老年膜性腎病如何診治

老年膜性腎病如何診治 全世界人口已經(jīng)進(jìn)入老年化時代 預(yù)計(jì)從2000年到2030年 美國 65歲者將由3500萬增至7100萬 歐洲從5億5千萬增至9億7千3百萬 發(fā)展中國家也同樣存在這種趨勢 只不過時間推遲了20年 中國老年人 60歲已占13 26 隨著人口老年化 老年人腎臟病發(fā)生率與患病率隨之增高 美國健康與營養(yǎng)調(diào)查 NHANES 在1988 1994 1998 2004年調(diào)查CKD1 4期的患病率 結(jié)果從10 8 增至13 1 增長率最高的是 70歲老人 從37 增至47 導(dǎo)致腎病增多的原因是糖尿病 高血壓和肥胖 老年CKD的流行病學(xué) 中國老年腎臟病病因情況 一項(xiàng)針對141例老年CKD的病因調(diào)查發(fā)現(xiàn) 原發(fā)性腎小球疾病29 0 高血壓腎病29 0 糖尿病腎病16 3 痛風(fēng)性腎病7 1 劉迅婁探奇等 老年慢性腎臟病流行病學(xué)研究中國校醫(yī)2009 8 23 4 385 386 老年人腎臟的生理變化與特點(diǎn) 生理特點(diǎn) 腎臟實(shí)質(zhì)減少 腎小球 腎小管數(shù)目減少 腎小球 腎小管基底膜增厚 腎小動脈硬化 血管內(nèi)膜增厚 值得注意的問題 老年腎病綜合征經(jīng)常被高血壓 血管功能不全等固有疾病所掩蓋 故早期難以發(fā)現(xiàn) 老年腎病綜合征患者并發(fā)癥較重 且病程遷延 難以治愈 使得老年腎臟病有較為獨(dú)特的發(fā)病特點(diǎn) 曾彩虹 陳惠萍 黎磊石 老年人腎臟疾病的流行病學(xué)及病理類型分析 腎臟病與透析腎移植雜志 1997 6 5 中國老年腎臟病病理類型 膜性腎病 膜性腎病 Membranousnephropathy MN 是臨床上以無癥狀蛋白尿或腎病綜合征為主要表現(xiàn) 病理上以腎小球基底膜上皮下彌漫的免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特點(diǎn)的一組疾病 是成年人和老年人腎病綜合征的主要病因 也是最常見的導(dǎo)致終末期腎病的腎小球疾病之一 老年膜性腎病 膜性腎病的發(fā)病率占原發(fā)性腎病綜合征的23 75 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道膜性腎病的發(fā)病率隨年齡的增加而增加 且呈逐年上升的趨勢 高發(fā)年齡主要集中于65 75歲 臨床表現(xiàn)上老年膜性腎病患者除大量蛋白尿 低蛋白血癥外 血尿 高血壓 腎功能衰竭及高凝狀態(tài) 高脂血癥 感染的發(fā)病率明顯增加 全球膜性腎病發(fā)病情況 膜性腎病的流行病學(xué)調(diào)查 國外報(bào)道MN占原發(fā)性腎小球腎炎的30 左右 我國MN約占原發(fā)性腎小球腎炎的9 89 17 43 腎病綜合征1009例病理類型及流行病學(xué)分析 臨床腎臟病雜志2006 6 3 114 115 膜性腎病的流行病學(xué)調(diào)查 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)收集2005年 2009年原發(fā)性腎小球疾病病人1550例 不同年齡組別 不同類型腎病發(fā)病率 老年人 60歲 23 8 發(fā)表于2011年 WuYQ etal BrazJMedBiolRes 2011Aug 44 8 810 3 Epub2011Jul15 膜性腎病的流行病學(xué)調(diào)查 ZhouFD etal NephrolDialTransplant 2011Dec 26 12 3993 7 北京大學(xué)回顧性分析收集1993年 2007年腎活檢1523例 航班信息 膜性腎病的流行病學(xué)調(diào)查 上海瑞金醫(yī)院統(tǒng)計(jì)1997 2011年間膜性腎病發(fā)病率39 64 60y ChenN etal NewInsightsintoGlomerulonephritis