抗生素合理使用

.,抗菌藥物的合理使用,.,抗感染藥物發(fā)展簡史,1929AlexanderFleming發(fā)現青霉素,HowardFlorey和ErnstChain分離獲得青霉素，用于動物試驗。,青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷患者，拯救了許多人的生命,1950s大量抗生素用于臨床。,AposterfromWorldWarII,dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug,andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar.,.,這些也只是冰山一角,抗生素是臨床上應用最廣和最重要的一類藥物?？股氐膯柺篮团R床應用給人們帶來了福音。而濫用抗生素給人們的健康帶來危害。據統(tǒng)計，我國每年有8萬人直接或間接死于濫用抗生素。我國7歲以下兒童因為不合理使用抗生素造成耳聾的數量多達30萬人，占總體聾啞兒童的30%40%，而一些發(fā)達國家只有0.9%。,.,濫用抗生素所致細菌耐藥嚴重,在住院的感染病患者中，耐藥菌感染的病死率為11.7%，普通感染的病死率只有5.4%。我國已成為世界上濫用抗生素問題最嚴重的國家之一。,.,我國抗菌藥物的使用特點,品種多用量大級別高耐藥率高,.,抗生素應用現狀,應用范圍應用類型有疑問的應用人類用(50%)綜合醫(yī)院20%20%-50%不需要社區(qū)80%農業(yè)用(50%)治療性20%40%-80%高度懷疑預防或促生長80%,.,誤區(qū)：抗生素對一切感染都有效,許多患者認為病毒性呼吸道感染患者服用阿莫西林之后病情好轉。這通常是疾病自然過程的結果，而不是阿莫西林的效果。母親覺得孩子服用抗生素更安全有效。盡管臨床試驗顯示抗生素無預防價值，但醫(yī)生和患者選擇抗生素以預防可能的繼發(fā)性感染?；颊叱３Ｗ孕蟹每股?。,.,大量使用抗生素的后果,資源浪費患者的健康受影響輸出耐藥菌株,.,耐藥菌的變遷,19201960年G+菌葡萄球菌19601970年G-菌銅綠假單胞等70年代末今G+，G-菌MRSA耐甲氧西林葡萄球菌VRE耐萬古霉素腸球菌PRP耐青霉素肺炎鏈球菌ESLs超廣譜-內酰胺酶（G-）AmpCI型-內酰胺酶（G-）NDM-1金屬-內酰胺酶1,.,10,舉例：肺部感染治療面臨耐藥菌的挑戰(zhàn)現狀,在全球范圍內，“ESKAPE”耐藥已成為導致患者發(fā)病及死亡的重要原因1,我國，“ESKAPE”耐藥菌株檢出率高2,*在G-菌中的檢出率,“ESKAPE”耐藥現象日益嚴重，但當前新型抗菌藥物的研發(fā)逐漸減緩，未來可能面臨無藥可用的局面3,1.RiceLetal.TheJournalofInfectiousDiseases2008;197:1079812.朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-3293.oucherHWetal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:112,新藥數量,1983-1987,1988-1992,1993-1997,1998-2002,2003-2007,.,2011年世界衛(wèi)生日主題：“控制抗菌素耐藥性：今天不采取行動，明天就無藥可用”,.,合理使用抗生素的原則1、認識抗生素，選對抗生素；2、經驗治療與藥敏檢查相結合，患者全身情況與適宜抗生素相結合，盡早實現目標用藥；3、根據PK/PD制定合理用藥方案；4、針對患者特殊病理情況謹慎用藥，密切觀察/及時處理抗生素的不良反應。