「細(xì)胞信號通路及靶向【學(xué)習(xí)資料】」.ppt

腫瘤相關(guān)信號通路與靶向治療蕪湖市二院2015 01 22 1 學(xué)習(xí)資料 一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及靶向治療二腫瘤微環(huán)境的信號通路及靶向治療腫瘤血管生成的主要信號通路T細(xì)胞活化信號通路靶向IL 2信號通路 2 學(xué)習(xí)資料 表皮生長因子信號通路及靶向治療ALK信號通路及其靶向治療藥物c kit信號通路及其靶向治療藥物 3 學(xué)習(xí)資料 表皮生長因子受體 EGFR 家族 4個成員 ErbB 1 EGFR HER1 ErbB 2 HER2 ErbB 3 HER3 ErbB 4 HER4 胞外區(qū) 結(jié)合配體 跨膜區(qū) 胞內(nèi)區(qū) 激酶活性區(qū) 4 學(xué)習(xí)資料 胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 5 學(xué)習(xí)資料 針對HER及其下游信號通路的靶向治療藥物 Trastuzumab Herceptin 赫賽汀 Trastuzumab是針對原癌基因表達(dá)產(chǎn)物HER2受體的人源化單克隆抗體 是將人IgG1的穩(wěn)定區(qū)和針對HER2受體胞外區(qū)的鼠源單克隆抗體的抗原決定族嵌合在一起的人源化單克隆抗體 可與HER2受體結(jié)合后干擾后者的自身磷酸化及阻礙HER2 HER3 HER2 HER4異源二聚體形成 顯著下調(diào)HER2受體的表達(dá) 進(jìn)而抑制信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活 從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖 Trastuzumab與化療聯(lián)用已被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌和HER2 陽性轉(zhuǎn)移 癌癥已播散 胃或胃食管連接部癌癥 6 學(xué)習(xí)資料 針對HER及其下游信號通路的靶向治療藥物 曲妥珠單抗和微管抑制劑DM1結(jié)合而成的新藥 TDMl 也已獲準(zhǔn)用于治療此前已接受曲妥珠單抗和紫杉類藥物單獨(dú)或聯(lián)合治療的HER 2陽性 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者 7 學(xué)習(xí)資料 針對HER及其下游信號通路的靶向治療藥物 Pertuzumab 帕妥珠單抗 Pertuzumab它是第一個被稱作 HER二聚化抑制劑 的單克隆抗體 通過結(jié)合HER2受體的二聚化臂 胞外區(qū) 域 結(jié)合 與Trastuzumab由跟受體的 域結(jié)合不同 既可阻滯了HER2與其他HER受體的異二聚 特別是與HER3的結(jié)合 又可干擾HER2的酪氨酸激酶磷酸化 從而下調(diào)HER 2信號通路的活性 進(jìn)而減緩了腫瘤的生長 Pertuzumab聯(lián)合Trastuzumab及化療已被批準(zhǔn)用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療 同時還被批準(zhǔn)用于高風(fēng)險HER2陽性早期乳腺癌患者的新輔助治療 Pertuzumab的特點(diǎn)是在抑制HER2高表達(dá)的腫瘤生長的同時 還可以抑制Her 2低表達(dá)腫瘤生長 8 學(xué)習(xí)資料 9 學(xué)習(xí)資料 Cetuximab 西妥昔單抗 Cetuximab屬于嵌合型IgG1單克隆抗體 與EGFR胞外部分的特異性結(jié)合可以高出內(nèi)源配體約5到10倍的親和力 進(jìn)而阻礙內(nèi)源EGFR配體的結(jié)合 抑制EGFR信號通路的激活 抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移 同時還可以進(jìn)一步誘導(dǎo)EGFR內(nèi)吞噬從而導(dǎo)致受體數(shù)量的下調(diào) 并通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用 ADCC 介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的殺傷 最終達(dá)到治療腫瘤的目的 已被批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌和頭頸部鱗癌的治療 針對HER及其下游信號通路的靶向治療藥物 10 學(xué)習(xí)資料 Gefitinib 吉非替尼 Gefitinib是第一個被批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌治療的靶向藥物 它是一種合成的低分子苯胺喹唑啉 是一種口服的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 