甲狀腺功能異常與高泌乳素血癥.doc

甲狀腺功能異常與高泌乳素血癥西安市中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（710003） 魏子坤下丘腦-垂體-甲狀腺軸和下丘腦-垂體-性腺軸是人體最重要的內(nèi)分泌系統(tǒng)。甲狀腺與性腺同屬垂體支配，促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、促性腺激素釋放激素（GnRH）、生長(zhǎng)抑素（GHRIH）和催乳素釋放因子（PRF）均來(lái)自下丘腦。GnRH促進(jìn)LH和FSH的釋放，TRH和PRF作用于垂體前葉后，分別分泌促甲狀腺激素（TSH）和泌乳素（PRL）。GHRIH則抑制黃體酮（LH）、卵泡刺激素（FSH）、TSH和PRL的釋放。TRH不僅能促進(jìn)TSH的釋放，也能促進(jìn)PRL的釋放1。甲狀腺激素也反饋調(diào)節(jié)垂體TSH的合成與分泌，進(jìn)而影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能。因此，下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能改變可以影響下丘腦-垂體-性腺軸的功能。1血清TSH與PRL的相互關(guān)系TRH不僅能促進(jìn)TSH的釋放，也能促進(jìn)PRL的釋放。林儷等2研究了100名正常人TSH和PRL對(duì)TRH的反應(yīng)，結(jié)果表明，靜脈給予250g TRH后30min，所有受試者的TSH和PRL均達(dá)到高峰，分別為基礎(chǔ)值的6.7倍和6.2倍。而有人早在1988年就得出了相似的結(jié)果3，4。陸君等5研究了甲狀腺疾病患者血清TSH、PRL對(duì)TRH興奮試驗(yàn)的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性甲減、亞臨床甲減(SCH)、甲亢患者血清水平TSH分別上升了1.0倍、3.0倍和0.9倍；而血清PRL水平則分別上升了3.0倍、2.1倍和1.0倍?？梢?，TRH刺激后甲減患者血清TSH水平上升幅度小于SCH患者；而血清PRL水平上升幅度則明顯大于SCH患者，甲亢患者血清TSH與PRL上升幅度相當(dāng)，均小于前兩者。這就是原發(fā)性甲減患者泌乳癥狀比SCH患者更常見，而甲亢患者較少出現(xiàn)泌乳的生理基礎(chǔ)?？赡芘cSCH患者進(jìn)展為臨床甲減后，垂體PRL細(xì)胞增生機(jī)率和程度更大，分泌PRL的能力也更強(qiáng)有關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，甲減患者在TRH刺激后30min和60min時(shí)血清PRL與TSH呈正相關(guān)。表明甲減患者血清PRL升高是TRH作用的結(jié)果。另外，血清高PRL還有加重甲減癥狀的作用，PRL水平與甲減癥狀呈正相關(guān)。甲減患者體內(nèi)PRL的異常表達(dá)，會(huì)加重免疫功能紊亂，在甲減的發(fā)生發(fā)展中起重要作用6。朱本章7等發(fā)現(xiàn)，在給予TRH后，甲減、SCH和甲亢患者血清PRL峰值分別為基礎(chǔ)值的7.996.67倍、4.602.95倍和1.510.86倍，甲功正常者為3.812.52倍，與陸君的結(jié)果基本一致。同時(shí)也表明，甲減患者血清PRL升高是TRH作用的結(jié)果。李靜等8研究發(fā)現(xiàn)，Graves病甲狀腺組織內(nèi)有PRL mRNA表達(dá)，局部能產(chǎn)生PRL樣物質(zhì)，后者可能通過(guò)自分泌和旁分泌方式影響Graves病的發(fā)生、發(fā)展。2原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者的垂體形態(tài)變化在正常人的不同生理階段，垂體的大小、形態(tài)和信號(hào)強(qiáng)度會(huì)發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。