,.,人體,細菌,抗菌藥物,吸收,分布,代謝,排泄,不,良,反,應,耐,藥,抗菌作用,吞,噬,免,疫,感,染,人體、抗菌藥物和細菌的相互關系,.,臨床常用的幾類抗生素,.,抗生素的作用機制,1、阻斷細胞壁的合成2、阻制核糖體蛋白的合成3、損傷細胞膜影響通透性4、影響葉酸代謝5、阻斷DNA、RNA的合成,.,2020/6/1,16,抗菌藥作用機制,.,-內酰胺類（-lactam）抗生素,青霉素類頭孢菌素類非典型-內酰胺類,.,-內酰胺類,為什么稱其為內酰胺類抗生素？因為青霉素類和頭孢菌素類均有相同的內酰胺環(huán)，可被內酰胺酶水解而失效。這類抗生素的作用是抑制細胞壁的合成。,.,青霉素類,青霉素G半合成青霉素類半合成耐酶青霉素半合成廣譜青霉素復合青霉素,.,青霉素G,主要使用在鏈球菌、腦膜炎雙球菌、螺旋體、梭狀芽孢桿菌等的感染，葡萄球菌及許多革蘭陰性菌如大腸桿菌等大多耐藥,.,半合成青霉素類,半合成耐酶青霉素：主要使用于產青霉素酶的葡萄球菌感染，主要品種有苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林，成人每日2-4g。甲氧西林主要用于實驗室檢測耐甲氧西林金葡菌（MRSA）,.,半合成廣譜青霉素：因對各種-內酰胺酶的穩(wěn)定性差，臨床使用逐漸減少阿莫西林：抗菌譜與氨芐西林相似，抗菌活性是氨芐西林的2倍，主要用于呼吸道、泌尿道及皮膚軟組織感染。哌拉西林：對綠膿桿菌、肺炎克雷白菌等革蘭陰性菌的抗菌活性相對較強，主要用于臨床輕、中度感染，劑量8-16g/天。,.,替卡西林：對綠膿桿菌作用較好，對其它G-菌作用強于阿莫西林。阿洛西林：對G+，G-及部分厭氧菌均有良好抗菌活性，尤其對綠膿桿菌有明顯療效，成人每日4-6g。美洛西林：抗菌譜與阿洛西林相似，對綠膿桿菌抗菌活性較強，常用于需氧及厭氧菌混合感染的腹腔和婦科感染，成人每日2-4g。,.,復合青霉素,半合成廣譜青霉素加上一種-內酰胺酶抑制劑哌拉西林他咗巴坦（特治星）,.,各代頭孢菌素特點,.,頭孢菌素類Cephalosporins,頭孢烯,.,第一代頭孢菌素適應證,.,第二代頭孢菌素,.,第三代頭孢菌素,.,頭孢噻肟Cefotaxime頭孢曲松Ceftrixone,對大腸桿菌等腸桿菌科細菌有強大抗菌作用，對G+菌亦有良好作用約40%的藥物自肝膽系統(tǒng)排泄頭孢曲松半衰期8h，每日用藥1-2次國內近年G菌對頭孢噻肟耐藥性上升較快，ESBLCTX-M型為主適應證：敏感菌所致呼吸、尿路、肝膽系統(tǒng)及中樞神經系統(tǒng)感染PISP所致的呼吸道及中樞神經系統(tǒng)感染,.,頭孢哌酮Cefoperazone頭孢他啶Ceftazidime,對G+菌的抗菌作用差對銅綠假單胞菌具抗菌活性頭孢哌酮對-內酰胺酶穩(wěn)定性較差約75%自膽汁排出，膽汁中濃度高可致出血等不良反應適應證：腸桿菌科、綠膿桿菌引起呼吸、泌尿、腹腔及肝膽系統(tǒng)感染,.,第四代頭孢菌素,3,四價氮原子,.,頭霉素類Cephamycins,品種頭孢西丁Cefoxitin頭孢美唑Cefmetazole頭孢替坦Cefotetan抗菌活性較第二代頭孢菌素略差也有將頭霉素類歸入第二代頭孢菌素,7,.,頭霉素類Cephamycins,抗菌特點對ESBL穩(wěn)定對厭氧菌有效適應證敏感菌所致呼吸道、尿路等感染需氧菌與厭氧菌的混合感染如腹腔感染腹腔或盆腔手術的預防用藥,.,碳青霉烯類Carbapenems,品種亞胺培南Imipenem