藥理學(xué)——抗心力衰竭藥物.ppt

1,治療心力衰竭的藥物,2,概述,充血性心力衰竭（congestiveheartfailure,CHF)也稱為慢性心功能不全，是一種多原因多癥狀的“超負(fù)荷心肌病”，作為多種心臟病的終末階段，CHF是指在有充分的靜脈回流下，心輸出量絕對或相對減少，不能滿足機體組織需要的一種病理狀態(tài)。,3,病因臨床癥狀,左心衰竭肺循環(huán)淤血右心衰竭體循環(huán)淤血,4,第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及藥物分類,功能變化：收縮力減弱心率加快前后負(fù)荷及心肌耗氧量增加心臟收縮和舒張功能障礙結(jié)構(gòu)變化：心肌細胞凋亡（缺血、缺氧、能量產(chǎn)生障礙、過度牽張、鈣超載）心肌細胞外基質(zhì)（ECM）各種成分增多心肌肥厚與重構(gòu),5,交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活：心肌收縮力增強、血管收縮等。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活：血管收縮、心肌肥厚等(腎血流量減少，激活RAAS）其他神經(jīng)內(nèi)分泌變化,二、神經(jīng)內(nèi)分泌變化,6,三、CHF時心肌腎上腺素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化,心肌1受體下調(diào)：保護心臟免受過多的去甲腎上腺素之害。1受體與興奮性Gs蛋白脫藕聯(lián)或減敏，心肌收縮功能障礙,7,8,四、治療CHF藥物分類,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥（1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利（2）血管緊張素受體拮抗藥：氯沙坦等（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯利尿藥氫氯噻嗪、呋噻米等受體阻斷藥美托洛爾、卡維地洛等強心苷類藥地高辛等擴血管藥硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等非苷類正性肌力藥米力農(nóng)、維司力農(nóng)等,9,第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）希拉普利（cliazazapril）貝那普利（benazapril）培哚普利（peridopril）雷米普利（ramipril）福辛普利（fosinopril）,10,11,治療CHF的作用機制,降低外周血管阻力，降低心臟后負(fù)荷減少醛固酮生成減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷抑制心肌及血管重構(gòu)Ang及醛固酮是促進心肌細胞增生、膠原含量增加，心肌間質(zhì)纖維化、導(dǎo)致心肌及血管重構(gòu)的主要因素。小劑量ACE抑制藥即可減少Ang及醛固酮生成，防止和逆轉(zhuǎn)心肌及血管重構(gòu)。改善血流動力學(xué)（1）血管阻力，心排出量，改善心臟的舒張功能（2）降低腎血管阻力，增加腎血流量降低交感神經(jīng)活性,12,【臨床應(yīng)用】,ACEI可消除或緩解CHF患者癥狀，提高運動耐力，改善生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率。現(xiàn)已與利尿藥一起作為治療CHF的一線藥物廣泛用于臨床，特別是對舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物。,13,不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的Ang，同樣拮抗非ACE途徑(糜酶旁路）產(chǎn)生的Ang，能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，降低CHF患者再住院率和病死率?？笴HF作用與ACEI類似，與ACEI合用可增強療效，常作為ACE抑制藥不耐受者的替代品。不良反應(yīng)較少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。藥物有：氯沙坦，維沙坦（又稱纈沙坦）,二、Ang受體（AT1受體)拮抗藥,14,三、抗醛固酮藥-螺內(nèi)酯,醛固酮：保鈉排鉀成纖維細胞增殖心房、心室、大血管重構(gòu)；心肌攝取NE誘發(fā)冠脈痙攣和心律失常，增加心衰時猝死的可能性螺內(nèi)酯(spironolacton)與ACEI合用：Ang及醛固酮水平病死率、室性心律失常治療：CHF，與ACE抑制藥合用。,15,第三節(jié)利尿藥,【作用】鈉、水排泄血容量心前負(fù)荷消除或緩解靜脈淤血及其所致的肺水腫和外周水腫，對CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適宜?！