能競爭性地與EGFR胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶催化區(qū)域上的Mg ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合 阻滯醋氨酸激酶殘基的自磷酸化 阻斷EGFR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長 針對HER及其下游信號通路的靶向治療藥物 11 學(xué)習(xí)資料 Erlotinib 厄洛替尼 Erlotinib也是一種口服的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 與Gefitinib結(jié)構(gòu)相似 只有空間構(gòu)象的微小差異 也是通過競爭性的結(jié)合在EGFR細(xì)胞內(nèi)醋氨酸激酶催化區(qū)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)口 阻滯酪氨酸激酶殘基的自磷酸化 阻斷EGFR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長 己被批準(zhǔn)用于晚期肺癌治療 并可與吉西他濱聯(lián)合用于晚期胰腺癌的治療 針對HER及其下游信號通路的靶向治療藥物 12 學(xué)習(xí)資料 Icotinib ?？颂婺?Icotinib是一種口服的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 可以競爭性的結(jié)合在EGFR激酶催化區(qū)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)口 阻斷EGFR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長 適用于治療既往接受過至少一種化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 NSCLC 既往化療主要是指以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療 針對HER及其下游信號通路的靶向治療藥物 13 學(xué)習(xí)資料 Lapatinib 拉帕替尼 Lapatinib是小分子4 苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑 是可逆的酪氨酸激酶抑制劑 能同時有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性 其作用的機(jī)理為抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR ErbB 1 和HER2 ErbB 2 的ATP位點(diǎn)阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化和激活 通過抑制EGFR ErbB l 和HER2 ErbB 1 的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體化 阻斷下調(diào)信號 已被批準(zhǔn)用于聯(lián)合卡培他濱治療ErbB 2過度表達(dá)的 既往接受過包括蒽環(huán)類 紫杉醇或曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌 針對HER及其下游信號通路的靶向治療藥物 14 學(xué)習(xí)資料 Afatinib 阿法替尼 Afatinib是一種新型口服EGFR HER2 HER4多重酪氨酸激酶受體抑制劑 它能不可逆的與EGFR的Cys773 HER2的Cys805及HER4共價結(jié)合 抑制其酪氨酸激酶活性 進(jìn)而阻斷EGFR HER2及HER4介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo) 抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡 對厄洛替尼和吉非替尼耐藥的突變細(xì)胞仍然有效 批準(zhǔn)用于EGFR外顯子19缺失或外顯子21L858R取代突變型非小細(xì)胞肺癌的治療 可作為一線藥物 針對HER及其下游信號通路的靶向治療藥物 15 學(xué)習(xí)資料 Neratinib 來那替尼 Neratinib是一種口服 不可逆 泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑 能有效抑制ErbB1和ErbB2 其作用機(jī)制與曲妥珠單抗及乳腺癌新藥帕妥珠單抗不同 后2者為單克隆抗體藥物 靶向于HER2陽性癌細(xì)胞表面的HER2受體 一項(xiàng)2期臨床研究數(shù)據(jù)表明 用于治療HER2陽性乳腺癌時 neratinib的療效優(yōu)于Herceptin neratinib 化療治療組 有39 的患者達(dá)到病理學(xué)完全緩解 同時 而赫賽汀 化療治療組為23 目前正在設(shè)計3期臨床試驗(yàn) 