學習《丙肝指南》ppt課件

學習丙型肝炎防治指南河北省人民醫(yī)院甄承恩,中華醫(yī)學會肝病學分會傳染病與寄生蟲病學分會于2004年3月制定發(fā)布丙型肝炎防治指南,丙肝病毒（HCV）的特性,HCV-RNA單股正鏈RNA(9.6kb)RNA聚合酶缺乏校正功能易變異6個基因型和不同亞型如1a2b3c1a呈全球分布占70%,HCV電鏡照片,WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.,丙肝病毒感染全球流行概況,3%（14?。?23%（11?。?2%（6省）,(全國病毒性肝炎血清流行病學調查1992-1995),中國慢性丙型肝炎的現狀,丙肝的主要傳播途徑,丙肝的傳播途徑較以往發(fā)生了變化,傳統(tǒng)認為的丙肝傳播模式輸血吸毒者混用注射器其他形式的HCV暴露10%（職業(yè)暴露透析家庭傳播性接觸）未知形式的HCV傳播模式20-40%,JViralHepat.2006Nov;13(11):775-82.,60%,丙肝自然史,13周,在外周血檢測到HCVRNA,出現臨床癥狀時，僅有5070患者抗-HCV陽性,3個月后,90患者抗HCV陽性,6個月,未清除者約有5085出現慢性化,20年,一般人群發(fā)生肝硬化的機會為1015中年輸血感染者為20%-30%,30年后,HCV相關的HCC發(fā)生率在感染30年后為13,肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代償期肝硬化是最主要死因,合并乙型肝炎病毒感染、嗜酒（50g/d）、NAFLD等,促進疾病發(fā)展,感染時間,HCV感染的預后,100位HCV急性感染,80位患者,80%持續(xù)感染,AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.SeminLiverDis.2000;20:17-35.,HCV感染的預后,肝硬化HCC是慢丙肝主要死因其中失代償期肝硬化最主要一旦肝硬化10年存活率80%出現失代償10年存活率25%,預防,目前尚無有效疫苗可供丙型肝炎預防嚴格篩選獻血員經皮膚黏膜途徑傳播性傳播母嬰傳播,臨床診斷,急性丙肝診斷1流行病學史輸血/血液制品史HCV暴露史輸血后急丙肝潛伏期2-16周（平均7周）2臨床表現3實驗室檢查ALTanti-HCVHCV-RNA慢性丙肝診斷1感染超過6個月2ALT-/anti-HCVHCV-RNA,實驗室診斷,血清生化學檢測ALTAST水平與肝組織炎癥病情不一定平行大約30%慢性丙型肝炎患者的ALT水平正常約40%慢性丙型肝炎患者的ALT水平低于正常值上限2倍抗病毒治療中出現ALT水平下降是應答的重要指標,實驗室診斷,抗-HCV抗體檢測高危人群篩查HCV感染者初篩不作診斷依據,實驗室診斷,HCVRNA定性檢測對抗-HCV者可確證特異性98%以上一次陽性即可確證HCV感染一次陰性不能完全排除HCV感染應重復檢查,實驗室診斷,HCVRNA定量檢測HCV病毒載量的高低與疾病的嚴重程度和疾病的進展并無絕對相關性但可以作為抗病毒治療療效評估的觀察指標.,丙肝的抗病毒治療,治療對象,只有確證為血清HCVRNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療急性丙型肝炎患者也需要抗病毒治療IFN可顯著降低急丙肝的慢性化率,治療對象,慢丙肝ALT持續(xù)/反復升高或肝組織學明顯炎癥壞死（G2）或中度以上纖維化（S2）應積極治療,治療對象,ALT持續(xù)正常的慢性丙肝病人大多數肝臟病變較輕應根據肝活檢病理學結果決定是否治療S2S3（明顯纖維化）應予抗病毒治療S0S1（無明顯纖維化）可暫不治療慢性丙肝抗病毒治療療效與ALT水平無關與乙肝不同,治療對象,丙肝肝硬化1代償期嚴密觀察下抗病毒治療2失代償期難以耐受IFN不良反應禁忌,治療對象,慢性腎功能衰竭1慢丙肝伴腎衰未接受透析者不應抗病毒治療2已接受透析無肝硬化可單獨IFN治療3因可發(fā)生嚴重溶血不用利巴韋林聯(lián)合治療,抗病毒治療目