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文檔簡介

1,治療心力衰竭的藥物,2,概述,充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF)也稱為慢性心功能不全,是一種多原因多癥狀的“超負(fù)荷心肌病”,作為多種心臟病的終末階段,CHF是指在有充分的靜脈回流下,心輸出量絕對或相對減少,不能滿足機體組織需要的一種病理狀態(tài)。,3,病因臨床癥狀,左心衰竭肺循環(huán)淤血右心衰竭體循環(huán)淤血,4,第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及藥物分類,功能變化:收縮力減弱心率加快前后負(fù)荷及心肌耗氧量增加心臟收縮和舒張功能障礙結(jié)構(gòu)變化:心肌細胞凋亡(缺血、缺氧、能量產(chǎn)生障礙、過度牽張、鈣超載)心肌細胞外基質(zhì)(ECM)各種成分增多心肌肥厚與重構(gòu),5,交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活:心肌收縮力增強、血管收縮等。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活:血管收縮、心肌肥厚等(腎血流量減少,激活RAAS)其他神經(jīng)內(nèi)分泌變化,二、神經(jīng)內(nèi)分泌變化,6,三、CHF時心肌腎上腺素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化,心肌1受體下調(diào):保護心臟免受過多的去甲腎上腺素之害。1受體與興奮性Gs蛋白脫藕聯(lián)或減敏,心肌收縮功能障礙,7,8,四、治療CHF藥物分類,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥(1)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥:卡托普利(2)血管緊張素受體拮抗藥:氯沙坦等(3)醛固酮拮抗藥:螺內(nèi)酯利尿藥氫氯噻嗪、呋噻米等受體阻斷藥美托洛爾、卡維地洛等強心苷類藥地高辛等擴血管藥硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等非苷類正性肌力藥米力農(nóng)、維司力農(nóng)等,9,第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利(captopril)依那普利(enalapril)希拉普利(cliazazapril)貝那普利(benazapril)培哚普利(peridopril)雷米普利(ramipril)福辛普利(fosinopril),10,11,治療CHF的作用機制,降低外周血管阻力,降低心臟后負(fù)荷減少醛固酮生成減輕鈉水潴留,降低心臟前負(fù)荷抑制心肌及血管重構(gòu)Ang及醛固酮是促進心肌細胞增生、膠原含量增加,心肌間質(zhì)纖維化、導(dǎo)致心肌及血管重構(gòu)的主要因素。小劑量ACE抑制藥即可減少Ang及醛固酮生成,防止和逆轉(zhuǎn)心肌及血管重構(gòu)。改善血流動力學(xué)(1)血管阻力,心排出量,改善心臟的舒張功能(2)降低腎血管阻力,增加腎血流量降低交感神經(jīng)活性,12,【臨床應(yīng)用】,ACEI可消除或緩解CHF患者癥狀,提高運動耐力,改善生活質(zhì)量,防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚,降低病死率。