、美羅培南Meropenem帕尼培南Panipenem、厄他培南Ertapenem比阿培南Biapenem抗菌譜極廣需氧G+菌：鏈球菌屬、MSSA等腸桿菌科，對ESBL穩(wěn)定性高銅綠假單胞菌（近年耐藥性上升快）厭氧菌,1,.,碳青霉烯類Carbapenems,適應證多重耐藥的革蘭陰性桿菌所致嚴重感染脆弱擬桿菌等厭氧菌與需氧菌混合感染的重癥患者病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的經驗治療不良反應亞胺培南偶可引起抽搐，不適用于中樞神經系統(tǒng)感染,.,單酰胺類Monobactams,品種氨曲南Aztreonam抗菌譜窄對腸桿菌科和綠膿具強大作用對G菌無抗菌活性適應證適用于各類G菌感染不良反應少與青霉素及頭孢菌素交叉過敏反應發(fā)生率低在密切觀察下可用于青霉素過敏或頭孢菌素過敏患者,.,-內酰胺酶抑制劑合劑lactam/lactamaseinhibitor,酶抑制劑品種舒巴坦（Sulbactam)克拉維酸（Clavulanicacid)他唑巴坦（Tazobactam)酶抑制劑作用通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦對不動桿菌屬具良好抗菌活性對多數質粒介導的和部分染色體介導的-內酰胺酶有強大的抑制作用，擴大抗菌譜，增強抗菌活性抑酶作用：他唑巴坦克拉維酸舒巴坦合劑的抗菌作用主要取決于內酰胺類藥物的抗菌譜及抗菌活性合劑不增強對內酰胺類藥物敏感的細菌的抗菌活性,.,阿莫西林克拉維酸5:1安美汀、力百汀氨芐西林舒巴坦2：1優(yōu)立新哌拉西林他唑巴坦8：1特治星替卡西林克拉維酸15:1替門汀15：2頭孢哌酮舒巴坦2:1或1:1舒普深,臨床常用-內酰胺酶抑制劑合劑,.,-內酰胺酶抑制劑合劑的適應證,產內酰胺酶細菌感染中重度感染的經驗治療需氧菌、產酶菌與厭氧菌的混合感染口服制劑也可用于社區(qū)常見感染的治療不推薦用于內酰胺類敏感菌感染、非產內酰胺酶耐藥菌感染,.,氨基糖苷類Aminoglycosides,特點：抗菌譜廣主要作用于G-菌對葡萄球菌有一定作用，對溶鏈、肺球作用不強對厭氧菌無作用胃腸道吸收差，不易透過血腦屏障具有耳毒性和神經肌肉接頭阻滯作用品種：慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、新霉素、大觀霉素、異帕米星,鏈霉素,鏈霉胍,.,慶大霉素Gentamicin用于G桿菌、銅綠假單胞菌感染與青G聯(lián)合對腸球菌協(xié)同作用與哌拉西林聯(lián)合對綠膿桿菌有協(xié)同作用鏈霉素Streptomycin主要用于結核桿菌感染阿米卡星Amikacin抗菌譜與慶大相似，抗菌作用強適用于耐藥G菌包括銅綠假單胞菌感染耳毒性、腎毒性與卡那霉素相似,.,奈替米星Netilmicin抗菌活性與慶大相似，對革蘭陰性菌作用不及阿米卡星，對金葡等革蘭陽性菌抗菌作用強耳毒性明顯低于其他氨基苷類，但腎毒性則無顯著差別異帕米星Isepamicin對腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌與阿米卡星相似，對葡萄球菌有良好作用特點：對細菌產生的多種氨基糖苷鈍化酶穩(wěn)定耳毒性明顯低于阿米卡星，但腎毒性則無顯著差別,.,林可霉素類Lincosamides,品種：林可霉素Lincomycin克林霉素Clindamycin特點：抗菌譜窄對金葡菌等G+菌具抗菌作用對厭氧菌具良好作用PK：在膽汁、骨與骨髓中濃度較高克林霉素口服吸收完全不良反應較少，偶可