的,清除或持續(xù)抑制體內HCV改善或減輕肝損害阻止進展為肝硬化肝衰竭HCC提高患者生活質量,目前治療丙肝的臨床藥物,1干擾素類普通干擾素（IFN）聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)（長效干擾素）第一代第二代2利巴韋林（病毒唑）,目前治療丙肝的臨床藥物,聚乙二醇干擾素PEG-IFN（長效干擾素）聚乙二醇是一種安全無活性無毒的聚合物可與有生物活性蛋白質結合（聚乙二醇化）改善治療用蛋白質藥理學性質不影響其內在活性：抗原性血漿半衰期清除率1次/w給藥可維持穩(wěn)定血藥濃度,目前治療丙肝的臨床藥物,聚乙二醇干擾素目前國內有2種劑型：PEG-IFN-2a(PEGASYS派羅欣)40kDa180gPEG-IFN-2b(PEG-intron佩爾能)12kDa1.5g/kg大分子PEG-IFN（40kDa派羅欣第二代）分布容積隨體重變化很小無需因體重而改變劑量,目前治療丙肝的臨床藥物,干擾素類普通干擾素（IFN）聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)目前第二代PEG-IFN派羅欣國內應用更多,IFN,第一代聚乙二醇干擾素-2b(12KD),第二代聚乙二醇干擾素-2a派羅欣(40KD),持續(xù)病毒應答（SVR）單用普通IFN（3MU3/Wim）12%-19%單用PEG-IFN-2a(180g1/w)25%-39%PEG-IFN優(yōu)于普通IFN普通IFN利巴韋林44%-47%PEG-IFN利巴韋林54%-56%,藥物療效比較選擇干擾素標準劑量48周,PEG-IFN優(yōu)于普通IFN聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療利巴韋林禁忌者單用PEG-IFN或IFN治療,藥物療效比較選擇,PEG-IFN-2a與利巴韋林聯(lián)合治療是中國丙型肝炎防治指南推薦的最有效的方案,各種治療應答的定義,病毒學應答早期病毒學應答(earlyvirusresponse,EVR)治療12周時HCVRNA陰性（或最低檢測限）或降低2個對數級(Log)以上治療結束時病毒學應答(endoftreatmentvirusresponse,ETVR)在治療結束時HCVRNA陰性（或最低檢測限）持續(xù)性病毒學應答(sustainedvirasresponse,SVR)治療結束至少隨訪24周時檢測HCVRNA陰性（或最低檢測限）,病毒學應答的新定義,*RVR=rapidvirologicalresponse*EVR=earlyvirologicalresponse,0,2,0,4,0,6,0,8,0,1,0,0,SVR(%),87%,52%,n=120,n=82,RVR是一個有價值的預測因素,FerenciP,etal.JHepatol2005:43:425,RVR=4周時HCVRNA50IU/mL,派羅欣180g/周+利巴韋林10001200mg/天;所有基因型患者,4周：HCVRNA50IU/mL,4周：HCVRNA下降2log,10,30,50,70,90,病毒載量的下降速度與SVR有關,固定療程,檢測限=2logHCVRNA,2logHCVRNA,考慮停藥,治療到24周HCVRNA檢測,丙肝病毒定性試驗(-),丙肝病毒定性試驗(+),繼續(xù)治療至48周,停藥觀察,HCVRNA定性檢測（-）或定量(-),繼續(xù)治療至48周,中國丙肝防治指南,慢性丙肝標準治療方案基因非1型或(和)HCVRNA2106拷貝/ml,首選PEGIFN-2a利巴韋林聯(lián)合治療,治療方案：PEG-IFN-2a180g，每周1次，聯(lián)合應用利巴韋林800mg/d，治療24周。