緫?yīng)用】CHF輕度：氫氯噻嗪中度：呋噻米（PO）或氫氯噻嗪和留鉀利尿藥合用重度：呋噻米（iv）推薦：小劑量，合用地高辛、ACEI及受體阻斷藥【注意事項】1，劑量不宜過大；2.補鉀或合用留鉀利尿藥;3.可導(dǎo)致糖代謝紊亂和高脂血癥,16,第四節(jié)-受體阻斷藥,（一）傳統(tǒng)理論：因受體阻斷藥心肌收縮力加重心動障礙；故一般禁用于心力衰竭；（二）新理論：長期應(yīng)用可以改善CHF的癥狀，提高攝血分?jǐn)?shù)，改善患者的生活質(zhì)量，降低死亡率，目前已被推薦為治療CHF的常規(guī)用藥，是CHF的治療學(xué)概念的一大創(chuàng)新性轉(zhuǎn)變。,17,【治療CHF的作用機制】,抗交感神經(jīng)作用拮抗交感活性阻斷1受體，拮抗過量兒茶酚胺對心臟的毒性作用，避免心肌細胞壞死，改善心肌重構(gòu)。減少腎素釋放抑制RAAS系統(tǒng)，防止高濃度Ang對心臟的損害，使心室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)，心臟后負(fù)荷進一步減輕，心功能進一步改善。,18,抗心律失常與抗心肌缺血：-受體阻斷藥具有明顯的抗心肌缺血及抗心律失常作用，這也是其降低CHF病死率和猝死的重要機制?？ňS地洛兼有阻斷1受體、抗氧化等作用、表現(xiàn)出較全面的抗交感作用。,19,【臨床應(yīng)用】,用于原發(fā)性擴張型心肌病、缺血性心肌病所致的CHF。長期應(yīng)用可阻止臨床癥狀惡化、改善心功能、降低猝死及心律失常的發(fā)生率。治療量應(yīng)從小劑量開始，并與強心苷合用。,20,【注意事項】,正確選擇適應(yīng)癥，以擴張型心肌病CHF的療效最好。長期應(yīng)用：3個月改善心功能，心功能改善與治療時間呈正相關(guān)。治療應(yīng)從小劑量開始。應(yīng)合并應(yīng)用其他抗CHF藥，如利尿藥、地高辛等。嚴(yán)重心動過速，傳導(dǎo)阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用。,21,第五節(jié)強心苷類,定義：是一類有強心作用的苷類化合物，由苷元和糖結(jié)合而成，代表藥物有洋地黃毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、毛花苷丙(lanatoside)和毒毛花苷K(strophantinK)主要來源于植物毛花洋地黃和紫花洋地黃。,22,23,24,25,26,【體內(nèi)過程】,27,【藥理作用】,（一）對心臟的作用1.正性肌力作用positiveinotropicaction顯著加強衰竭心臟收縮力，增加心輸出量（1）心肌纖維最大收縮速率，縮短收縮時間，心肌收縮敏捷，舒張期響度延長。（2）增強衰竭心肌收縮力，在增加心衰患者的心輸出量的同時，并不能增加心肌耗氧量，甚至使心急耗氧量有所降低。,28,強心苷對心肌耗氧量的影響,影響心肌耗氧量因素：心肌收縮力、心率、心室壁張力或心室容積心衰時：心肌收縮力心室容積擴大心率用強心苷后：心肌收縮力耗氧量心臟內(nèi)殘余血量心室容積耗氧量心率耗氧量,耗氧量,29,30,【正性肌力作用機制及中毒機制】,治療量強心苷適度抑制心肌細胞Na+-K+-ATP酶Na+-K+主動交換胞內(nèi)Na+、K+Na+-Ca2+雙向交換Na+外流、Ca2+內(nèi)流細胞內(nèi)Ca2+心肌收縮力中毒量強心苷強烈抑制Na+-K+-ATP酶胞內(nèi)Na+、Ca2+，K+心肌細胞自律性、傳導(dǎo)性心律失常,31,心衰：心肌收縮力心博出量交感N興奮，迷走N興奮心率應(yīng)用強心苷后：1.心肌收縮力心輸出量迷走N興奮心率2.心肌對迷走N的敏感性,負(fù)性頻率作用negativechronotropicaction,32,心率,心臟作功，耗O2舒張期延長，靜脈回心血量舒張期延長，心臟充分休息冠A血液灌注時間，心肌自身供血,有利于心功能恢復(fù),33,對傳導(dǎo)組織和心肌電生理影響,表26-1強心苷對心肌電生理的影響自律性傳導(dǎo)性有效不應(yīng)期,34,自律性,（1）降低竇房結(jié)自律性：迷走N活性K+外流最大舒張電位下移自律性（2）提高浦氏纖維自律性：抑制Na+-K+-ATP酶胞內(nèi)K+最大舒張電位上移自律性,35,傳導(dǎo)性,(3)抑制房室結(jié)傳導(dǎo)：治療量迷走N活性，K+外流，抑制Ca2+內(nèi)流0相上升最大速率與幅度傳導(dǎo)減慢；(4)加快心房傳導(dǎo)：興奮迷走N，K+外流最大舒張電位下移傳導(dǎo)加快。