引起偽膜性腸炎,克林霉素,.,大環(huán)內酯類Macrolides,品種14元環(huán)紅霉素Erythromycin克拉霉素Clarithromycin羅紅霉素Roxithromycin地紅霉素Dirithromycin15元環(huán)：阿奇霉素Azithromycin16元環(huán):麥迪霉素Midecamycin乙酰麥迪霉素Acetylmidecamycin,Miocamycin乙酰螺旋霉素Acetylspiramycin交沙霉素Josamycin,紅霉素,.,大環(huán)內酯類Macrolides,特點抗菌譜：需氧G+菌、支原體、衣原體、軍團菌、厭氧菌國內肺炎鏈球菌等G菌對其耐藥性高不同品種間有一定的交叉耐藥性血濃度低，不易透過血腦屏障主要不良反應為胃腸道反應、靜脈炎,.,新大環(huán)內酯類特點,品種：阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素PD：對流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌及淋球菌的抗菌活性增強，對支原體、衣原體的作用增強PK：生物利用度提高，半衰期長，每日1次給藥適應證：有擴大不良反應發(fā)生率低，尤其是胃腸道反應明顯低,.,喹諾酮類Quinolones,常用品種第一代：萘啶酸第二代：吡哌酸第三代：氟喹諾酮類諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、司氟沙星第四代：新喹諾酮類（newerquinolones）左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星,Ciprofloxacin,.,喹諾酮類共同特點,抗菌譜廣，對需氧G+菌和G-菌均具良好抗菌作用，尤其對GNB具有強大抗菌活性體內分布廣，在多數組織體液中藥物濃度高于血藥濃度半衰期較長，可以減少服藥次數，使用方便多數品種有口服及注射劑，口服生物利用度高，可用于序貫治療,.,喹諾酮類Quinolones,不良反應胃腸道反應：最常見中樞神經系統(tǒng)反應：失眠、頭暈、頭痛較嚴重：幻覺、煩躁、焦慮、抽搐、癲癇樣發(fā)作肌肉骨骼系統(tǒng)：不用于50，主要排泄途徑為肝膽系統(tǒng)半衰期長（714h），每日1次給藥適應證有擴大，為治療社區(qū)獲得性呼吸道感染的選用藥物,.,糖肽類Glycopeptides,品種萬古霉素Vancomycin去甲萬古霉素Norvancomycin(Demethylvancomycin)替考拉寧Teicoplanin特點主要作用于各種G菌包括耐藥金葡菌、腸球菌體內分布廣，腦膜有炎癥時可透過血腦屏障有明顯耳毒性和一定腎毒性,C66H75Cl2N9O24HCl,MW1485,Vancomycin,.,糖肽類Glycopeptides,適應證萬古霉素及去甲萬古霉素金葡菌（包括MRSA)及腸球菌所致敗血癥、心內膜炎、異物相關感染PRSP所致腦膜炎粒細胞缺乏者感染口服治療艱難梭菌所致偽膜性腸炎替考拉寧MRSA及MRSE所致敗血癥、骨髓炎、肺炎、異物感染鏈球菌屬及腸球菌屬所致嚴重感染粒細胞缺乏者的革蘭陽性菌感染,.,噁唑烷酮類（oxazolidinones）,利奈唑胺（Linezolid）作用于核糖體50S亞單位，抑制蛋白合成對革蘭陽性菌包括MRSA、VRE、PRSP具良好抗菌作用主要由腎臟排出,t1/24.55.5h適用于：成人及兒童的醫(yī)院及社區(qū)獲得性肺炎單純性及復雜性皮膚軟組織感染萬古霉素耐藥腸球菌感染糖尿病足感染不良反應為胃腸道反應、頭痛、失眠、皮疹，血膽紅素升高、肌酐升高等,.,磷霉素,國內于1972年試制成功，1980年應用與臨床。