,也可普通IFN聯(lián)合利巴韋林治療,注：不能耐受利巴韋林者：可單用PEG-IFN或普通IFN,基因1型標準治療方案療效不佳病人中探索增加劑量,增加藥物劑量,增加利巴韋林的劑量1200mg/d,增加派羅欣的劑量,派羅欣270g/周治療48周,派羅欣360g/周誘導治療12周，隨后派羅欣180g/周治療，共計48周,延長療程至72周,cEVRHCVRNA(),根據RGT策略調整治療方案,HCV基因型檢測,nEVR下降2log,pEVR下降2log，HCVRNA(+),基線時(0周),RVR檢測(4周),EVR檢測(12周),加大藥物劑量或使用新的化合物,個體化方案,國產試劑檢測靈敏度差可造成臨床評價發(fā)生偏差,國產試劑檢測限1000cps/ml國外50IU/ml按（IU/ml0.854cps/ml0.538）公式換算相差17倍治療過程中可能導致在4周RVR檢測時發(fā)生偏差導致過早的樂觀評價誤導治療方案影響最終的治療效果隨訪過程中使患者的復發(fā)檢出時間延遲誤導臨床評價,治療小結,中國丙肝防治指南所推薦的方案仍然是目前標準的治療方案基因型是最重要的丙肝治療預測因素決定大致的療程EVR是最基本的療效預測因素保證滿意的療效RVR是有效的療效預測工具鼓勵病人全程治療根據治療時的病毒學應答采取個體化治療方案（RGT策略）是未來提高丙肝療效降低復發(fā)率的治療方向,乙肝丙肝抗病毒治療的不同（1）,乙肝丙肝急性肝炎多呈自限性易慢性化高達85%慢性化率僅5%-10%IFN-能顯著降低慢性化不需要治療IFN-24w聯(lián)合利巴韋林ALT慢乙肝ALT2ULN應予治療ALT（-）者多有組織學改變ALT標志免疫活躍應視為患者應抗病毒治療有助于達到完全應答療效與ALT（+）者相似,乙肝丙肝抗病毒治療的不同（2）,乙肝丙肝病毒負荷HBeAg+HBVDNA105拷貝/mlHCVRNA2106拷貝/mlHBeAg-HBVDNA104拷貝/mlHCVRNA2106拷貝/ml決定是否給予抗病毒治療推薦選擇治療方案（劑量療程）肝硬化無論ALTHBVDNA高低應抗病毒代償期：核苷（酸）IFN-？嚴密觀察下IFN-利巴韋林失代償期：核苷（酸）IFN-（禁忌）肝移植IFN-（禁忌）,乙肝丙肝抗病毒治療的不同（3）,乙肝丙肝干擾素HBVDNA2108拷貝/mlHCVRNA2106拷貝/ml療效預測ALT水平(10ULN)HCVRNA非1型EVREVRRVR,丙肝治療不良反應及處理,干擾素,丙肝抗病毒治療的禁忌癥,中國丙肝防治指南,干擾素-2a主要不良反應及處理,流感樣癥狀：發(fā)熱寒戰(zhàn)頭痛肌肉酸痛乏力處理：1睡前注射2注射同時口服NSAIDs骨髓抑制：WBCPLT1中性粒細胞0.75109/LPLT50109/L處理：減量1-2周后復查如恢復逐漸增加至原量2中性粒細胞0.5109/LPLT30109/L處理：停藥粒細胞集落刺激因子（G-CSF）粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）,干擾素-2a主要不良反應及處理,精神異常：抑郁焦慮妄想精神病自殺處理：用藥前評估用藥密切觀察必要時及時停藥誘導自身抗體產生：抗甲狀腺抗體ANA抗胰島素抗體可出現：甲狀腺疾病（甲亢甲減）糖尿病血小板減少處理：嚴重者停藥,利巴韋林的主要不良反應及處理,溶血性貧血定期血液學檢測腎功不全禁用利巴韋林Hb100g/L減量Hb80g/L及時停藥致畸性男女患者在治療期間及停藥后6個月內避孕,監(jiān)測隨訪,接受抗病毒治療患者1治療前：肝腎功能甲狀腺功能血糖血尿常規(guī)心電圖和心功能（老人）評估精神狀態(tài)2治療后血常規(guī)：1次/周41次/月51次/3月ALT：1次/月治療結束后6個月內1次/2月HCV-RNA：治療3月時結束時結束后6個月時其他甲狀腺功能每6個月定期評估精神狀態(tài),監(jiān)測隨訪,未接受抗病毒治療患者無指征存在禁忌癥不愿接受治療肝炎患者：ALT1次/6個月肝硬化患者：AFP1次/3-6月必要時檢查：BUCTMRI內鏡X線造影,謝謝,Thankyou,結合,囊泡融合與病毒釋放,RNA復制,正鏈,負鏈,翻譯與多肽鏈加工,脫殼,與膜融合,病毒裝配與成熟,胞飲作用,DavisGLetal.SeminLiverDis.1999;19(suppl1):103-112.,HCV生活周期,聚乙二醇干擾素-2a(派羅欣)常見的不良反應,流感樣癥狀：頭痛、發(fā)熱、乏力治療后2天開始出現WBC降低和/或PLT減少治療后1-2周開始下降4-6周之后逐漸穩(wěn)定停藥后4周左右恢復,聚乙二醇干擾素-2a(派羅欣)常見的不良反應,食欲不振、體重下降脫發(fā)（輕度，停藥后可逆）注射部位反應治療后2天開始出現皮疹潛伏期420天,聚乙二醇干擾素-2a(派羅欣)少見的不良反應,腹瀉精神異常治療后24周內出現睡眠改變疲勞抑郁精力差、對日?