(5)抑制普肯野纖維傳導(dǎo)：抑制Na+-K+-ATP酶胞內(nèi)K+最大舒張電位上移0相上升最大速率與幅度傳導(dǎo)減慢,36,有效不應(yīng)期(ERP),心房不應(yīng)期：迷走N活性K+外流浦氏纖維不應(yīng)期：抑制Na+-K+-ATP酶胞內(nèi)K+K+外流減少ERP,37,38,對心電圖的影響,治療量強心苷：T波低平或倒置呈魚鉤狀；P-R間期延長；Q-T間期縮短；P-P間期延長中毒量強心苷：可導(dǎo)致各種類型的心律失常，心電圖發(fā)生相應(yīng)的變化,39,（二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)作用,興奮CTZ嘔吐興奮交感中樞快速型心律失常興奮腦干副交感神經(jīng)中樞心率、房室傳導(dǎo),中毒量,40,（三）利尿作用腎血流、腎小球濾過功能直接抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少腎小管對Na+的重吸收，促進Na+和水排出。,41,【臨床應(yīng)用】,慢性心功能不全：各種原因所致CHF都可用，但療效有很大差別。伴有房顫和心率加快的CHF效果最好瓣膜病、風(fēng)心病、高血壓性心臟病，冠脈硬化性心臟病引起的心衰效果較好對肺源性心臟病、活動性心肌炎或嚴(yán)重心肌損傷，效果較差因心肌缺氧和能量產(chǎn)生障礙而療效差，且容易發(fā)生中毒。對擴張型心肌病、心肌肥厚、舒張性心力衰竭患者療效較差。,42,治療某些心律失常（1）心房纖顫（400-600次/min)atrialfibrillation通過興奮迷走神經(jīng)或直接作用于房室結(jié)抑制房室傳導(dǎo)，增加房室結(jié)中隱匿性傳導(dǎo)，使較多沖動不能透過房室結(jié)到達心室，減慢心室頻率，增加心排出量，不能終止房顫發(fā)作。（2）心房撲動（250-350次/min）atrialflutter通過縮短心房的有效不應(yīng)期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，然后在發(fā)揮治療房顫的作用。部分病例可恢復(fù)竇性節(jié)律。（3）陣發(fā)性室上性心動過速迷走神經(jīng)功能，降低心房的興奮性。,隱匿性傳導(dǎo)：指來自心房的沖動傳入房室結(jié)后，由于傳導(dǎo)衰減不能穿過房室結(jié)進入心室而隱沒于房室結(jié)中，留下了不應(yīng)期，反而阻礙了沖動的傳遞。,43,【不良反應(yīng)及防治】安全范圍?。粋€體差異大；誘發(fā)因素多。,1.心臟毒性：最嚴(yán)重、最危險的不良反應(yīng)（1）快速型心律失常：室早，二三聯(lián)律，室速，室顫。原因是藥物抑制Na+-K+-ATP酶引起遲后除極。出現(xiàn)最早發(fā)生率最高的是室早。為停藥質(zhì)征之一。（2）緩慢性心律失常：房室傳導(dǎo)阻滯與提高迷走神經(jīng)興奮性、高度抑制Na+-K+-ATP酶有關(guān)。竇性心動過緩(60bpm)因藥物抑制竇房結(jié)降低其自律性。為停藥質(zhì)征之一。,44,2.胃腸道反應(yīng)：最常見的早期中毒癥狀，厭食、惡心，嘔吐，腹瀉。3.CNS反應(yīng)：頭痛，失眠，頭暈，疲乏，視覺異常停藥指征：a視覺障礙：視力模糊，復(fù)視b色覺障礙：黃視，綠視。為停藥質(zhì)征之一。,【不良反應(yīng)及防治】,45,【中毒的防治】,（1）預(yù)防：注意避免誘發(fā)因素電解質(zhì)紊亂：低K+、低Mg2+、高Ca2+等。K+可與強心苷競爭心肌細胞膜上受體，Mg2+是Na+-K+-ATP酶的輔酶疾病因素：心肌缺氧、嚴(yán)重心肌損害等易引起中毒。識別中毒先兆，了解停藥指征如一定次數(shù)的室性早搏、竇性心動過緩（少于60bpm）、視覺異常等。,46,（2）治療：及時停用強心苷補K+：氯化鉀是治療由強心苷中毒所致的輕度快速型心律失常的有效藥物，輕者口服，重者靜滴；K+可減少強心苷與Na+-K+-ATP酶結(jié)合，阻止毒性發(fā)展。對重癥快速型心律失常使要用抗心律失常藥-室早、室速、室顫：苯妥英鈉（Phenytoinsodium）、利多卡因（Lidocaine）竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯：阿托品（Atropine）嚴(yán)重危及生命的地高辛中毒：地高辛抗體的Fab片段.與強心苷有高度選擇性和強大結(jié)合力，能使強心苷自Na+-K+-ATP酶的結(jié)合中解離出來，對嚴(yán)重中毒有明顯效果,【中毒的防治】,47,【藥物相互作用】,許多藥物干預(yù)地高辛的藥代動力學(xué)變化而影響其血藥濃度。奎尼丁能使90%患者的地高辛血濃增加一倍，易發(fā)生中毒，合并用藥時宜酌減地高辛用量約30%50%；維拉帕米也能升高地高辛的血藥濃度。苯妥英鈉能增加地高辛的清除而降低地高辛血藥濃度。,48,第六節(jié)擴血管藥,【機制】擴V-前負(fù)荷肺淤血擴A-后負(fù)荷心排出量動脈供血組織缺血等。改善心衰癥狀、病死率、生命質(zhì)量?！舅幬铩肯跛岣视?、硝酸異山梨醇：擴張靜脈及冠脈，耐受性肼屈嗪：擴張小動脈，激活交感神經(jīng)及RAAS。硝普鈉、哌唑嗪（久用效果差）：擴張小靜脈和小動脈,49,第七節(jié)、非苷類正性肌力藥,（一）-受體激動劑兒