ContribNephrol Basel Karger 2013 vol181 pp22 30 膜性腎病分類 首先應(yīng)做適當(dāng)檢查排除繼發(fā)原因所致膜性腎病 膜性腎病 membranousnephropathy MN 特發(fā)性 原發(fā)性 idiopathicmembranousnephropathy IMN 繼發(fā)性 secondarymembranousnephropathy 南京軍區(qū)總醫(yī)院對418例腎活檢病理表現(xiàn)為膜性病變患者的病因進(jìn)行分析 其中特發(fā)性MN占29 67 繼發(fā)性者占70 33 導(dǎo)致繼發(fā)性MN的病因以自身免疫性疾病最為多見 66 3 其次為感染 15 99 糖尿病 9 52 腫瘤 4 08 藥物及毒物 4 08 最常見的病因依次為系統(tǒng)性紅斑狼瘡 56 12 乙型肝炎 16 33 糖尿病 9 52 王瑞石 劉志紅等 腎小球膜性病變的病因分析及流行病學(xué)特點(diǎn) 腎臟病與透析腎移植雜志 2006 15 5 416 421 膜性腎病腎活檢病理流行病學(xué)特點(diǎn) 繼發(fā)性MN病因 腫瘤 其它 藥物 毒物 感染 自身免疫性疾病 病因與發(fā)病機(jī)制 膜性腎病是一種針對正常腎小球上皮細(xì)胞膜上抗原成分而產(chǎn)生自體抗體介導(dǎo)的腎小球損害 免疫復(fù)合物由上皮細(xì)胞膜上脫落到基底膜的上皮細(xì)胞側(cè)形成典型的免疫復(fù)合物沉積 沉積的免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體 形成C5b 9補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合物引起蛋白尿 病變過程中激活的細(xì)胞因子導(dǎo)致基底膜細(xì)胞外基質(zhì)成分改變 引起基底膜增厚 病變進(jìn)一步發(fā)展 免疫復(fù)合物形成有二種機(jī)理 一是循環(huán)免疫復(fù)合物沉積 二是原位免疫復(fù)合物的形成 特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明 膜性腎病發(fā)病機(jī)制 RoncoP etal NatRevNephrol 2012Feb28 8 4 203 13 doi 10 1038 nrneph 2012 35 原位抗原抗體反應(yīng) 膜性腎病發(fā)病機(jī)制 循環(huán)復(fù)合物沉積 RoncoP etal NatRevNephrol 2012Feb28 8 4 203 13 doi 10 1038 nrneph 2012 35 膜性腎病發(fā)病機(jī)制 RoncoP etal NatRevNephrol 2012Feb28 8 4 203 13 doi 10 1038 nrneph 2012 35 外源性抗原刺激 膜性腎病分期 第I期 光鏡下無明顯改變 Masson染色時可見細(xì)小的紅色沉著物排列在上皮下 電鏡可見少量的上皮細(xì)胞下電子致密物沉積 足突上皮可有廣泛融合 第II期 光鏡下毛細(xì)血管不均勻增厚呈釘突樣改變 釘突成分主要是層粘連蛋白 而不是IV型膠原 電鏡可見較多中等大小電子致密物沉積于上皮細(xì)胞下 第III期 光鏡下基底膜不規(guī)則增厚 銀染可見基底膜呈網(wǎng)狀 鏈環(huán)表現(xiàn) 電鏡下可見電子致密物在基底膜內(nèi)沉積 呈鏈環(huán)狀 第IV期 光鏡下基底膜極度增厚 系膜增生 腎小球硬化 電鏡下基底膜內(nèi)有蟲噬狀空白區(qū) 內(nèi)含有少量電子致密物 臨床表現(xiàn)與診斷 膜性腎病的臨床表現(xiàn)呈多樣性 70 80 的患者以NS起病 表現(xiàn)為大量蛋白尿 低白蛋白血癥 并有水腫逐漸加重 約20 的患者表現(xiàn)為非NS性蛋白尿 15 的患者出現(xiàn)高血壓 膜性腎病常存在高凝狀態(tài) 容易形成血栓 如腎靜脈血栓 40 常伴有腰痛 血尿 腎功能異常 