現(xiàn)已與利尿藥一起作為治療CHF的一線藥物廣泛用于臨床,特別是對舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物。,13,不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的Ang,同樣拮抗非ACE途徑(糜酶旁路)產(chǎn)生的Ang,能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu),降低CHF患者再住院率和病死率??笴HF作用與ACEI類似,與ACEI合用可增強療效,常作為ACE抑制藥不耐受者的替代品。不良反應(yīng)較少,不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。藥物有:氯沙坦,維沙坦(又稱纈沙坦),二、Ang受體(AT1受體)拮抗藥,14,三、抗醛固酮藥-螺內(nèi)酯,醛固酮:保鈉排鉀成纖維細胞增殖心房、心室、大血管重構(gòu);心肌攝取NE誘發(fā)冠脈痙攣和心律失常,增加心衰時猝死的可能性螺內(nèi)酯(spironolacton)與ACEI合用:Ang及醛固酮水平病死率、室性心律失常治療:CHF,與ACE抑制藥合用。,15,第三節(jié)利尿藥,【作用】鈉、水排泄血容量心前負(fù)荷消除或緩解靜脈淤血及其所致的肺水腫和外周水腫,對CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適宜?!緫?yīng)用】CHF輕度:氫氯噻嗪中度:呋噻米(PO)或氫氯噻嗪和留鉀利尿藥合用重度:呋噻米(iv)推薦:小劑量,合用地高辛、ACEI及受體阻斷藥【注意事項】1,劑量不宜過大;2.補鉀或合用留鉀利尿藥;3.可導(dǎo)致糖代謝紊亂和高脂血癥,16,第四節(jié)-受體阻斷藥,(一)傳統(tǒng)理論:因受體阻斷藥心肌收縮力加重心動障礙;故一般禁用于心力衰竭;(二)新理論:長期應(yīng)用可以改善CHF的癥狀,提高攝血分?jǐn)?shù),改善患者的生活質(zhì)量,降低死亡率,目前已被推薦為治療CHF的常規(guī)用藥,是CHF的治療學(xué)概念的一大創(chuàng)新性轉(zhuǎn)變。,17,【治療CHF的作用機制】,抗交感神經(jīng)作用拮抗交感活性阻斷1受體,拮抗過量兒茶酚胺對心臟的毒性作用,避免心肌細胞壞死,改善心肌重構(gòu)。減少腎素釋放抑制RAAS系統(tǒng),防止高濃度Ang對心臟的損害,使心室重構(gòu)逆轉(zhuǎn),心臟后負(fù)荷進一步減輕,心功能進一步改善。,18,抗心律失常與抗心肌缺血:-受體阻斷藥具有明顯的抗心肌缺血及抗心律失常作用,這也是其降低CHF病死率和猝死的重要機制??ňS地洛兼有阻斷1受體、抗氧化等作用、表現(xiàn)出較全面的抗交感作用。,19,【臨床應(yīng)用】,用于原發(fā)性擴張型心肌病、缺血性心肌病所致的CHF。長期應(yīng)用可阻止臨床癥狀惡化、改善心功能、降低猝死及心律失常的發(fā)生率。治療量應(yīng)從小劑量開始,并與強心苷合用。,20,【注意事項】,正確選擇適應(yīng)癥,以擴張型心肌病CHF的療效最好。長期應(yīng)用:3個月改善心功能,心功能改善與治療時間呈正相關(guān)。治療應(yīng)從小劑量開始。應(yīng)合并應(yīng)用其他抗CHF藥,如利尿藥、地高辛等。嚴(yán)重心動過速,傳導(dǎo)阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用。,21,第五節(jié)強心苷類,定義:是一類有強心作用的苷類化合物,由苷元和糖結(jié)合而成,代表藥物有洋地黃毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、毛花苷丙(lanatoside)和毒毛花苷K(strophantinK)主要來源于植物毛花洋地黃和紫花洋地黃。