調(diào)查neratinib用于HER2陽性患者群體及乳腺癌復(fù)發(fā)高風(fēng)險群體的治療 針對HER及其下游信號通路的靶向治療藥物 16 學(xué)習(xí)資料 Everolimus 依維莫司 Everolimus是一種口服的mTOR抑制劑 mTOR是EGFR信號通路下游重要信號分子 對細(xì)胞的生長 增殖和存活起到控制作用 mTOR信號肽的調(diào)控作用主要決定于有絲分裂原 生長因子以及可用的能量和養(yǎng)分 依維莫司能與細(xì)胞內(nèi)的黏合蛋白FKBP 12形成高親和性的復(fù)合物進(jìn)而與mTOR結(jié)合并抑制其信號肽的功能 使之對下游底物的磷酸化調(diào)節(jié)作用減弱或消失 阻斷氨基酸等營養(yǎng)因子和多種生長因子轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的傳遞 通過阻止mTOR的功能阻斷細(xì)胞由G1期至S期的進(jìn)程并抑制細(xì)胞的增殖 批準(zhǔn)用于治療sunitinib或sorafenib治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌 需治療但無法根治性手術(shù)切除的伴結(jié)節(jié)性硬化的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤 激素受體陽性HER2陰性晚期乳腺癌絕經(jīng)后女性患者 不可手術(shù)切除或已經(jīng)擴(kuò)散到身體其他部位的晚期膜腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 無須立即手術(shù)切除的腎臟非癌性腫瘤 腎血管平滑肌脂肪瘤 針對HER及其下游信號通路的靶向治療藥物 17 學(xué)習(xí)資料 靶向EGFRT790突變的藥物 AZD9291是針對EGFR的不可逆抑制劑 對于T790M耐藥突變有療效 在107名T790M陽性患者中 客觀緩解率為64 而在50名T790M陰性患者中22 突變陽性患者總體疾病控制率為94 突變陰性患者為56 FDA已經(jīng)將AZD9291授權(quán)為突破性藥物 3期AURA試驗(yàn)將會與鉑類雙藥化療進(jìn)行對比 18 學(xué)習(xí)資料 靶向EGFRT790突變的藥物 CO1686是唯一一個可以完全繞開野生型EGFR的藥物 該新藥目前正在進(jìn)行I期 II期研究 在40名T790M陽性病人中 客觀緩解率為58 中位PFS有可能超過12個月 因?yàn)槔@開了野生型EGFR 72名治療患者中 只有3名患者有皮疹 而且都是1級 因此 皮膚等相關(guān)不良反應(yīng)可能更輕 19 學(xué)習(xí)資料 靶向EGFRT790突變的藥物 HM61713是另外一種口服 選擇性EGFR突變和T790M抑制劑 在臨床前研究中顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤活性 在諸如皮疹和腹瀉等毒性方面也會有所限制 在擴(kuò)大隊列中有82名可評估的患者 緩解率為21 7 疾病控制率為67 5 該藥物在T790M陽性病人中療效更為突出 緩解率和疾病控制率分別為29 2 和75 0 陰性患者分別為11 8 和55 9 突變陽性患者中位PFS為18 9周 陰性患者為10 0周 HM61713耐受性良好 20 學(xué)習(xí)資料 表皮生長因子信號通路及靶向治療ALK信號通路及其靶向治療藥物c kit信號通路及其靶向治療藥物 21 學(xué)習(xí)資料 ALK信號通路及其靶向治療藥物 EML4 ALK融合基因可見于多種腫瘤 例如間變性大細(xì)胞淋巴瘤 炎性成肌纖維細(xì)胞瘤 成神經(jīng)細(xì)胞瘤和NSCLC等 是由第2號染色體短臂插入引起 EML4 ALK融合基因通過融合伴侶的胞外螺旋結(jié)構(gòu)域 使兩個EML4 ALK分子的激酶區(qū)相互結(jié)合 形成穩(wěn)定的二聚體 通過自身磷酸化活化下游MAPK PI3K AKT JAK STAT3等通路 影響細(xì)胞增殖 分化和凋亡 從而引起細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化 22 學(xué)習(xí)資料 ALK信號通路及其靶向治療藥物 Crizotinih 克唑替尼 是靶向c MET和ALK的雙效小分子酪氨酸激酶受體小分子抑制劑 其在NSCLC中的作用靶點(diǎn)為ALK酪氨酸激酶受體 與EGFR抑制劑吉非替尼相似 克唑替尼通過抑制NSCLC中ALK激酶與ATP的結(jié)合及二者結(jié)合之后的自身磷酸化而抑制激酶的激活 進(jìn)而降低激酶活性 起到抗腫瘤作用 批準(zhǔn)用于ALK陽性的局部晚期和轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌 23 學(xué)習(xí)資料 表皮生長因子信號通路及靶向治療ALK信號通路及其靶向治療藥物c kit信號通路及其靶向治療藥物 24 學(xué)習(xí)資料 c kit信號通路及其靶向治療藥物 c kit基因是貓科肉瘤病毒kit癌基因的同源物 