；顒雍徒浑H失去興趣，無助，無望，易怒，易哭，自殺傾向想退出，停止治療呼吸系統(tǒng)（呼吸困難、咳嗽、肺炎）血管炎視覺障礙（視網膜病變）內分泌異常甲狀腺功能異常（發(fā)生率15）血糖異常自身免疫性疾?。谞钕傺祝?聚乙二醇干擾素-2a(派羅欣)治療期間需進行的監(jiān)測指標,血糖肌酐尿酸AST/ALT堿性磷酸酶甲狀腺功能,膽紅素血紅蛋白W.B.C.計數血小板計數凝血酶原時間精神癥狀的評估,聚乙二醇干擾素-2a(派羅欣)不良事件的一般處理原則,掌握好藥物的適應癥和禁忌癥把握好病人的入選和排除標準積極對癥處理不良反應出現不良事件后必要時進行劑量調整治療期間積極隨訪觀察,中性粒細胞減少,中性粒細胞計數中位數(109/L),時間（周）,BL4812162024283236404448525660646872,1.5,1,2,2.5,3,3.5,0.5,0,派羅欣180g+安慰劑,IFNalfa-2b3MIU+利巴韋林,派羅欣180g+利巴韋林,ANC劑量1000/L時從90mcg開始,中性粒細胞減少的處理,派羅欣劑量調整特定的劑量下調指導原則,中性粒細胞減少的處理,粒細胞減少通過對派羅欣進行劑量調整可以有效處理，也可不調整派羅欣的劑量但同時使用粒系集落刺激因子（G-CSF）劑量：300g皮下注射2-3次/周，并調整劑量使ANC維持在750/mm3。,血小板減少,血小板計數中位數(109/L),時間（周）,BL4812162024283236404448525660646872,2000,100,派羅欣180g+安慰劑,IFNalfa-2b3MIU+利巴韋林,派羅欣180g+利巴韋林,PLT派羅欣劑量75,000/ul時,從90mcg開始,血小板減少的處理,派羅欣劑量調整特定的劑量下調指導原則,血小板減少的處理,通過對派羅欣進行劑量調整可以有效處理。嚴重血小板減少的病人可以輸注血小板懸液?？梢允褂昧＞尴导浯碳ひ蜃樱℅M-CSF）同時提高粒細胞和血小板的水平。人重組IL11（rhIL-11）是目前唯一批準用于促進血小板生成的藥物，并且與GCSF間無不良相互作用。,血紅蛋白水平中位數(g/dL),時間（周）,15.50,BL4812162024283236404448525660646872,血紅蛋白減少,10.0,5.0,派羅欣180g+安慰劑,IFNalfa-2b3MIU+利巴韋林,派羅欣180g+利巴韋林,HB利巴韋林劑量8.5g/dl600mg2g/dl600mg600mg治療4周后,仍12g/dl停藥,利巴韋林劑量調整,針對患有穩(wěn)定的心血管病的病人,利巴韋林停止后,可繼續(xù)接受派羅欣的治療根據研究者判斷,利巴韋林可重新以600mg開始,血紅蛋白減少的處理,嚴重貧血的治療,對于HCV患者血紅蛋白低于12g/dl（男性）和11g/dl（女性）可使用人重組促紅細胞生長因子(Epoetin)初始治療,初始劑量皮下注射40,000U/wk,4周后,血紅蛋白未增加到1g/dl以上,提高劑量至60,000U,如果仍無法提高血紅蛋白水平則停,血紅蛋白增加1g/dl，此后又降低（男性低于15g/dl、女性低于13g/dl）,重新用藥初始劑量為30,000U/wk，并以5,00010,000U至40000U/wk的劑量治療,如果血紅蛋白超過16g/dl（男性）或14g/dl（女性）,停藥,注射部位反應的處理,在注射前應用冰塊冷敷注射部位直至麻木對局部應用酒精擦干在室溫下注射，注射器與皮膚呈45o至90o不要按摩注射部位更換注射部位,ALT升高和黃疸的處理,ALT進行性升高，尤其升高到10倍以上，建議派羅欣減量至90ug出現黃疸，膽紅素大于正常值2倍，需要停用派羅欣給予降酶退黃處理,抑郁癥的處理,在治療前常規(guī)進行抑郁癥表格調查必要時可能需要應用抗抑郁藥請神經科醫(yī)生會診,咳嗽的處理,監(jiān)測肺浸潤或者肺功能損害的體征評估血紅蛋白除外其他原因（比如變態(tài)反應、支氣管感染）建議病人:增加每日飲水量，應用加濕器，應用止咳藥片或者非鎮(zhèn)靜止咳藥避免環(huán)境刺激,甲狀腺功能變化的處理,派羅欣治療可與甲狀腺功能低下或甲狀腺功能亢進相關。