年HIV感染疾病的分期,臨床期注釋:(1)HIV消耗綜合征:體重下降10%,再結(jié)合不明原因的慢性腹瀉或慢性虛弱和不明原因的發(fā)熱超過(guò)1個(gè)月。(2)HIV腦?。赫J(rèn)知障礙或/和運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)，影響每天的活動(dòng)，持續(xù)數(shù)周到數(shù)月，除HIV感染外，無(wú)法用其它疾病解釋上述情況。,HIV感染抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療,1.Coktailtherapy雞尾酒療法是華裔美籍著名科學(xué)家何大一(DavidHo)提出的對(duì)HIV的治療方法。2.Combinationtherapy聯(lián)合療法3.HAART(HighlyActiveAnti-RetrovirusTherapy)高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療都是指聯(lián)合應(yīng)用作用于逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的不同環(huán)節(jié)的藥物達(dá)到對(duì)HIV復(fù)制的抑制,是針對(duì)HIV/AIDS的病因治療。正在進(jìn)行臨床試驗(yàn),可望用于治療HIV的有50余種。已被FDA批準(zhǔn)的有18種。已得到批文在我國(guó)可購(gòu)得的約有7種。,1997年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院AIDS中心發(fā)布的有關(guān)HIV/AIDS的10條準(zhǔn)則:1.因HIV持續(xù)的復(fù)制導(dǎo)致免疫功能的損害而發(fā)展為AIDS。HIV感染通常都是有害的,真正意義上的免疫功能不受損害的長(zhǎng)期存活者是罕見(jiàn)的。2.血漿HIV-RNA的水平可指示體內(nèi)HIV的復(fù)制強(qiáng)度,并與CD4破壞的速率相關(guān),而CD4計(jì)數(shù)則反映HIV導(dǎo)致的免疫功能損害的程度。定期檢測(cè)血漿病毒定量、CD4計(jì)數(shù)對(duì)于判斷HIV感染者的疾病進(jìn)程、何時(shí)開(kāi)始治療、如何修正治療方案都是至關(guān)重要的。3.由于疾病的進(jìn)展有個(gè)體差異,治療也因依HIV-RNA/CD4計(jì)數(shù)而作個(gè)體化處理。,4.用強(qiáng)有力的聯(lián)合治療抑制HIV復(fù)制使病毒水平在敏感的HIV-RNA定量檢測(cè)的可測(cè)水平以下,可限制抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物抗性變異的潛在選擇的可能、最大限度地控制病毒復(fù)制、延緩疾病進(jìn)展。最大限度、盡可能長(zhǎng)久地抑制HIV復(fù)制是HAART的目的。5.要取得對(duì)HIV復(fù)制的持久抑制的最有效手段是同時(shí)使用對(duì)該病人以前沒(méi)有用過(guò)的、及無(wú)交叉耐藥的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。6.聯(lián)合治療中的每一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物都要依最佳的療程和劑量使用。7.現(xiàn)可以獲得的有效的抗逆逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物在種類(lèi)及作用機(jī)制上是有限的,且交叉耐藥現(xiàn)象也有記載,因此,變換用藥可增加以后治療的約束。,8.不管是否懷孕，女性感染者都應(yīng)得到優(yōu)化的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。9.抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的主要原則同樣適用于成人及兒童，雖然對(duì)HIV感染的兒童在藥物學(xué)、病毒學(xué)、免疫學(xué)上都要作特殊的考慮。10.HIV感染者，即使其病毒載量在可檢測(cè)水平以下，仍被認(rèn)為有傳染性，要告誡他們進(jìn)行安全的性生活（使用安全套）、避免靜脈吸毒行為。因?yàn)槿钥赡軐?dǎo)致HIV傳播及感染其他亞型的HIV和其他傳染病。,現(xiàn)在的治療目標(biāo)：l病毒學(xué)目標(biāo)：最大程度地減少病毒載量，將其維持在不可檢測(cè)水平的時(shí)間越長(zhǎng)越好l免疫學(xué)目標(biāo)：獲得免疫功能重建和/或維持免疫功能l終極目標(biāo)：延長(zhǎng)生命并提高生活質(zhì)量,ARVs的作用機(jī)制及分類(lèi)1.核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)2.非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)3.蛋白酶抑制劑(Pis)4.