不同時(shí)期垂體的大小變化很大，特別是在青春期、妊娠期及產(chǎn)后階段。任伯緒等9發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后7d垂體體積最大，形態(tài)飽滿，垂體前葉信號(hào)最高。以后逐漸下降，至產(chǎn)后6個(gè)月時(shí)趨于穩(wěn)定。原發(fā)性甲減患者血循環(huán)中甲狀腺激素水平降低，負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，下丘腦TRH分泌增加，致使垂體TSH細(xì)胞和PRL細(xì)胞增生，垂體MRI示體積增大，容易被誤診為垂體瘤。 顧士芬10收集了原發(fā)性甲減患者39例，伴有垂體增大者13例，占33.3。其中5例伴乳溢（12.8，5/39），2例出現(xiàn)視力異常及視野改變。堅(jiān)持替代治療者，6個(gè)月后垂體體積縮小。可見，即使垂體增大，并已出現(xiàn)視力異常及視野改變者，也同樣可能是原發(fā)性甲減所致，并非都是垂體瘤。張培毅等11報(bào)告了13例原發(fā)性甲減合并乳溢患者的垂體形態(tài)變化，其中1例為男性，12例為女性。病程8個(gè)月10年，平均1.8年。臨床特點(diǎn)是先有甲減癥狀8個(gè)月至10年后出現(xiàn)乳溢者9例（69），先有乳溢6個(gè)月至3.4年后出現(xiàn)甲減癥狀者4例（31）。其中，停止哺乳后持續(xù)乳溢者4例，自發(fā)性乳溢者4例，觸發(fā)性乳溢5例。13例中伴有閉經(jīng)者3例。對(duì)9例患者行垂體掃描，結(jié)果垂體增大者4例（44.4），正常者5例。經(jīng)過(guò)甲狀腺片替代治療26個(gè)月后，11例隨訪到的患者乳溢全部停止。3例閉經(jīng)患者在治療后46個(gè)月月經(jīng)完全恢復(fù)。4例垂體增大者在治療后411個(gè)月時(shí)垂體大小全部恢復(fù)正常。同時(shí)，甲功和血清PRL也恢復(fù)正常。分析上述結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)，性腺軸與甲狀腺軸的相互關(guān)系非常緊密。先有乳溢，后出現(xiàn)甲減癥狀者更需要與泌乳素瘤所致的高泌乳素血癥相鑒別，因?yàn)檫@部分病人更容易被誤診。賈紅衛(wèi)12和石鑫13各報(bào)告4例原發(fā)性甲減垂體增生患者，經(jīng)替代治療26個(gè)月后垂體體積全部恢復(fù)正常。趙藝?yán)?4報(bào)告的lO例患者在替代治療前MRI顯示垂體高度均超過(guò)lO mm，最高達(dá)19 mm，平均16 mm。9例患者替代治療36個(gè)月后，垂體MRI顯示垂體不同程度縮小，高度為412 mm，平均9 mm。文獻(xiàn)記載12，64例原發(fā)性甲減患者行垂體活檢，94%垂體TSH細(xì)胞彌漫增生但不聚集成團(tuán)，20%有泌乳素細(xì)胞增生，影像學(xué)MRI可見垂體體積增大者占約70%。垂體TSH細(xì)胞增生的原因:(1)血清甲狀腺激素水平降低，刺激下丘腦TRH合成與釋放。TRH作用于垂體，引起垂體TSH細(xì)胞增生。(2)甲狀腺激素分泌減少，下丘腦多巴胺釋放減少。而多巴胺可抑制垂體TSH的分泌，故甲減時(shí)，多巴胺分泌減少，垂體TSH細(xì)胞增生。泌乳素細(xì)胞增生的機(jī)制可能是:(1)甲狀腺激素分泌減少，下丘腦多巴胺釋放減少。泌乳素釋放抑制因子為多巴胺，故垂體泌乳素細(xì)胞增生，PRL釋放增加。(2)下丘腦TRH釋放增加，不僅促進(jìn)垂體TSH細(xì)胞增生，還促進(jìn)垂體泌乳素細(xì)胞增生及PRL釋放增加。關(guān)于患原發(fā)性甲減多長(zhǎng)時(shí)間可出現(xiàn)垂體體積增大的問題，文獻(xiàn)報(bào)道，甲減出現(xiàn)周即可有垂體體積增大。我們不完全贊同該觀點(diǎn)，因?yàn)?