第五章--消化系統(tǒng)藥物

1,第五章消化系統(tǒng)藥物,DigestiveSystemAgents,2,人體消化系統(tǒng)及其用藥,抗?jié)兯幹幹雇滤幋咄滤?3,第一節(jié)抗?jié)兯?Anti-ulcerAgents,4,各期胃潰瘍的形態(tài)特征,皮膚或粘膜壞死脫落后形成的組織缺損,5,pH2,pH7,HCO-3,粘液,粘液碳酸氫鹽屏障,保護胃粘膜免受鹽酸和胃蛋白酶的損傷,6,各類抗胃潰瘍藥物,一抗酸藥,7,各類抗胃潰瘍藥物,二抑制胃酸分泌藥抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑,8,胃酸分泌示意,9,各類抗胃潰瘍藥物,三粘膜保護藥枸椽酸鉍鉀硫糖鋁,10,各類抗胃潰瘍藥物,四抗微生物藥物長期以來，醫(yī)學界認為：胃內(nèi)幾乎是無菌的1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因根除該菌可治療消化性潰瘍,11,電鏡下桿狀幽門螺桿菌,12,抗微生物藥物,13,2005諾獎-馬歇爾和沃倫,14,一、H2受體拮抗劑,H2-ReceptorAntagonist,15,一，西咪替丁Cimetidine,甲氰咪呱泰胃美Tagament,16,1，發(fā)現(xiàn),組胺的作用在20世紀40年代，發(fā)現(xiàn)涉及變態(tài)反應，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié),17,抗組胺藥物,有效地減弱組胺的許多反應抗過敏疾病(現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑)但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進作用,18,H1和H2受體,人們猜想：存在組胺受體的兩個亞型H2受體可能在胃壁細胞存在與胃酸分泌有關,19,組胺的結(jié)構(gòu)改造,從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)因H1受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的作用,假想的H2受體拮抗劑,21,發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑,四年研究200多個組胺衍生物發(fā)現(xiàn)N胍基組胺有抗H2受體作用證實了設想,22,第一個H2受體拮抗劑,側(cè)鏈增長為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲拮抗作用較N胍基組胺強100倍，且選擇性好口服無效,23,動態(tài)構(gòu)效分析方法,24,研究方向,假設：如果拮抗劑的優(yōu)勢質(zhì)點與組胺的相同，則拮抗作用可能增強1，4互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢質(zhì)點明確研究方向通過基的變化，增加1，4互變異構(gòu)體的量,25,得到甲硫咪脲,側(cè)鏈次甲基換成硫原子形成吸電子的含硫四原子鏈環(huán)的5位接上的甲基使環(huán)上電子云密度增加,26,甲硫咪脲證實了設想,生理pH下，甲硫咪脲的1，4異構(gòu)體占優(yōu)勢體外試驗：拮抗活性比Burimamide強8-9倍體內(nèi)試驗：對抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強5倍活性和安全性都達到臨床試驗的要求,27,甲硫咪脲被槍斃,在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細胞缺乏癥試驗被迫終止,28,得到西咪替丁,用電子等排體胍的取代物替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入氰基減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求,29,西咪替丁上市,第一個H2受體拮抗劑藥物1976年在英國率先上市,30,西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程,31,西咪替丁在治療上的成功,改變傳統(tǒng)用抗酸劑和手術的胃潰瘍的治療方法。胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命。,胃潰瘍的手術治療,32,西咪替丁在商業(yè)上的成功,上市時20美元100粒。藥學史上第一個每年的銷售額超過十億美元的藥物。