18《藥物化學(xué)》第七版教案(第十八份).doc

教案（理論）章節(jié)名稱 第七章 抗腫瘤藥 Antineoplastic Agents 第 18 課次 總 32 課次 教學(xué)時(shí)數(shù) 3 授課教師 【教學(xué)目的與要求】1熟悉生物烷化劑、抗代謝藥物的發(fā)展和結(jié)構(gòu)類型。2掌握代表藥物鹽酸氮芥、氮甲、環(huán)磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀鏈佐星、白消安、順鉑、氟尿嘧啶鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。3熟悉各類藥物的結(jié)構(gòu)改造方法、構(gòu)效關(guān)系、化學(xué)合成方法和藥物【教學(xué)方法】理論講授課件教學(xué)問答法【參考資料】藥物化學(xué) 主編：尤啟東 人民衛(wèi)生出版社藥物化學(xué)課件【重點(diǎn)與難點(diǎn)】重點(diǎn)：鹽酸氮芥、氮甲、環(huán)磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀鏈佐星、白消安、順鉑、氟尿嘧啶的命名、理化性質(zhì)、合成。難點(diǎn)：順鉑的構(gòu)效關(guān)系?！窘虒W(xué)過程設(shè)計(jì)】 復(fù)習(xí)提問 5分鐘 導(dǎo)入新課3分鐘 展示目標(biāo) 3分鐘 課堂講授 130分鐘 課堂小結(jié)7分鐘 布置作業(yè)2分鐘【教學(xué)內(nèi)容綱要】惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，惡性腫瘤的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。腫瘤的治療方法有手術(shù)治療、放射治療和藥物治療（化學(xué)治療），很大程度上以化學(xué)治療為主?？鼓[瘤藥是指抗惡性腫瘤的藥物，又稱抗癌藥，按其作用原理和來源可分為烷化劑，抗代謝物，抗腫瘤抗生素，抗腫瘤植物藥有效成分，抗腫瘤金屬化合物等。第一節(jié) 生物烷化劑 Bioalkylating Agents烷化劑是抗腫瘤藥物中使用的最早，也是一類非常重要的藥物。這類藥物甾體內(nèi)能缺電子的活潑中間體和其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子（如DNA、RNA和某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性和使DNA分子發(fā)生斷裂。生物烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物，在抑制和毒害增生活躍的腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)其他增生較快的正常細(xì)胞，如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞也同樣產(chǎn)生抑制作用，因而會(huì)產(chǎn)生許多嚴(yán)重的副反應(yīng)，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等。按化學(xué)結(jié)構(gòu)，目前臨床使用的生物烷化劑藥物可分為：氮芥類，乙撐壓胺類，壓硝基脲類，磺酸酯類及鹵代多元醇類，金屬鉑類配合物等，見課本表71。鹽酸氮芥 Chlormethine HydrochlorideChlormethine Hydrochloride 與所有的氮芥類化合物一樣，分子由2部分組成，即烷基化部分（雙-氯乙胺）及載體部分(R)。烷基化部分使抗腫瘤活性的功能基，載體部分的改變可以用以改善該類藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。當(dāng)甾體胃脂肪烴時(shí)，稱脂肪氮芥。脂肪氮芥的氮原子堿性比較強(qiáng)（給電子作用強(qiáng)），在生理?xiàng)l件下可使-氯原子離去生成高度活潑的乙撐壓胺離子，成為親電性的強(qiáng)烷化劑，極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用。鹽酸氮芥的選擇性差，毒性大。為了改變這一缺點(diǎn)，以大捏為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，起原理時(shí)通過減少氮原子上的電子云密度來降低氮芥的高度活潑性，達(dá)到降低起毒性的目的。毒性降低是由于降低了氮芥的反應(yīng)活潑性，所以抗腫瘤作用也降低，但耐受性要好一些。在氮芥的氮原子上引入一個(gè)氧原子，得到氧化氮芥（Nitromin）。氧原子的引入是氮原子上的電子云密度減少，從而形成乙撐亞胺離子的可能性降低，使毒性核烷化能力都降低。氧化氮芥在體內(nèi)被還原為氮芥二發(fā)揮作用，因此與氮芥比較沒有明顯的特點(diǎn)。 另一種結(jié)構(gòu)修飾的方法使將氮原子上的R用芳香環(huán)取代，得到芳香氮芥。芳環(huán)的引入可使氮原子上的孤對(duì)電子和苯環(huán)產(chǎn)生共軛作用，減弱了氮原子的堿性，起作用機(jī)制也發(fā)生了改變，不像脂肪氮芥那樣很快形成穩(wěn)定的環(huán)狀乙撐亞胺離子，而是失去氮原子形成碳正離子中間體，再與親核中心作用。