,22,23,24,25,26,【體內(nèi)過程】,27,【藥理作用】,(一)對心臟的作用1.正性肌力作用positiveinotropicaction顯著加強衰竭心臟收縮力,增加心輸出量(1)心肌纖維最大收縮速率,縮短收縮時間,心肌收縮敏捷,舒張期響度延長。(2)增強衰竭心肌收縮力,在增加心衰患者的心輸出量的同時,并不能增加心肌耗氧量,甚至使心急耗氧量有所降低。,28,強心苷對心肌耗氧量的影響,影響心肌耗氧量因素:心肌收縮力、心率、心室壁張力或心室容積心衰時:心肌收縮力心室容積擴大心率用強心苷后:心肌收縮力耗氧量心臟內(nèi)殘余血量心室容積耗氧量心率耗氧量,耗氧量,29,30,【正性肌力作用機制及中毒機制】,治療量強心苷適度抑制心肌細胞Na+-K+-ATP酶Na+-K+主動交換胞內(nèi)Na+、K+Na+-Ca2+雙向交換Na+外流、Ca2+內(nèi)流細胞內(nèi)Ca2+心肌收縮力中毒量強心苷強烈抑制Na+-K+-ATP酶胞內(nèi)Na+、Ca2+,K+心肌細胞自律性、傳導(dǎo)性心律失常,31,心衰:心肌收縮力心博出量交感N興奮,迷走N興奮心率應(yīng)用強心苷后:1.心肌收縮力心輸出量迷走N興奮心率2.心肌對迷走N的敏感性,負(fù)性頻率作用negativechronotropicaction,32,心率,心臟作功,耗O2舒張期延長,靜脈回心血量舒張期延長,心臟充分休息冠A血液灌注時間,心肌自身供血,有利于心功能恢復(fù),33,對傳導(dǎo)組織和心肌電生理影響,表26-1強心苷對心肌電生理的影響自律性傳導(dǎo)性有效不應(yīng)期,34,自律性,(1)降低竇房結(jié)自律性:迷走N活性K+外流最大舒張電位下移自律性(2)提高浦氏纖維自律性:抑制Na+-K+-ATP酶胞內(nèi)K+最大舒張電位上移自律性,35,傳導(dǎo)性,(3)抑制房室結(jié)傳導(dǎo):治療量迷走N活性,K+外流,抑制Ca2+內(nèi)流0相上升最大速率與幅度傳導(dǎo)減慢;(4)加快心房傳導(dǎo):興奮迷走N,K+外流最大舒張電位下移傳導(dǎo)加快。(5)抑制普肯野纖維傳導(dǎo):抑制Na+-K+-ATP酶胞內(nèi)K+最大舒張電位上移0相上升最大速率與幅度傳導(dǎo)減慢,36,有效不應(yīng)期(ERP),心房不應(yīng)期:迷走N活性K+外流浦氏纖維不應(yīng)期:抑制Na+-K+-ATP酶胞內(nèi)K+K+外流減少ERP,37,38,對心電圖的影響,治療量強心苷:T波低平或倒置呈魚鉤狀;P-R間期延長;Q-T間期縮短;P-P間期延長中毒量強心苷:可導(dǎo)致各種類型的心律失常,心電圖發(fā)生相應(yīng)的變化,39,(二)對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)作用,興奮CTZ嘔吐興奮交感中樞快速型心律失常興奮腦干副交感神經(jīng)中樞心率、房室傳導(dǎo),中毒量,40,(三)利尿作用腎血流、腎小球濾過功能直接抑制腎小管Na+-K+-ATP酶,減少腎小管對Na+的重吸收,促進Na+和水排出。,41,【臨床應(yīng)用】,慢性心功能不全:各種原因所致CHF都可用,但療效有很大差別。伴有房顫和心率加快的CHF效果最好瓣膜病、風(fēng)心病、高血壓性心臟病,冠脈硬化性心臟病引起的心衰效果較好對肺源性心臟病、活動性心肌炎或嚴(yán)重心肌損傷,效果較差因心肌缺氧和能量產(chǎn)生障礙而療效差,且容易發(fā)生中毒。對擴張型心肌病、心肌肥厚、舒張性心力衰竭患者療效較差。