位于人染色體4q12 13 Imatinib 伊馬替尼 是第一個應(yīng)用于臨床的分子靶向治療藥物 是Bcr Ahl和其他酪氨酸激酶 包括干細(xì)胞因子受體c kit CD117 和血小板生長因子受體 PDGF R 的選擇性抑制劑 被獲準(zhǔn)用于治療費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病 Ph CML 的慢性期 加速期或急性期 不能切除和 或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤 GIST 的成人患者 成人復(fù)發(fā)的或難怡的費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞自血病 Ph ALL 不能切除 復(fù)發(fā)的或發(fā)生轉(zhuǎn)移的隆突性皮膚纖維肉瘤 c kit CD117 陽性GIST手術(shù)切除后具有明顯發(fā)風(fēng)險的成人患者的輔助治療 25 學(xué)習(xí)資料 1腫瘤信號通路及靶向藥物2腫瘤微環(huán)境的信號通路及靶向治療腫瘤血管生成的主要信號通路T細(xì)胞活化信號通路靶向IL 2信號通路 26 學(xué)習(xí)資料 1腫瘤信號通路及靶向藥物2腫瘤微環(huán)境的信號通路及靶向治療腫瘤血管生成的主要信號通路T細(xì)胞活化信號通路靶向IL 2信號通路 27 學(xué)習(xí)資料 腫瘤血管生成的主要信號通路 血管內(nèi)皮生長因子受體 vascularendothelialgrowthfactorreceptor VEGFR 信號通路VEGFR家族包含有3種亞型 即VEGFR 1 VEGFR 2和VEGFR 3 此外 還有神經(jīng)菌毛蛋白 neuropilin 1和2兩個協(xié)同受體 VEGFR與其配體結(jié)合后 可引起受體的二聚化和自身交互磷酸化 激活下游的信號通路 剌激內(nèi)皮細(xì)胞增殖 遷移和存活 增加血管通透性和新血管生成 28 學(xué)習(xí)資料 腫瘤血管生成的主要信號通路 VEGFR 1主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞 造血干細(xì)胞 巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞 可與VEGF A VEGF B和PIGF結(jié)合 主要與造血干細(xì)胞的生長調(diào)節(jié)有關(guān) VEGFR 2主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞中 可以與VEGF A VEGF C VEGF D VEGF E結(jié)合 VEGF刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖 增加血管通透性和新血管生成的作用主要通過結(jié)合和激活VEGFR 2來實(shí)現(xiàn) 與VEGFR 2相比 VEGFR 1與VEGF的親和力高10倍 但調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的活性低很多 可能是對VEGFR 2活性具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用 VEGFR 3主要表達(dá)在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞 能與VEGF C和VEGF D結(jié)合 調(diào)控淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的生長 29 學(xué)習(xí)資料 腫瘤血管生成的主要信號通路 血小板衍生生長因子受體PDGFR信號通路PDGF是由血小板 血管內(nèi)皮細(xì)胞 平滑肌細(xì)胞 周細(xì)胞等產(chǎn)生的重要多肽生長因子 是結(jié)締組織細(xì)胞 如血管內(nèi)皮細(xì)胞 平滑肌細(xì)胞 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等 的強(qiáng)有絲分裂原 PDGF家族目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了4個成員 即 PDGF A B C D 具有生物活性的PDGF分子一般以二硫鍵連接的同源二聚體或異源二聚體形式出現(xiàn) 即 PDGF AA PDGF BB PDGF AB PDGF CC PIXoPDGF與其受體PDGFR結(jié)合后表現(xiàn)出相應(yīng)的細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng) 主要為促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成 受體自身可發(fā)生二聚化和磷酸化反應(yīng) 從而激活下游特定的細(xì)胞內(nèi)分子 引起不同信號通路的級聯(lián)反應(yīng) 產(chǎn)生相應(yīng)的生理活性 