，一般而言，甲減不是突然出現(xiàn)的。除甲狀腺全切手術(shù)、急性放射損傷、急性和亞急性甲狀腺炎等原因外，一般甲減，尤其是自身免疫性甲狀腺炎所致的甲減，都是緩慢形成的，最短需要幾個(gè)月，最長(zhǎng)可達(dá)幾年到幾十年。當(dāng)患者血清甲狀腺激素減少（SCH）時(shí)，垂體增生就已經(jīng)開始了。出現(xiàn)臨床甲減，甚至亞臨床甲減時(shí)，垂體增生可能已經(jīng)超過(guò)10mm了。但不是所有病人都會(huì)出現(xiàn)垂體增大，活檢時(shí)為94，MRI為可見7012。任伯緒等9發(fā)現(xiàn)，正常婦女產(chǎn)后7d、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月，垂體體積分別為54844mm3、52642mm3、51841mm3、51641mm3，血清TSH水平分別為5.313.34mIU/L、2.510.45mIU/L、2.460.52mIU/L、2.450.48mIU/L。血清PRL水平分別為168.4835.24ng/ml、86.3216.62ng/ml、12.674.31ng/ml、12.544.20ng/ml。可見，血清TSH水平、PRL水平是隨著垂體體積的下降而下降的。因此，我們有理由相信，甲減開始發(fā)生時(shí)，隨著血清甲狀腺激素的不斷降低，血清TSH水平會(huì)緩慢升高，垂體體積也會(huì)同步增大。任伯緒9的研究還表明，垂體體積與血清TSH水平和PRL水平呈正相關(guān)。賈紅蔚12報(bào)告的前2例患者，垂體高度分別14mm和15mm，sTSH水平均大于150mIU/L；血清PRL水平分別為94.69ng/ml和84.69 ng/ml。替代治療后血清TSH水平降至正常時(shí)，多數(shù)病人垂體體積也恢復(fù)正常10,12，血清PRL水平也恢復(fù)正常。關(guān)于甲狀腺激素替代治療多長(zhǎng)時(shí)間可出現(xiàn)垂體體積恢復(fù)正常的問題，一般認(rèn)為需要24個(gè)月。我們認(rèn)為，這首先與垂體體積增大的程度有關(guān)；其次與初始替代劑量、增加劑量的頻率也有關(guān)；還可能與個(gè)體差異、增生垂體中的細(xì)胞成分，如TSH細(xì)胞與PRL細(xì)胞的比例等有關(guān)。一般而言，亞臨床甲減患者的垂體增大程度較甲減患者輕，治療后恢復(fù)所需要的時(shí)間也會(huì)更短。臨床上進(jìn)行替代治療時(shí)，L-T4的劑量往往是從小劑量（25g/d）開始，46周調(diào)整一次。如果起始劑量（50g/d）大，調(diào)整間隔短（如24周）,則垂體恢復(fù)正常所需的時(shí)間也會(huì)相應(yīng)縮短。石鑫13報(bào)告的4例原發(fā)性甲減垂體增生患者，經(jīng)替代治療24個(gè)月后垂體體積全部恢復(fù)正常。 趙藝?yán)?4報(bào)告的lO例患者在替代治療36個(gè)月后，垂體MRI顯示垂體不同程度縮小。張培毅等11報(bào)告為411個(gè)月。我們?cè)娺^(guò)12個(gè)月尚未完全恢復(fù)者。文獻(xiàn)報(bào)道14，原發(fā)性甲狀腺功能減退患者對(duì)甲狀腺素治療非常敏感，TSH和影像學(xué)檢查恢復(fù)正常的比例分別是95和623原發(fā)性甲減患者的血清泌乳素水平調(diào)查顯示13-16，部分原發(fā)性甲減患者存在高PRL血癥，伴有或不伴有乳溢。經(jīng)過(guò)甲狀腺素（L-T4）替代治療后，血清PRL水平可降至正常，乳溢癥狀消失。據(jù)統(tǒng)計(jì)17，原發(fā)性甲減患者中，約2557存在血清PRL升高。孫愛萍15報(bào)告，原發(fā)性甲減患者中有34.1存在血清PRL升高。梅愛紅16報(bào)告，原發(fā)性甲減患者中有75存在血清PRL升高。不過(guò)，此類病人的血清PRL一般為低水平升高，超過(guò)100g/L者少見。