少數(shù)患者會出現(xiàn)腎功能的突然惡化 膜性腎病的治療策略 腎臟病檢結(jié)果確定為膜性腎病 繼發(fā)性膜性腎病主要針對原發(fā)病治療 原發(fā)性膜性腎病 治療老年膜性腎病的首要目標(biāo)是降低蛋白尿 升高血漿白蛋白 改善腎病綜合征 并減少與之相聯(lián)系的相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生 而次要目標(biāo)則是減少發(fā)展至ESRD的危險(xiǎn) 膜性腎病治療策略 特發(fā)性膜性腎病的治療 對癥治療 主要是控制血壓 利尿消腫 減少蛋白尿 延緩腎功能不全進(jìn)展 治療并發(fā)癥 如高脂血癥 血栓等 減少因治療所致的合并癥 如骨病 感染等 危險(xiǎn)分級治療 主要是根據(jù)特發(fā)性膜性腎病的危險(xiǎn)程度進(jìn)行分級治療 應(yīng)用免疫抑制劑 以延緩或阻止免疫介導(dǎo)的反應(yīng) 個體化治療 膜性腎病治療 血管緊張素酶抑制劑ACEI 血管緊張素 受體拮抗劑ARB 糖皮質(zhì)激素 免疫抑制劑 對癥治療 免疫抑制劑 環(huán)孢素A CsA 霉酚酸酯 MMF 他克莫司 FK506 雷公藤利妥昔單抗 Rituximab 建議僅在存在腎病綜合征和滿足以下條件之一時開始進(jìn)行 尿蛋白持續(xù) 4g d 在抗高血壓和抗蛋白尿治療至少6個月的觀察中 仍然超過50 基線值 沒有顯著下降 出現(xiàn)嚴(yán)重 威脅生命的腎病綜合征相關(guān)的癥狀 SCr在診斷后6 12個月內(nèi)上升30 或者更多 但eGFR不小于25 30ml minper1 73m2 并且這種改變不能用并發(fā)癥解釋 SCr持續(xù) 3 5mg dl 309 mol l 或eGFR 30ml minper1 73m2 超聲檢查腎臟縮小 e g 長度 8cm 或者伴發(fā)嚴(yán)重 可能威脅生命的感染時 不要使用免疫抑制劑 成人特發(fā)性膜性腎病免疫抑制劑治療的選擇 激素 烷化劑周期治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處 風(fēng)險(xiǎn)增加機(jī)會性感染激活病毒性肝炎脫發(fā)性腺損害出血性膀胱炎腫瘤形成膀胱 輸尿管和骨盆移行細(xì)胞癌肝臟毒性 益處阻止CKD和ESRD避免腎病綜合征的并發(fā)癥 栓塞 動脈粥樣硬化加速 延長生命 提高生活質(zhì)量 環(huán)孢霉素與他克莫司治療 環(huán)孢霉素 3 5 5 0mg kg d 分兩次口服 每12小時一次 同時服用強(qiáng)的松0 15mg kg d 共使用6個月 建議從低劑量開始 逐漸增加 以避免急性腎臟毒性 他克莫司 0 05 0 075mg kg d 分兩次口服 每12小時一次 療程6個月 不用強(qiáng)的松 建議從低劑量開始 逐漸增加 以避免急性腎臟毒性 免疫抑制劑治療 利妥昔單抗 利妥昔單抗是一種針對B細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體 它可以特異性地消減B淋巴細(xì)胞數(shù)目 降低抗體免疫原性 介導(dǎo)細(xì)胞凋亡 抑制細(xì)胞增殖 B 雷公藤多甙具有激素相似的免疫抑制及抗炎作用 國內(nèi)已有大量的臨床資料證實(shí)單獨(dú)使用雷公藤多甙治療微小病變患者 可使腎病綜合征長期緩解 近來已有報(bào)道使用雙倍劑量雷公藤治療重癥IgA腎病 激素依賴 激素拮抗等難治性腎病綜合征取得良好效果 細(xì)胞毒藥物 雷公藤多甙 雷公藤多甙作用機(jī)理 IMN部分和完全緩解的定義 完全緩解 尿蛋白 0 3g d Upcr 300mg g或 30mg mmol 至少相隔1周的兩次檢查證實(shí) 同時血清白蛋白濃度正常 SCr正常 部分緩解 尿蛋白 3 5g d Upcr 3500mg g或 350mg mmol 峰值下降50 以上 至少相隔1周的兩次檢查證實(shí) 同時血清白蛋白濃度上升或正常化 SCr穩(wěn)定 復(fù)發(fā)的治療 