NCCN惡性腫瘤抗凝指南.doc

美國臨床腫瘤學會癌癥患者靜脈血栓栓塞防治指南解讀(2010-05-26 23:14:16) 標簽： NCCN臨床實踐指南 癌癥患者發(fā)生靜脈血栓栓塞（VTE）的風險極高，并且早期死亡率高。由于藥物的毒副作用及循證證據結果的多樣化，因此針對這類人群有效安全的預防VTE面臨巨大的挑戰(zhàn)。2007年美國臨床腫瘤學會頒布了最新關于癌癥患者VTE的防治指南，進一步規(guī)范了癌癥患者的抗凝治療。（J Clin Oncol. 2007,25:5490）癌癥患者VTE的發(fā)生率高 VTE為癌癥患者的主要并發(fā)癥，發(fā)生率為4%20%，并且可導致死亡。VTE包括深靜脈血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）。癌癥患者DVT的風險增加數倍，住院的癌癥患者及正接受藥物治療的患者發(fā)生DVT的風險更大?；谌巳旱难芯堪l(fā)現，癌癥患者血栓形成的風險增加4.1倍，接受化療的患者風險增加6.5倍。其實目前癌癥患者VTE發(fā)生率（4%20%）的報道遠遠低于尸解的發(fā)現，后者發(fā)生率為50%。存在VTE的癌癥患者死亡率高 一項回顧性觀察研究提示，接受化療的癌癥患者，靜脈和動脈血栓栓塞占死亡原因的9%。在發(fā)生VTE同時診斷癌癥，或在發(fā)生VTE 1年內診斷的患者，1年時死亡率增加3倍。癌癥患者接受外科手術，術后發(fā)生致命性PE的風險是接受同樣手術非癌癥患者的3倍。癌癥患者存在多個VTE危險因素 癌癥患者發(fā)生VTE的危險因素因腫瘤的種類及自然病史的不同而異。惡性腫瘤診斷初期，VTE的風險最高。已有報道，某些部位的腫瘤，如胰腺、胃部、腦部、卵巢、腎臟、肺部腫瘤及已出現轉移的腫瘤與VTE發(fā)生相關。最新研究提示，惡性血液系統(tǒng)疾病，特別是淋巴瘤與VTE發(fā)生顯著相關。接受活性藥物治療的癌癥患者，VTE發(fā)生風險明顯增加。使用新的抗腫瘤藥物特別是抗血管再生的藥物，VTE發(fā)生率較高。激素治療特別是他莫西酚（tamoxifen）的應用及促紅細胞刺激因子等可增加VTE的風險。癌癥患者住院時VTE的風險明顯增加。與非癌癥患者相比，癌癥患者接受外科手術，術后DVT風險增加2倍，致命性PE風險增加3倍。 其他可能的危險因素包括：化療前血小板數量350109/L和存在致血栓的基因突變等（表1）。表1 癌癥患者VTE的危險因素患者相關因素 高齡 種族 并存疾?。ǚ逝?、感染、腎臟疾病、肺部疾病、動脈血栓栓塞） 既往VTE病史 化療前血小板數量增加 遺傳性致栓基因突變腫瘤相關因素 原發(fā)腫瘤的部位（消化道、腦、肺、生殖系、腎臟、血液） 診斷后的最初36個月 腫瘤近期轉移治療相關因素 近期接受大手術 正在住院 接受化療 接受激素治療 目前或近期接受抗血管再生治療（thalidomide, lenalidomide） 目前接受促紅細胞刺激因子治療 留置中心靜脈導管癌癥患者靜脈血栓栓塞防治指南推薦 指南推薦共包括5方面的問題，同時提供文獻綜述及分析。住院的癌癥患者是否應接受抗凝治療預防VTE? 指南建議：住院的癌癥患者如果無出血或其他抗凝禁忌證，應給予抗凝藥物預防VTE。 文獻綜述及分析：文獻報道，住院的癌癥患者VTE發(fā)生率為0.6%18%。有三項多中心、雙盲、安慰劑對照的研究觀察了因急性疾病住院的患者應用低分子肝素（LMWH）或fondaparinux預防血栓形成的療效（表2）。三個試驗入選患者的標準不同，并且入選患者中癌癥患者的比例較低。盡管每項試驗均報道預防血栓的治療可明顯降低VTE的風險，但只有一項研究提供了癌癥患者預后的資料，且兩組相比差異無統(tǒng)計學意義。2004年ACCP指南明確推薦臥床的癌癥患者應用低劑量肝素或LMWH預防VTE。非臥床的癌癥患者全身化療期間，是否需應用抗凝藥物預防VTE？指南建議： 1.不推薦常規(guī)應用抗凝藥物預防VTE。 2.接受沙力度胺（thalidomide）或lenalidomide化療藥物或糖皮質激素的患者發(fā)生血栓的風險較高，應給予抗凝治療預防VTE的發(fā)生。依據目前的循證證據，對于同時應用沙力度胺和化療藥物的腫瘤患者推薦應用LMWH或華法林（使INR達到1.5）。此推薦是基于骨科術后抗凝預防VTE的研究及一項乳腺癌患者應用華法林抗凝的研究。 3. 目前需要進行針對多發(fā)骨髓瘤患者接受沙力度胺或lenalidomide加化療和（或）激素治療的大規(guī)模的臨床試驗。 4. 目前急需進行尋找確定非臥床腫瘤患者發(fā)生VTE的標記物的研究。 文獻綜述及分析： 低劑量華法林癌癥臥床患者應用華法林預防VTE的文獻較少。