張培毅11報(bào)告6例血清PRL基礎(chǔ)水平為（3168）g/L（正常值530g/L）。張桂杰6報(bào)告的176例患者的血清PRL水平為（36.831.6）g/L。孫愛萍15報(bào)告的14例患者，血清PRL水平為（45.777.6）g/L。梅愛紅16報(bào)告的PRL最高值為99g/L。我們?cè)谂R床上曾見過(guò)血清PRL水平達(dá)239g/L的亞臨床甲減患者，經(jīng)L-T4替代治療1個(gè)月后，PRL水平降至正常（520g/L）。因此，一般認(rèn)為，血清PRL水平越過(guò)300g/L時(shí)，應(yīng)高度懷疑垂體PRL腺瘤的存在。甲狀腺功能減退時(shí)，血清PRL升高的機(jī)理復(fù)雜，不完全是TRH升高所致。PRL和TSH的分泌受T3、T4、TRH、多巴胺共同參與的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)理所控制。下丘腦TRH釋放增加，TRH能使PRL分泌增多，可能是PRL與TSH結(jié)構(gòu)相似的緣故；下丘腦多巴胺水平下降，抑制作用減弱。多巴胺也可抑制TSH對(duì)TRH的反應(yīng)。多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱停，可使甲減患者的血清PRL水平下降，乳溢停止。甲減時(shí)血清PRL升高與多巴胺活性和/或含量降低有關(guān)。生理水平的T3、T4對(duì)PRL的合成與分泌有抑制作用，甲減時(shí)T3、T4水平降低，抑制作用減弱，PRL合成、分泌增加；甲減時(shí)血清PRL清除率降低，也導(dǎo)致血清PRL水平增加；文獻(xiàn)報(bào)道，PRL水平增加還與雌激素、生長(zhǎng)抑素、血清素、5羥色胺和血管活性腸肽等有關(guān)。另外，惡性腫瘤如肺癌、卵巢癌、腎癌等腫瘤細(xì)胞可異位分泌PRL。此外，甲減患者血清PRL水平升高可能還有其它機(jī)制參與。首先，甲亢病人血清PRL水平也升高，只是其水平低于甲減患者；其次，原發(fā)性甲減患者血清TSH水平全部升高，而血清PRL水平升高者最多只有7516；再次，用T3治療此類病人可使TSH對(duì)TRH的反應(yīng)性降低，但不引起PRL對(duì)TRH的反應(yīng)性降低17；最后，用甲狀腺制劑治療數(shù)月后，血清TSH水平下降較PRL水平下降快且早。與TRH刺激時(shí)，血清PRL上升快而且早恰恰相反。也有PRL水平下降早于TSH者。4甲減時(shí)高泌乳素血癥的診斷、鑒別診斷與治療原則甲減和SCH均可引起血清PRL水平升高與垂體增生。原發(fā)性甲減患者垂體活檢證實(shí)11，94有垂體TSH細(xì)胞明顯增生，20%的TSH細(xì)胞增生伴有PRL細(xì)胞增生16。甲減或SCH時(shí)，如果血清TSH和PRL同時(shí)升高，往往提示有兩種垂體細(xì)胞同時(shí)增生的存在。這種增生甚至也可形成反饋性垂體TSH腺瘤或垂體PRL腺瘤13。就目前的診斷水平而言，對(duì)于這種繼發(fā)于原發(fā)性甲減的垂體腺瘤和原發(fā)于垂體的垂體腺瘤，從體外尚難以鑒別。況且，這種鑒別本身并無(wú)太大的臨床意義。如果垂體大腺瘤已經(jīng)引起嚴(yán)重的神經(jīng)壓迫癥狀，應(yīng)該行腺瘤切除術(shù)。當(dāng)然，即使是重度垂體增生引起的嚴(yán)重神經(jīng)壓迫癥狀，如果在L-T4替代治療后，不能解除壓迫癥狀，同樣需要手術(shù)治療。其他較輕的病人均可在治療原發(fā)性甲減后，或加用溴隱停治療后，使垂體體積明顯縮小，多數(shù)可恢復(fù)正常。不過(guò)，在診斷SCH引起的血清PRL水平升高時(shí)，需注意以下問題：首先，發(fā)現(xiàn)血清PRL水平升高時(shí)，應(yīng)該重復(fù)檢測(cè)，排除生理因素（運(yùn)動(dòng)、進(jìn)食、乳頭刺激、性交、妊娠、哺乳等）和藥物性以及肝腎功能不全引起的高泌乳素血癥；其次，目前臨床上所使用的檢測(cè)血清PRL的試劑，均不能區(qū)分PRL的分子量，這是PRL免疫活性與生物活性的不一致性造成的；再次，匿性高泌乳素血癥也可造成血清PRL假陰性。