,1988年的諾貝爾生理醫(yī)學獎,33,2，理化性質(zhì),堿性水解性,34,水解產(chǎn)物,氨甲酰胍,胍,35,3，體內(nèi)代謝,口服吸收良好生物利用度為靜脈注射量的70%藥物的大部分以原形隨尿排出12小時排除40-50%,36,4，臨床作用,治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發(fā)對胃潰瘍、反流性食管炎、預防與治療應激性潰瘍等均有效中斷用藥后復發(fā)率高，需維持治療可用于增強免疫功能,37,副作用,與雌激素受體有親和作用長期應用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等副作用停藥后可消失,38,二，雷尼替丁Ranitidine,第二個上市的H2受體拮抗劑,39,作用,用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長效,40,雷尼替丁的副作用,較西咪替丁小無抗雄性激素的副作用與其它藥物的相互作用也較小,41,三，其它H2受體拮抗劑,42,H2受體拮抗劑的構(gòu)效關系,43,羅沙替丁,44,二、質(zhì)子泵抑制劑,ProtonPumpInhibitor,45,質(zhì)子泵抑制劑的作用特點,1、作用面廣2、作用最強3、作用專一，選擇性高，副作用較小,46,一，奧美拉唑,47,1，奧美拉唑的發(fā)現(xiàn),早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物中,利多卡因,替莫拉唑,48,2，奧美拉唑的理化性質(zhì),弱酸弱堿性水溶液中不穩(wěn)定對強酸不穩(wěn)定應低溫避光保存,弱酸性,弱堿性,49,3，作用機制,次磺酰胺的前藥(prodrug),50,作用機制,藥物與質(zhì)子泵以共價鍵結(jié)合,51,4，臨床作用,治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強5-8倍對胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長效對卓、艾二氏綜合癥患者有效,52,特點,比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應少自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌鲋熊S居首位,53,5，其它質(zhì)子泵抑制劑,吡啶環(huán)，亞磺?；?，苯并咪唑環(huán)三個部分。,蘭索拉唑,泮妥拉唑,雷貝拉唑,54,亞砜化合物的光學活性,硫上兩個烴基不同時，硫有手性亞砜具光學活性,55,6，質(zhì)子泵抑制劑的缺陷,不宜長期連續(xù)使用長期抑制胃酸分泌，會誘發(fā)胃竇反饋機制導致高胃泌素血癥可能在胃體中引起內(nèi)分泌細胞的增生，形成類癌希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑非共價件鍵的結(jié)合,56,研究中的可逆的質(zhì)子泵抑制劑,57,第二節(jié)止吐藥,Antiemtic,58,一，嘔吐及止吐藥的分類,人體的本能將食入胃內(nèi)的有害物質(zhì)排除，保護人體頻繁、劇烈的嘔吐妨礙飲食，導致失水，電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡失調(diào)，營養(yǎng)障礙發(fā)生食管賁門粘膜裂傷等并發(fā)癥,59,嘔吐反射環(huán),多種神經(jīng)遞質(zhì)影響,60,止吐藥,組胺受體拮抗劑乙酰膽堿受體拮抗劑多巴胺受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑,61,二，昂丹司瓊,*,咔唑環(huán)上的3位碳具有手性（R）體的活性較大使用外消旋體現(xiàn)光學活性的（R）體正在作為新藥申報,62,1，發(fā)現(xiàn),在近代生理生化研究基礎上得到的一類優(yōu)秀止吐藥中的代表。九十年代初上市。具有高強度，高選擇性的5-HT3受體拮抗劑。,63,早年的研究,七十年代初，無意發(fā)現(xiàn)高劑量的Metoclopramine可對抗順鉑引起的動物犬，雪貂的嘔吐Metoclopramine是多巴胺D2受體的拮抗劑鎮(zhèn)吐作用與拮抗多巴胺D2受體無關揭示了抗癌藥物的致嘔機制和5-HT3受體拮抗劑的對抗藥物導致的嘔吐的作用機制,64,5-HT3受體,5-羥基色胺（5-HT）具有多種生理功能神經(jīng)遞質(zhì)自身活性物質(zhì)3個亞型選擇性激動劑和拮抗劑的不同受體-配基親和力受體的化學結(jié)構(gòu)細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導機制,65,先導化合物,以5-HT，和Metoclopramine為先導吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)苯甲酰胺類,66,苯甲酰胺類化合物,改變氨基側(cè)鏈，或同時改變苯環(huán)上的取代基,在控制化療引起的嘔吐的療效上未能超過或相當于Metoclopramine,67,咔唑酮的母核,吲哚并環(huán)己酮選擇咔唑酮曼尼希堿為先導六十年代末發(fā)表抗精神病作用的研究的初步工作成熟的合成方法,68,2，藥理作用及應用,強效5-HT3受體拮抗劑止吐劑量為Metoclopramine有效劑量的1%高選擇性對5-HT1、5-HT2、腎上腺素1,2、1、膽堿、GABA、組胺H