,42,治療某些心律失常(1)心房纖顫(400-600次/min)atrialfibrillation通過興奮迷走神經(jīng)或直接作用于房室結(jié)抑制房室傳導(dǎo),增加房室結(jié)中隱匿性傳導(dǎo),使較多沖動不能透過房室結(jié)到達心室,減慢心室頻率,增加心排出量,不能終止房顫發(fā)作。(2)心房撲動(250-350次/min)atrialflutter通過縮短心房的有效不應(yīng)期,使房撲轉(zhuǎn)為房顫,然后在發(fā)揮治療房顫的作用。部分病例可恢復(fù)竇性節(jié)律。(3)陣發(fā)性室上性心動過速迷走神經(jīng)功能,降低心房的興奮性。,隱匿性傳導(dǎo):指來自心房的沖動傳入房室結(jié)后,由于傳導(dǎo)衰減不能穿過房室結(jié)進入心室而隱沒于房室結(jié)中,留下了不應(yīng)期,反而阻礙了沖動的傳遞。,43,【不良反應(yīng)及防治】安全范圍?。粋€體差異大;誘發(fā)因素多。,1.心臟毒性:最嚴(yán)重、最危險的不良反應(yīng)(1)快速型心律失常:室早,二三聯(lián)律,室速,室顫。原因是藥物抑制Na+-K+-ATP酶引起遲后除極。出現(xiàn)最早發(fā)生率最高的是室早。為停藥質(zhì)征之一。(2)緩慢性心律失常:房室傳導(dǎo)阻滯與提高迷走神經(jīng)興奮性、高度抑制Na+-K+-ATP酶有關(guān)。竇性心動過緩(60bpm)因藥物抑制竇房結(jié)降低其自律性。為停藥質(zhì)征之一。,44,2.胃腸道反應(yīng):最常見的早期中毒癥狀,厭食、惡心,嘔吐,腹瀉。3.CNS反應(yīng):頭痛,失眠,頭暈,疲乏,視覺異常停藥指征:a視覺障礙:視力模糊,復(fù)視b色覺障礙:黃視,綠視。為停藥質(zhì)征之一。,【不良反應(yīng)及防治】,45,【中毒的防治】,(1)預(yù)防:注意避免誘發(fā)因素電解質(zhì)紊亂:低K+、低Mg2+、高Ca2+等。K+可與強心苷競爭心肌細胞膜上受體,Mg2+是Na+-K+-ATP酶的輔酶疾病因素:心肌缺氧、嚴(yán)重心肌損害等易引起中毒。識別中毒先兆,了解停藥指征如一定次數(shù)的室性早搏、竇性心動過緩(少于60bpm)、視覺異常等。,46,(2)治療:及時停用強心苷補K+:氯化鉀是治療由強心苷中毒所致的輕度快速型心律失常的有效藥物,輕者口服,重者靜滴;K+可減少強心苷與Na+-K+-ATP酶結(jié)合,阻止毒性發(fā)展。對重癥快速型心律失常使要用抗心律失常藥-室早、室速、室顫:苯妥英鈉(Phenytoinsodium)、利多卡因(Lidocaine)竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯:阿托品(Atropine)嚴(yán)重危及生命的地高辛中毒:地高辛抗體的Fab片段.與強心苷有高度選擇性和強大結(jié)合力,能使強心苷自Na+-K+-ATP酶的結(jié)合中解離出來,對嚴(yán)重中毒有明顯效果,【中毒的防治】,47,【藥物相互作用】,許多藥物干預(yù)地高辛的藥代動力學(xué)變化而影響其血藥濃度。奎尼丁能使90%患者的地高辛血濃增加一倍,易發(fā)生中毒,合并用藥時宜酌減地高辛用量約30%50%;維拉帕米也能升高地高辛的血藥濃度。苯妥英鈉能增加地高辛的清除而降低地高辛血藥濃度。,48,第六節(jié)擴血管藥,【機制】擴V-前負(fù)荷肺淤血擴A-后負(fù)荷心排出量動脈供血組織缺血等。改善心衰癥狀、病死率、生命質(zhì)量?!舅幬铩肯跛岣视?、硝酸異山梨醇:擴張靜脈及冠脈,耐受性肼屈嗪:擴張小動脈,激活交感神經(jīng)及RAAS。硝普鈉、哌唑嗪(久用效果差):擴張小靜脈和小動脈,49,第七節(jié)、非苷類正性肌力藥,(一)-受體激動劑兒

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