融合酶抑制劑（Fusion),AntiretroviralDrugs2003,ChrisDuncome2003,核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NRTIs：通用名注冊(cè)名中文名Zidovudine(ZDV或AZT)Retrovir立妥威Didanosine(ddI)Videx惠妥滋Zalcitabine(ddC)HIVIDStavudine(d4T)Zerit賽瑞特Lamivudine(3TC)Epivir益平維Abacavir(ABC)Ziagen賽進(jìn)Combivir(AZT+3TC)Combivir雙汰芝Trizivir(AZT+3TC+ABC)Trizivir三協(xié)維,非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NNRTIs：通用名注冊(cè)名中文名Nevirapine(NVP)Viramune維樂(lè)命DelavirdineResciptorEfavirenz(EFV)Stocrin施多寧,蛋白酶抑制劑PIs：通用名注冊(cè)名中文名SaquinavirFortovas(軟膠囊)沙奎那維Invirase(硬膠囊)沙奎那維IndinavieCrixivan佳息患RitonavirNorvirNelfinavirViraceptAmprenavirAgeneraseLopinavir/RitonavirKaletra,WHO推薦的實(shí)驗(yàn)室檢查,必須做的檢查HIV抗體Hb或MCV基本檢查WBC計(jì)數(shù)淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)ALT或AST肌酐或BUN血糖妊辰試驗(yàn)值得做的檢查膽紅素、淀粉酶、血脂CD4計(jì)數(shù)選擇性檢查病毒載量,*已有對(duì)照數(shù)據(jù)表明CD4+T細(xì)胞200/mm3的病人開(kāi)始治療所顯示的益處，然而，許多專家仍建議開(kāi)始治療的CD4+T細(xì)胞界限值在350/mm3。決定開(kāi)始治療的時(shí)機(jī)取決于無(wú)治療時(shí)不威脅生命疾病的進(jìn)展情況。,HIV-1慢性感染者開(kāi)始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的指征,延遲治療的益處:避免影響生活質(zhì)量(如，不方便)避免藥物不良反應(yīng)延緩耐藥的產(chǎn)生當(dāng)HIV疾病的危險(xiǎn)性最高時(shí)，保存最大限度的選擇余地,延遲治療的危險(xiǎn):可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的損害不可逆轉(zhuǎn)抑制病毒的復(fù)制可能更困難可能增加HIV傳播的危險(xiǎn)性,延遲治療的危險(xiǎn):可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的損害不可逆轉(zhuǎn)抑制病毒的復(fù)制可能更困難可能增加HIV傳播的危險(xiǎn)性,早期治療的危險(xiǎn):因藥物治療導(dǎo)致的生活質(zhì)量下降藥物副反應(yīng)的累積如果抑制病毒不滿意，會(huì)較早產(chǎn)生耐藥未來(lái)抗病毒治療的選擇余地有限抑制了機(jī)體的特異性免疫反應(yīng),聯(lián)合治療藥物選擇的原則:1.巳證實(shí)有效。2.互相有協(xié)同作用。3.無(wú)交叉耐藥性。4.無(wú)積蓄毒性。5.使用方便。,選擇治療方案時(shí)需要考慮的因素,配伍禁忌毒副作用價(jià)格依從性療效,美國(guó)DHHS2003年7月發(fā)布的治療指南推薦的治療方案,以NNRTI為基礎(chǔ)的組合每天服藥粒數(shù)首選EFV+3TC(AZT或TNF或d4T)3-5非孕婦或有懷孕可能次選EFV+3TCddI3-5非孕婦或有懷孕可能NVP+3TC+(AZT或d4T或ddI)4-6,以PI為基礎(chǔ)的組合,每天服藥粒數(shù)首選Kaletra+3TC+(AZTord4T)810次選APV+RTV+3TC(AZTord4T)1214IDV+3TC+(AZTord4T)810IDV+RTV+3TC+(AZTord4T)812NFV+3TC+(AZTord4T)614SQV+RTV+3TC+(AZTord4T)1416,3NRTI的組合,每天服藥粒數(shù)次選ABC+AZT+3TC2ABC+d4T+3TC4-6,不推薦或數(shù)據(jù)不足,Ritonavir+AmprenavirRitonavir+Nelfinavir羥基尿和其他抗病毒藥物的組合,不推薦并且應(yīng)避免,A列B列Saquinavir（硬膠囊）d4T+AZTddC+ddIddC+d4TddC+3TC,就我國(guó)目前所有的藥物的組合,雙汰芝+施多寧雙汰芝+佳息患雙汰芝+NVP惠妥滋+賽瑞特+施多寧惠妥滋+賽瑞特+佳息患ddI+d4T+NVP施多寧+佳息患AZT+3TC+ABC,現(xiàn)有的國(guó)產(chǎn)藥物組合,AZT+ddI+NVPddI+d4T+NVPAZT+ddI+施多寧AZT+ddI+佳息患（IDV)3TC+d4T+NVP3TC+d4T+施多寧3TC+d4T+佳息患（IDV）,Months,%ofpatientsprogressing,JAMA1998&CMAJ1999,Notherapy,Mono-therapy,Dual-therapy,Tripletherapy,WhyNOTtousedualandmonotherapyProgressiontoAIDS/Death,療效觀察如果是合理的用藥組合及良好的依從性，用藥后應(yīng)達(dá)到：1.4周內(nèi)病毒載量下降1log2.4-6個(gè)月內(nèi)病毒載量降到敏感的檢測(cè)方法的可檢測(cè)限以下（undetectable）3.CD4數(shù)目逐漸上升，4.不發(fā)生新的機(jī)會(huì)性感染，原有的機(jī)會(huì)性感染不復(fù)發(fā)。,如果不能達(dá)到上述療效，則可能：1處方不當(dāng)2藥物抗性3依從性不良1或2必需考慮更換治療方案。,換藥的指征：1.經(jīng)HAART治療8周后，血漿中病毒載量比原水平降低沒(méi)有超過(guò)1.0log。2.經(jīng)HAART治療6個(gè)月后，血漿中病毒載量沒(méi)有降至“測(cè)不出”的水平（50拷貝數(shù)/ml）。3.血漿中病毒載量經(jīng)HAART治療已達(dá)到“測(cè)不出”的水平后又出現(xiàn)上升。提示出現(xiàn)了藥物抵抗。4.除外并發(fā)感染、疫苗接種、檢測(cè)方法的改變，血漿病毒載量從最低點(diǎn)上升3倍或更高。5.CD4細(xì)胞持續(xù)性減少并出現(xiàn)臨床惡化。6.因毒副作用太大而不能堅(jiān)持服藥的。,4.Indinavir和ritonavir，nevirapine和delavirdine易