Levine等報道低劑量華法林可有效降低化療期間血栓形成的發(fā)生率。在一項雙盲、隨機研究中，311例化療的患者，隨機接受低劑量華法林（1mg共6周，隨后根據INR調整劑量，使INR達1.31.9）或安慰劑。安慰劑組血栓的發(fā)生率為4.4%，華法林組為0.65%，后者VTE發(fā)生的風險明顯下降85%，而且出血的發(fā)生率無增加。 LMWH近期歐洲研究者報道了兩項雙盲、安慰劑對照的試驗（TOPIC-1和TOPIC-2）。入選的患者為乳腺癌轉移或非小細胞肺癌期或期的患者。隨機接受6個月LMWH certoparin（每天3000抗a單位）或安慰劑，作為化療相關VTE的一級預防。結果顯示，乳腺癌患者中VTE發(fā)生率（4%）在兩組間差異無統(tǒng)計學意義，但LMWH組6個月期間大出血的發(fā)生率為1.7%，安慰劑組為0%。肺癌患者LMWH治療組VTE的發(fā)生率為4.5%，安慰劑組為8.3%（P=0.07），LMWH組大出血的發(fā)生率為3.7%，安慰劑組為2.2%。接受外科手術的癌癥患者是否應在圍手術期給予抗凝治療預防VTE？ 指南建議： 1. 所有接受惡性腫瘤相關手術的患者都應給予預防血栓栓塞的治療。 2. 接受腹腔鏡手術、腹腔鏡檢查或開胸時間超過30分鐘的患者都應接受低劑量普通肝素或LMWH治療，除非患者有活動性出血或出血高風險。 3. 抗凝治療應在術前給予，或者術后盡早實施。 4. 非藥物治療可作為藥物治療的輔助手段，但只有患者因活動性出血有抗凝禁忌證時才能單用非藥物手段預防VTE。 5. 聯合應用非藥物方法與藥物治療可更有效地預防VTE，尤其是針對高危患者。 6. 術后抗凝藥物的應用至少持續(xù)710天。術后有殘留病灶、肥胖或既往有VTE史的高?；颊呓邮芨共炕蚺枨淮笫中g，抗凝治療應延長至4周。 文獻綜述及分析： 外科術后VTE的預防包括藥物治療及非藥物治療。藥物治療包括普通肝素、LMWH、fondaparinux(直接a因子抑制劑)及華法林。 普通肝素腫瘤術后患者應用肝素與對照組相比，可使DVT發(fā)生率從22%降至9%。在一項薈萃了10項研究共包括919例癌癥患者的研究中，對照組DVT的發(fā)生率為30.6%，低劑量肝素組可降至13.6%。低劑量普通肝素同樣可以有效預防PE，包括因腫瘤而實施手術的患者。在國際多中心研究中，955例癌癥亞組患者隨機分入低劑量肝素或對照組，對照組PE的發(fā)生率為0.8%，而普通肝素組可降至0.1%。LMWH對比LMWH與普通肝素預防癌癥患者DVT療效的研究提示，兩者預防效果基本相似。已發(fā)生VTE的癌癥患者如何更好的預防VTE復發(fā)？ 指南建議： 1. 已發(fā)生VTE的癌癥患者應使用LMWH 510天作為起始治療。 2. 至于長期的抗凝治療，LMWH應使用至少6個月。如果不能應用LMWH，可應用華法林長期治療，使INR達23。 3. 6個月后對于有轉移或接受化療的活動期癌癥患者應給予抗凝治療。但這是基于專家的共識，尚缺乏臨床試驗的證據。 4. 腔靜脈濾網的置入僅適用于有抗凝禁忌證或盡管經過長期LMWH治療仍反復發(fā)生VTE的患者。 5. 對于中樞神經系統(tǒng)腫瘤的患者，抗凝治療僅應用于VTE的患者。并且應密切監(jiān)測以減少出血并發(fā)癥。抗凝的禁忌證包括：活動性顱內出血，近期的外科手術，有出血傾向（血小板計數50000/ul）或有凝血疾病者。 6. 對于老年患者，僅在發(fā)生VTE后給予抗凝治療，并且應密切監(jiān)測及調整劑量以避免抗凝過度及進一步增加出血的風險。 文獻綜述及分析： LMWH單藥治療 與華法林相比，LMWH應用3-6月可更有效地預防VTE復發(fā)。CLOT研究是最大的對比LMWH與華法林在癌癥VTE患者中應用的研究。發(fā)生急性、近端有癥狀的DVT、PE的癌癥患者隨機分入LMWH隨后華法林治療6個月組或單純達肝素（dalteparin）治療組。6個月的隨訪期間，華法林組VTE發(fā)生率17%，而單純達肝素治療組發(fā)生率9%，（P=0.002），后者相對風險降低49%。大出血發(fā)生率單用達肝素治療組6%，華法林組4%，兩組差異無統(tǒng)計學意義。 未確診VTE的癌癥患者是否應抗凝治療以改善生存率？ 指南建議： 1. 不建議無VTE的癌癥患者接受抗凝治療提高生存率。 2. 應鼓勵癌癥患者參加評價抗凝藥物的臨床試驗。 文獻綜述及分析：一項回顧性的亞組分析包括了一些小數量近端DVT的癌癥患者，應用LMWH治療6個月死亡率為7%，而普通肝素為44%（P=0.02）。薈萃分析的結果同樣證實LMWH提高生存率的作用優(yōu)于普通肝素。表2 住院患者抗凝治療預防VTE的臨床試驗 文獻病例數腫瘤患者安慰劑組事件治療組事件相對風險P值9