約有1%6%的患者出現甲狀腺功能異常。如果出現，需要請內分泌科醫(yī)生會診，指導甲狀腺藥物的使用，如果藥物控制較好，可以繼續(xù)派羅欣治療。,視網膜病變的處理,在接受干擾素治療的患者中，可以出現結膜下出血、視網膜出血和脫脂棉斑。開始治療前，尤其是高血壓和糖尿病患者，應當接受仔細的眼底鏡檢查。治療期間接受眼科檢查。如果視網膜病變在治療期間出現加重，應當停用派羅欣。對增生性視網膜病變的患者應當在眼科醫(yī)師的監(jiān)督下慎重處理。,定期隨訪的重要性,慢性丙肝治療的時間比較長，病情變化比較多檢測治療的各種副反應，保證患者的身體健康觀察病情變化，適時調整治療方案保證順利完成整個治療療程，使治療的療效最大化評估治療療效,主要隨訪監(jiān)測項目,血常規(guī),肝功能,病毒學標志,甲狀腺功能,精神狀態(tài),血糖,開始治療后檢查,第1個月應檢查1次/12周,以后1次/月,1次/月，連續(xù)3次,以后病情改善1次/3個月,治療開始后每3個月檢測1次HCVRNA,1次/月，如果治療前就存在甲狀腺功能異常，最好先用藥物控制甲狀腺功能異常，然后再開始干擾素治療，同時應每月檢查甲狀腺功能,有明顯抑郁癥和自殺傾向的患者立即停藥并密切監(jiān)護,治療前已患糖尿病者，也應先用藥物控制糖尿病，然后再開始干擾素治療,加強醫(yī)患溝通,丙肝患者有多種臨床表現，從無癥狀到HCC全面了解患者的信息，有助于了解疾病狀態(tài)、爭取獲得最佳療效加強醫(yī)生對病人的教育建立病人管理系統(tǒng),Mainetal.JofViralHepatitis.2004,病史,危險因素,癥狀,藥物史,生活方式等,體檢,肝穿刺等,實驗室檢查,疾病傳播,自然史,營養(yǎng)狀態(tài),酒精攝入,合并用藥等,與病人討論治療方案與風險/獲益,治療期間注意事項,可能結果,治療前詳細介紹疾病的自然病程，說明抗病毒治療的必要性、現有抗病毒治療的療程、療效及所需的費用等詳細介紹藥物的不良反應及其預防和減輕的方法，以及定期來醫(yī)院檢查的重要性多給患者關心、安慰和鼓勵，以取得患者的積極配合，從而提高療效,加強治療的依從性,對HCV感染患者行肝組織活檢的意義,臨床診斷的確認,評價纖維化與炎癥壞死嚴重程度,評價可能伴隨的疾病過程（例酒精性肝病NASH）,療效的評估,病理學診斷,病理組織學檢查對丙型肝炎的診斷衡量炎癥和纖維化程度評估藥物療效預后判斷等至關重要,慢性丙肝治療的研究進展,1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2001;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.6.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.,SVR(%),6,13,41,39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干擾素24周1998年1,干擾素48周1998年1,干擾素+利巴韋林1998年1,2,Pegasys2000年3,4,Pegasys+利巴韋林2002年5,6,*ITT分析,75,Pegasys+利巴韋林2002年,取得EVR并堅持全量的病人,我國是丙型肝炎的高發(fā)區(qū)抗-HCV陽性率為3.2%以長江為界北方高于南方我國以1b2a常見,抗-HCV陽性率(),國內流行病學調查,丙肝的主要傳播途徑,丙肝病毒滅活方法,HCV對一般化學消毒劑敏感1000C5m