1、H2、神經(jīng)激肽等受體都無拮抗作用無錐體外系的副作用，毒副作用極小,69,癌癥病人因化療或放療引起小腸與延髓的5-HT釋放，通過5-HT3受體引起迷走神經(jīng)興奮而導致嘔吐反射Ondansetron可有效地對抗該過程治療癌癥病人的惡心嘔吐癥狀輔助癌癥病人的藥物治療預防和治療手術后的惡心和嘔吐,70,3，基本藥效結(jié)構(gòu),與芳環(huán)（吲哚）共平面的羰基堿性中心,71,驗證,較強的拮抗5-HT3受體的作用支持模型,72,第三節(jié)促動力藥,Prokinetics,73,一，簡介,促動力藥是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動的藥物用于治療胃腸道動力障礙的疾病如反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等大多是常見病,74,二，第一代促動力藥,甲氧氯普胺,75,臨床應用,中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑具有促動力作用和止吐的作用本品可改善糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率，對非潰瘍性消化不良亦有效大劑量時用作止吐藥現(xiàn)發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體和5-HT3受體有相似的分布大劑量使用多巴胺D2受體拮抗劑實際起著5-HT3受體拮抗劑的作用,76,不良反應,本品有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥狀）常見嗜睡和倦怠,77,三，第二代促動力藥,多潘立酮,78,作用特點,較強的外周性多巴胺D2受體拮抗劑可促進上胃腸道的蠕動，使張力恢復正常，促進胃排空也能增強食道的蠕動和食道下端擴約肌的張力對小腸和結(jié)腸平滑肌無明顯作用治療適應證與Metoclopramine相似用于促進胃動力及止吐，對反流病效果亦不佳,79,四，第三代促動力藥,西沙必利,80,光學活性,2個手性碳原子有四個光學異構(gòu)體藥用其順式的兩個外消旋體,81,吸收與代謝,在胃腸道被迅速吸收在肝臟里發(fā)生首過效應代謝產(chǎn)物：去烴基和氧化,82,作用機制,不通過作用于目前人們熟知的受體作用，如乙酰膽堿受體，多巴胺D2受體，腎上腺素能受體，5-HT2受體，組胺H1和H2受體，阿片受體等。新的研究顯示，Cisapride的作用可能是激活了一種新發(fā)現(xiàn)的5-HT4受體而起作用。,83,作用特點,Cisapride可選擇性地刺激腸肌間神經(jīng)叢的乙酰膽堿釋放，通過膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)起作用，促進食管及胃、腸道的運動。但其作用比多巴胺D2受體拮抗劑強，選擇性高，少有Metoclopramine的椎體外系的副作用。,84,合成,85,輝煌的記錄,作為促動力藥，西沙比利取得很大的成功。到1995年，該品已載入英國藥典和歐洲藥典。在世界上主要的國家都已上市。在1997年，該品在世界最暢銷的500名處方藥中，排名25位，銷售額為10.4億美元。,86,不良反應監(jiān)測,在該品上市后的不良反應監(jiān)測中，發(fā)現(xiàn)西沙比利能延長QT間隔可導致罕見的，但危及生命的心室心律失常至2000年，在世界范圍內(nèi)，已累積報導了懷疑由西沙比利所導致的嚴重的心血管系統(tǒng)反應386例，其中125例死亡,87,新的“必利”促動力藥,Itopride在30倍西沙比利劑量不導致QT間期延長和室性心律失常，代謝不依賴P450Mosapride不導致尖端扭轉(zhuǎn)性室性行動過速,依托必利,莫沙必利,88,第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物,AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases,89,病毒性肝炎,病毒性肝炎的發(fā)病率高，危害最大治療肝炎的藥物的研究較為落后至今尚無理想的特效的病因性的治療藥物來減輕肝臟的損傷、壞死或促進肝細胞再生,90,“保肝藥物”,臨床上使用的肝病輔助治療藥物，即俗稱的“保肝藥物”，可用作對癥治療。屬于維生素或肝臟代謝中所需的物質(zhì)。尚無確定的藥理試驗依據(jù)和嚴格的雙盲法對照的臨床研究結(jié)論,91,聯(lián)苯雙酯,Bifendate我國創(chuàng)制的肝炎治療的降酶藥物,92,發(fā)現(xiàn),現(xiàn)代藥學方法研究中藥五味子的基礎上得到治療肝炎的藥物,工程院士,93,尋找五味子的有效成分,五味子乙醇提取物中分離到七種單體成分。均為木脂素類似物。在七種單體中，五味子丙素為新分離出的單體，有較好的降谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用，含量僅占0.08%。,94,95,作用特點,適用于遷延性肝炎及長期谷丙轉(zhuǎn)氨酶異?；颊呤寡灞彼岚被干哂性鰪姼闻K的解毒功能和