30 學(xué)習(xí)資料 腫瘤血管生成的主要信號通路 Bevacizumab 貝伐單抗 Bevacizumah為中華倉鼠卵巢細(xì)胞培養(yǎng)上清液中的提取物 是一種重組人源化IgGl型單克隆抗體 Bevacizumah能抑制人類VEGF的生物學(xué)活性 包括內(nèi)皮細(xì)胞促有絲分型活性 血管通透性增加活性和促血管生成活性 達(dá)到抗腫瘤作用的目的 FDA2004年己批準(zhǔn)Bevacizumab聯(lián)合化療治療作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療 后續(xù)又批準(zhǔn)在結(jié)直腸癌疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用貝伐單抗 聯(lián)合干擾素 2a用于治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌 聯(lián)合聯(lián)合紫杉醇 卡鈾化療方案治療非小細(xì)胞肺癌 非鱗癌 貝伐單抗加伊立替康治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 歐洲還批準(zhǔn)用于乳腺癌和卵巢癌的治療 31 學(xué)習(xí)資料 腫瘤血管生成的主要信號通路 Aflibercept 阿柏西普 Aflihercept是一種可溶性重組誘餌型VEGFR 是將VEGFRl的第二免疫球蛋白域和VEGFR2第三免疫球蛋白域融合后再與IgGl的恒定區(qū)Fc區(qū)融合成完全人融合蛋白 可與VEGF A的所有亞型及相關(guān)胚胎生長困子結(jié)合 其與VEGF的親和力是貝伐單抗的800倍 進(jìn)而抑制VEGFR下游信號通路的激活 抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖 遷移 降低血管通透性 進(jìn)而使血管生成抑制劑 最終使腫瘤因缺少足夠的血流供應(yīng)而無法生長 Aflibercept于2012年8月獲美國FDA批準(zhǔn) 與FOLFIRI化療方案聯(lián)合用于治療成人結(jié)腸直腸癌 32 學(xué)習(xí)資料 腫瘤血管生成的主要信號通路 RamucirumabRamucirumab是一種全人源化IgGl單克隆抗體 是一種受體拮抗劑 靶向結(jié)合于血管內(nèi)皮生長因子 VEGF 受體2的胞外域 從而阻斷血管內(nèi)皮生長因子配體 VEGF A C D 的相互作用 并抑制受體激活 一項(xiàng)3期胃癌研究RAlNBOW是一項(xiàng)全球性 隨機(jī) 雙盲E期試驗(yàn) 在初始化療后病情惡化的晚期 局部晚期 不可切除性或轉(zhuǎn)移性 胃癌患者中開展 將ramucirumab 紫杉醇與安慰劑 紫杉醇進(jìn)行了對比 該研究達(dá)到了改善OS的主要終點(diǎn) 同時也達(dá)到了改善PFS的次要終點(diǎn) Ramucirumab是FDA批準(zhǔn)的首個用于胃癌化療失敗后藥物 用于治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌 33 學(xué)習(xí)資料 腫瘤血管生成的主要信號通路 阿帕替尼阿帕替尼具有強(qiáng)效抗血管生成作用 與同類的小分子TKI相比 阿帕替尼對于VEGFR 2具有更高的選擇性和更強(qiáng)的抑制作用 273例晚期胃癌二線治療失敗的患者 按照2 1的比例隨機(jī)分配接受阿帕替尼850mgqd N 181 和安慰劑 N 92 28天為一個周期 主要終點(diǎn)試驗(yàn)組中位OS較對照組延長1 8個月 6 5個月vs4 7個月 P 0 0149 以PPS分析 試驗(yàn)組較對照組延長2 6個月 7 6個月vs5 0個月 P 0 0027 試驗(yàn)組 2 8個月 的mPFS較安慰劑 1 8個月 組延長0 9個月 P 0 0001 在次要終點(diǎn)方面 ORR在試驗(yàn)組和安慰劑對照組的值分別為2 84 和0 00 P 0 1695 而DCR分別為42 05 和8 79 P 0 0001 兩組的QoL評分變化未見明顯差異 單藥適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃 食管結(jié)合部腺癌患者 患者接受治療時應(yīng)一般狀況良好 34 學(xué)習(xí)資料 腫瘤血管生成的主要信號通路 Sorafenib 索拉菲尼 Sorafenih是一種多靶點(diǎn)分子靶向治療藥物 可通過抑制包括血管內(nèi)皮生長因子受體 2 VEGFR 2 VEGFR 3 血小板衍生的生長因子受體和c KIT原癌基因 阻斷腫瘤新生血管生戚 間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長 從而起到抗腫瘤作用 另一方面索拉非尼還可通過抑制RAS RAFIMEK RK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖 FDA已批準(zhǔn)sorafenih用于晚期腎癌 