本品具廣譜抗菌作用，對葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性，對綠膿桿菌、變形、產氣、肺炎桿菌和部分厭氧菌也有一定活性，但作用較內酰胺類差，體內的抗菌活性較體外強，其化學結構不同于其他抗生素，故與其他抗生素不產生交叉耐藥性。劑量:成人4-12g，分2-4次口服。嚴重患者可以用靜滴。,.,合理使用抗生素的原則1、認識抗生素，選對抗生素；2、經驗治療與藥敏檢查相結合，患者全身情況與適宜抗生素相結合，盡早實現目標用藥；3、根據PK/PD制定合理用藥方案；4、針對患者特殊病理情況謹慎用藥，密切觀察/及時處理抗生素的不良反應。,.,例證：社區(qū)獲得性肺炎/CAP的治療CAP的病原體：肺炎鏈球菌、肺炎衣原體、支原體、流感嗜血桿菌等是最常見的病原體。CAP的抗生素治療*新大環(huán)內酯類可覆蓋CAP的常見病原體，對無并發(fā)癥的輕/中度CAP可為首選藥；,.,三、四代喹諾酮如左氧/莫西/加替/司帕/左氧氟沙星抗菌譜廣，對G-菌（銅綠假單胞除外）/G+菌（包括耐青霉素肺炎鏈球菌）及需氧/厭氧菌、支/衣原體作用強；在肺血管內皮和肺泡巨噬細胞中的濃度高于血清濃度；生物利用度高，口服可達靜脈用藥相似的血清濃度，故又被稱為呼吸喹諾酮，是治療CAP的重要藥物。有吸入因素的CAP患者的首選。,.,臨床如何經驗選擇抗生素,1、病變部位，如橫膈以上的感染，主要為G+球菌，首選時青霉素G，嚴重感染可加一種氨基糖苷類。如為金黃色葡萄球菌首選唑青霉素，如用藥1-2天效果不好，可改用頭孢唑啉或頭孢美唑。假如病變在橫膈以下像膽道感染，泌尿道感染，腹膜炎，盆腔炎等，可首選氨芐或哌嗪青霉素，病情嚴重者加用氨基糖苷類，腹腔感染要考慮厭氧菌感染，應加用甲硝唑或氯霉素；2、病情的輕重3、病原菌的藥敏，患者在用抗生素前首先要取血或分泌物作培養(yǎng)，因一旦用了抗生素就會影響培養(yǎng)的陽性率。,.,臨床如何經驗選擇抗生素,要警惕抗生素不是萬能的，一旦有膿腫或細菌性贅生物形成，必需引流或手術切除贅生物，單用抗生素無法控制感染。另外對感染者用抗生素后仍然高熱不退，除了考慮換抗生素外，應想到藥物熱，還需停藥仔細觀察有無其他疾病可能。,.,合理使用抗生素的原則1、認識抗生素，選對抗生素；2、經驗治療與藥敏檢查相結合，患者全身情況與適宜抗生素相結合，盡早實現目標用藥；3、根據PK/PD制定合理用藥方案；4、針對患者特殊病理情況謹慎用藥，密切觀察/及時處理抗生素的不良反應。,.,幾個基本概念,MIC：體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時后，能抑制細菌生長的最低抗生素濃度。T1/2：體內藥量或血藥濃度下降一半所需要的時間。Cmax：用藥后所能達到的最高血漿藥物濃度。藥-時曲線下面積:AUC：指血藥濃度-時間曲線下所圍成的面積，其數值越大，表示進入體內的藥量越多?？