如在芳環(huán)上有羧基，構(gòu)效關(guān)系研究表明當(dāng)羧基和苯環(huán)酯鍵碳原子數(shù)為3時(shí)效果最好，如苯丁酸氮芥（Chlorambucil），臨床用其鈉鹽，水溶性好，易吸收。 還有一種結(jié)構(gòu)改造的方法是在芳酸側(cè)鏈上進(jìn)行取代，如引入天然的氨基酸，以其增加藥物在腫瘤部位的濃度和親和力，提高藥物的療效。例如用苯并氨酸為載體的美法侖(Melphalan)。但是早期的這些增加藥物在腫瘤部位的濃度和親和力的設(shè)想并沒有獲得成功。氮甲 Formylmerphan本品是我國(guó)在分灶Melphalan和合成氨基酸氮芥過程中得到的產(chǎn)物。對(duì)氨基進(jìn)行?；３Ｊ怯脕斫档退幬锒拘缘姆椒ㄖ?。本品在體內(nèi)經(jīng)代謝生成Melphalan而發(fā)揮抗腫瘤作用，毒性比Melphalan小。環(huán)磷酰胺 CyclophosphamideCyclophosphamide是在氮芥的氮原子撒謊那個(gè)連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯。有報(bào)道認(rèn)為在腫瘤組織中磷酰胺酶的活性高于正常組織，以此為目的合成了一些含磷酰胺基的前藥，希望能在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥而發(fā)揮作用。另外磷?；娮踊鶊F(tuán)的存在，可使氮原子上的電子云密度得到降低，氮原子的親核性也降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低。環(huán)磷酰胺在體外對(duì)腫瘤細(xì)胞無(wú)效，只有進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)過活化才能發(fā)揮作用。研究表明環(huán)磷酰胺在體內(nèi)的活化的部位是肝臟而不是腫瘤組織。環(huán)磷酰胺的代謝途徑參見課本圖7-1。其中丙稀醛（Acrolein）、磷酰氮芥(Phosphamidemustard)、去甲氮芥（Normustard）都是較強(qiáng)的烷化劑。磷酰氮芥上的游離羥基在生理pH條件下解離成負(fù)氧離子，該負(fù)氧離子的電荷分散在磷酰胺的2個(gè)氧原子上，降低了磷酰基對(duì)氮原子的吸電子作用，而使磷酰氮芥仍具有較強(qiáng)的烷化能力。噻替哌 Thiotepa氮芥類，尤其是脂肪氮芥類藥物是通過轉(zhuǎn)化為乙撐亞胺活性中間體而發(fā)揮烷基化作用，在此基礎(chǔ)上合成了一些直接含有活性的乙撐亞胺基團(tuán)的化合物。同樣為了降低乙撐亞胺基團(tuán)的反應(yīng)活性，在氮原子上用吸電子基團(tuán)取代，以達(dá)到降低其毒性的作用。在和DNA作用時(shí)，Thiotepa結(jié)構(gòu)中的氮雜環(huán)丙環(huán)基團(tuán)分別和核苷酸中的腺嘌呤、鳥嘌呤的3N和7-N進(jìn)行烷基化?？就?Carmostine, BCNUCarmostine 屬于亞硝基脲類抗腫瘤藥，這類藥物的結(jié)構(gòu)特征是具有-氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元，具有廣譜的抗腫瘤活性。由于結(jié)構(gòu)中的-氯乙基具有較強(qiáng)的親脂性，易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，因此適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、惡性淋巴瘤等的治療。其主要副作用為遲發(fā)性和累積性骨髓抑制。在亞硝基脲的結(jié)構(gòu)中，由于N-亞硝基的存在，使得連有亞硝基的氮原子與相鄰的羰基之間的鍵變的不穩(wěn)定，在生理pH環(huán)境下易發(fā)生分解，生成親核性試劑與DNA的組分產(chǎn)生烷基化，達(dá)到治療的作用。白消安 Busulfan烷化劑和體內(nèi)大分子之間的反應(yīng)，其實(shí)質(zhì)是親核性的取代反應(yīng)。烷化劑上有較好的離去基團(tuán)，在和生物大分子反應(yīng)時(shí)，和通過生成正碳離子的途徑與生物大分子發(fā)生SN2的反應(yīng)；或通過直接和生物大分子按SN1的方式進(jìn)行烷基化。因此，凡是具有此類結(jié)構(gòu)特征的有機(jī)化合物均有可能成為具有抗腫瘤作用的生物烷化劑?；撬狨ヮ惡望u代多元醇類化合物即屬于此類非氮芥類的烷化劑。順鉑 CisplatinCisplatin的作用機(jī)制是使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞的分裂。當(dāng)前鉑配合物的研究方向是尋找高效低毒的藥物、研究構(gòu)效關(guān)系和探索鉑配合物分子水平抗腫瘤作用機(jī)制。為了克服Cisplatin 的缺點(diǎn)，用不同的胺類（乙二胺、環(huán)己二胺等）和各種酸根（無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸）與鉑（II）絡(luò)合，合成了一系列鉑的配合物?？?