肝癌和對于放射性腆治療無效的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性逐步分化型甲狀腺癌的治療 35 學(xué)習(xí)資料 腫瘤血管生成的主要信號通路 Sunitinib 舒尼替尼 Sunitinih是多靶點(diǎn)分子靶向治療藥物 包括血管內(nèi)皮生長因子受體 VEGFR l 2 3 血小板生長因子受體 PDGFR a KIT FLT3和RET 這些RTKs均為跨膜蛋白 屬于 和V類裂解激酶域家族成員 它們的功能異常與多種實(shí)體瘤和造血系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展相關(guān) 不可切除性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤 不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌 36 學(xué)習(xí)資料 腫瘤血管生成的主要信號通路 Vandetanib 凡德他尼 Vandetanib是一種合成的苯胺喹唑啉化合物 為口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑 可同時作用于腫瘤細(xì)胞表皮生長因子受體 EGFR 血管內(nèi)皮生長因子受體 VEGFR 和RET酪氨酸激酶 不僅僅可抑制由EGF誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞增殖 還可通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞的血管生成因子阻滯腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的信號傳導(dǎo) 從而也可能具有抗血管生成作用 FDA批準(zhǔn)用于無法進(jìn)行手術(shù)切除的晚期局部或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌 37 學(xué)習(xí)資料 腫瘤血管生成的主要信號通路 Regorafenib 瑞戈非尼 Regorafenib是一種口服的分子靶向藥物 可以同時抑制多種酪氨酸激酶受體 如VEGFRl 3 免疫球蛋白性酪氨酸激酶和表皮生長因子同源結(jié)構(gòu) 2 TIE 2 PDGFR 成纖維細(xì)胞生長因子 FGF 受體 1 鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1 BRAF 等 一項(xiàng)關(guān)鍵性 期隨機(jī)試驗(yàn)CORRECT中 Regorafenib組的中位總生存期為6 4個月 而安慰劑組為5 0個月 生存期增加29 除了總生存期改善外 中位無進(jìn)展生存期也得到改善 2 0個月vs 1 7個月 疾病控制率也同樣如此 44 vs15 2012年被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 38 學(xué)習(xí)資料 1腫瘤信號通路及靶向藥物2腫瘤微環(huán)境的信號通路及靶向治療腫瘤血管生成的主要信號通路T細(xì)胞活化信號通路靶向IL 2信號通路 39 學(xué)習(xí)資料 T細(xì)胞活化信號通路及其靶向治療藥物 TCR信號通路TCR信號通路調(diào)節(jié)的T細(xì)胞活化需要雙重信號 第一信號來自MHC呈遞抗原與TCR CD3的結(jié)合 導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞的激活 第二信號來自Ig家族配體受體的相互作用和T陽家族配體受體的相互作用 可分成共剌激信號和共抑制信號兩類 分別行使正向 負(fù)向調(diào)節(jié)TCR信號通路的功能 共抑制信號通路既可以由CTLA4介導(dǎo) 也可以由PD1介導(dǎo) PDl的配體有兩個 即B7Hl PDLl 和B7DC PDL2 PDL1 PDl在多種腫瘤中均有上調(diào) PDL2 PD1在惡性淋巴瘤中有上調(diào) 當(dāng)配體和受體結(jié)合后 可抑制抗原復(fù)合物誘導(dǎo)的TCR信號通路激活 PDL1在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)不但使腫瘤主免疫反應(yīng) 而且使腫瘤逃避免疫治療 阻斷PD1和PDL1的相互作用對特異性腫瘤免疫治療提供了希望 40 學(xué)習(xí)資料 T細(xì)胞活化信號通路及其靶向治療藥物 CTLA4融合蛋自作為CTLA4的胞外結(jié)構(gòu)域和人IgGl重鏈恒定區(qū)構(gòu)建的重組融合蛋白 可以封閉抗原遞呈細(xì)胞 APC 上的B7分子 阻斷B7 CD28共剌激通路 抑制T細(xì)胞激活 產(chǎn)生免疫耐受 PD l是一個免疫抑制性受體 屬于I型跨膜蛋白 在活化的T細(xì)胞 B細(xì)胞 巨噬細(xì)胞和骨髓細(xì)胞中表達(dá) 其結(jié)構(gòu)類似于CTLA 4 PD 1和CTLA 4提供的信號抑制T細(xì)胞活化 下調(diào)免疫反