建議復(fù)發(fā)患者重新建立與初次緩解時使用的相同治療方案如果初始治療的6個月使用的是激素 烷化劑周期治療 復(fù)發(fā)時只重復(fù)使用該方案一次 對癥治療 限制飲食中蛋白的攝入控制高血壓首選ACEI和ARB類藥物 血壓控制的目標(biāo) 如果蛋白尿小于1 0g d 控制目標(biāo)為130 80mmHg 如蛋白尿 1 0g d 血壓控制目標(biāo)為125 75mmHg 治療水腫首先要臥床休息 限制鈉鹽 其次要進(jìn)行利尿治療 利尿劑的選用 輕度水腫時可選用噻嗪類利尿劑 中到重度水腫宜選用速尿等袢利尿劑 利尿劑的使用不可使利尿過快 以防止血栓形成 對于重度水腫患者 應(yīng)用利尿劑效果不佳 可考慮采用單超脫水或SCUF治療 老年膜性腎病治療的若干問題 老年NS特發(fā)性膜性腎病患者存在低白蛋白血癥 低免疫球蛋白血癥 低補(bǔ)體血癥 因此此類患者免疫功能低下 易患細(xì)菌 真菌感染 且起病隱襲 臨床表現(xiàn)不典型 感染的細(xì)菌或病毒往往帶來抗原抗體反應(yīng)及免疫復(fù)合物的形成 使腎組織的免疫性損傷得以持續(xù) 使原易治的或?qū)に孛舾械哪I綜變成難治或不敏感 老年膜性腎病治療的若干問題 血脂異常是腎動脈硬化的重要因素之一 而老年患者自身動脈硬化程度較高 血管彈性喪失 感受器作用減弱 加之大劑量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 使前列腺素E2產(chǎn)生減少等因素 高血壓發(fā)生率明顯增加 老年患者由于胰島B細(xì)胞功能減退和胰島素敏感性下降 大劑量激素的應(yīng)用易繼發(fā)糖尿病等 老年膜性腎病治療的若干問題 糖皮質(zhì)激素通過影響鈣 磷的代謝 改變腸道對鈣的吸收量 易引起骨質(zhì)疏松 骨折 老年NS患者常合并高血壓 高血脂 糖尿病 動脈粥樣硬化及血管內(nèi)膜損害等 加之激素和利尿劑的使用 極易形成血栓 膜性腎病血栓栓塞性并發(fā)癥 血栓形成及栓塞膜性腎病其肺栓塞發(fā)生率為11 腎靜脈血栓形成的發(fā)生率為35 40 腎動脈栓塞 腦栓塞 肺栓塞 腸系膜上動脈栓塞 下肢深動 靜脈栓塞 血栓形成 血栓形成及栓塞 膜性腎病肺栓塞發(fā)生率為11 腎靜脈血栓形成的發(fā)生率為40 血漿白蛋白 20g L的高?；颊邞?yīng)常規(guī)使用抗血小板和抗凝藥物 血栓栓塞形成機(jī)制 臨床表現(xiàn) 急性血管栓塞表現(xiàn)腎梗塞 劇烈腰 腹或背部疼痛 蛋白尿血尿 酶學(xué)升高 肺栓塞 劇烈胸痛 呼吸困難甚至呼吸衰竭 腦栓塞 神志改變 偏癱等 腎功能惡化高血壓急性腎動脈栓塞時 腎缺血腎素釋放而致血壓升高 診斷 膜性腎病的基礎(chǔ)病史突發(fā)血管栓塞的臨床表現(xiàn)和體征輔助檢查 特別是影像學(xué)檢查如B超 CT CTA MRI DSA 治療 溶栓治療 鏈激酶 尿激酶 于血栓 栓塞發(fā)生在3 6小時之內(nèi)給藥 溶解血凝塊 保護(hù)臟器功能 抗凝治療 肝素 華法令對癥治療必要時外科手術(shù)及介入治療 預(yù)防性抗凝治療 IMN靜脈栓塞和自發(fā)性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)似乎比其它類型的腎病綜合征更大 例如深靜脈血栓和肺動脈栓塞 目前尚沒有IMN預(yù)防性抗凝治療的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn) 關(guān)于用華法令對IMN和重癥腎病綜合征患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝的的證據(jù)很少 根據(jù)Markov預(yù)期效益和風(fēng)險(xiǎn)模型 當(dāng)血清白蛋白濃度 2 0 2 5g dl 20 25g l 并符合以下一個或更多指標(biāo)時 應(yīng)考慮使用預(yù)防性抗凝治療 尿蛋白 10g d BMI 35kg m 有血栓栓塞病史 有血栓栓塞家族史 充血性心力衰竭NYHAIII或IV級 近期腹部或骨科手