不過(guò)，只要臨床上存在乳溢現(xiàn)象，無(wú)論基礎(chǔ)PRL水平異常與否，均應(yīng)首先排除原發(fā)性甲減/亞臨床甲減。研究發(fā)現(xiàn)18，L-T4試驗(yàn)性治療是最好的鑒別手段。溴隱停治療隱匿性高泌乳素血癥的有效率為7595。即使影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)大腺瘤，在沒有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，手術(shù)治療也應(yīng)慎重。因?yàn)?，原發(fā)性甲減引起的重度垂體增生，如果沒有進(jìn)行足量和足夠時(shí)間的L-T4替代治療，其垂體體積不可能在短期（6個(gè)月）內(nèi)縮小，有的可持續(xù)達(dá)12個(gè)月，即使手術(shù)切除，也會(huì)很快復(fù)發(fā)。而垂體腺瘤病人術(shù)后復(fù)發(fā)者，也只能使用溴隱停治療。最后，SCH早期的血清T3水平可高于正常上限，血清TSH水平往往處于2.04.0mIU/L之間。血清TSH水平的最安全范圍是1.01.9mIU/L19。因此，在判斷高泌乳素血癥和/或乳溢患者的甲狀腺功能時(shí)，尤其當(dāng)血清甲狀腺激素水平正常（SCH）時(shí)，血清TSH水平的上限最好控制在2.0mIU/L。對(duì)于血清PRL低水平升高，垂體體積小于15mm者，不可輕易進(jìn)行垂體手術(shù)治療。否則，一旦誤診誤治，會(huì)造成永久性垂體功能減退16、20。在鑒別診斷方面，對(duì)垂體增大的病人首先應(yīng)該進(jìn)行甲狀腺功能測(cè)定，當(dāng)血清TSH水平大于2.0mIU/L時(shí)，就應(yīng)考慮到垂體增生的診斷，最后確診也有賴于甲狀腺激素替代治療的療效。若甲狀腺激素替代治療后MRI復(fù)查垂體恢復(fù)正常大小，患者癥狀改善，TSH和PRL水平下降，即可確診甲狀腺功能減退致垂體增生癥14。原發(fā)性甲減引起的高泌乳素血癥、垂體增生，甚至已經(jīng)存在輕度神經(jīng)壓迫癥狀的病人，經(jīng)L-T4替代治療12個(gè)月后，視力明顯改善，乳溢消失10。替代治療412周后，垂體體積恢復(fù)正常12。對(duì)于替代治療后，血清TSH水平已經(jīng)恢復(fù)正常，而血清PRL水平仍高于正常、月經(jīng)周期不能恢復(fù)正常者以及懷疑垂體腺瘤者，加用溴隱停治療效果良好。對(duì)于溴隱停治療后，血清PRL水平持續(xù)升高、垂體體積大于20mm、神經(jīng)壓迫癥狀持續(xù)存在，甚或加重者，應(yīng)當(dāng)考慮手術(shù)及其他方法治療。參考文獻(xiàn)1姚泰.生理學(xué).人民衛(wèi)生出版社，北京，2007,第6版，348-349.2林儷,鄔國(guó)和,陸君,等.100例正常人促甲狀腺素、泌乳素對(duì)促甲狀腺素釋放激素試驗(yàn)反應(yīng).江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)(J),1997,37(4):35-38.3繆珩,張忠?guī)?蔣頻勤,等.正常人血清TSH、PRL和GH對(duì)TRH試驗(yàn)的反應(yīng).中華內(nèi)分泌代謝雜志(J),1988,4(3):182.4路超,林祥通.有關(guān)TRH興奮試驗(yàn)方法的若干探討.中華內(nèi)分泌代謝雜志(J),1988,4(1):29-32轉(zhuǎn)61.5陸君,林儷,余招風(fēng),等.甲狀腺疾病患者血清TSH、PRL對(duì)TRH試驗(yàn)反應(yīng)的臨床探討.放射免疫學(xué)雜志(J),1997,10(3):152-153.6 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