股睾笮≒AE)：指細菌與抗生素短暫接觸后在被清除的情況下細菌生長仍受抑制的現象,.,.,PK/PD重要參數,TMIC：抗生素的血藥濃度超過致病菌的MIC的時間Cmax/MIC：血藥濃度峰值與MIC比值AUC/MIC：血藥濃度-時間曲線下面積與MIC比值,.,1、口服吸收率在80-90+%的抗生素：阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢拉啶、氯霉素、克林霉素、氟喹酮、半合成四環(huán)素、甲硝唑、復方新諾明、青酶素V等，故均可口服給藥；2、容易穿透血-腦屏障的藥物：磺胺、青霉素類、頭孢孟多/呋辛、氨曲南、林可/磷/萬古/氯霉素、氟康唑、5-氟尿嘧啶、甲硝唑、氟喹酮等，均可用于CNS感染；,.,3、“屏障”穿透力或組織“親和力”-對血-肺/血-支氣管屏障的穿透力:*以大環(huán)內酯類、氯霉素、TMP、甲硝唑和利福平最強；次為氨基糖苷類、半合成四環(huán)素類和萬古霉素，在肺部感染治療中這些藥物具有相當地位；,.,4、-內酰胺類如青霉素、頭孢菌素類在痰液及支氣管分泌物中的濃度僅為血液的1%-10%，但因其用量可較大，炎癥時滲入的藥物濃度明顯升高，亦可達有效水平，而常被用于肺部感染；5、喹諾酮類在肺組織中的濃度可達血的3-4倍，對導致肺部感染的大多數致病菌有強大抗菌作用，故為肺部感染，特別是醫(yī)院內G-桿菌感染的重要治療藥物。,.,6、在其他組織、器官代謝特點：*易穿透細胞膜的氟喹酮、INH、PZA常被用于殺滅細胞內的結核菌；*氯霉素、林可霉素、頭孢孟多因骨內濃度高被用于骨科感染；*肝及膽汁中濃度高：哌拉西林、菌必治、頭孢哌酮/吡胺、益寶世靈、吡哌酸、酮康唑；*泌尿生殖道濃度高：匹氨/哌拉西林、頭孢氨芐/呋辛/西丁/美唑/孟多/噻肟、菌必治、泰能、氨曲南、氨基糖苷類、磷/萬古/大觀霉素、吡哌酸、氟喹酮、氟康唑、SMZCO、呋喃妥因。,.,具體用藥一般主張及時、足量、適當療程。通常給藥方法取決于以下幾個因素：(1)最低抑菌濃度MIC和血藥濃度一般來說，抗生素在體內的有效治療濃度應是MIC的24倍，藥敏結果判定的三級結果及其臨床意義：高度敏感-即常規(guī)劑量治療有效，平均血藥濃度超過MIC的五倍以上；中度敏感-僅在大劑量藥物治療時才有效；耐藥-大劑量治療亦無效，平均血藥濃度達不到該致病菌的MIC。,.,(2)半衰期（t）:通常每3-4個t1/2給藥一次短半衰期藥青霉素類、泰能、大多數頭孢類僅1-2h,故一日量應分次給藥，且不宜溶于500ml-1000ml點滴（不能迅速達到有效血藥濃度；會降解；代謝產物致過敏反應）；長半衰期藥頭孢三嗪為6-8h，羅11.9h、阿奇41h、培氟沙星7.5-11h、洛美沙星6.81-7.95h、氟羅沙星10h等，均可采用qd或bid。,.,（3）抗生素后續(xù)作用（后效應,PAE）氨基糖苷類PAE為4-8h；大環(huán)內酯類PAE為3-3.5h。PAE為延長給藥時間，減少給藥次數，提供了依據，如氨基糖苷類由Bid改為qd后療效和副作用均無差別。,.,7、療程及停藥：停藥指癥-通常體溫正常、癥狀消退后3-5天停藥。如有下列情況適當延長療程：金葡肺炎；膿毒血癥（一般4-6周）；感染性心內膜炎（一般6-8周）；傷寒一般2-3周；結核病半年-1年。,.,8、聯(lián)合應用抗生素的指征有：嚴重感染；混合感染；病因未明的感染；特殊部位感染等。*為了防止二重感染，延遲耐藥性的產生，一般用二聯(lián)即可，最多不超過三聯(lián)。,.,9、關于外科手術預防用藥：術前預防性用藥應符合以下三個標準，即：1）是否在開刀前1個小時之內使用抗生素；2）是否按最新臨床指南選用安全有效的抗生素；3）是否在術后24小時停用了抗生素。,.,10、長期以來在感染性疾病的治療中，選用抗生素的主要依據是微生物的抗生素敏感試驗（MIC）和藥代動力學（抗生素血藥濃度和組織濃度）；近年人們注意到血藥濃度變化與殺菌效應及副作用的關系，認識到抗生素的藥效動力學是影響抗生素治療成敗的關鍵性因素。,.,臨床抗生素治療的PK/PD理論,【抗生素應用】藥代動力學藥效動力學（抗生素血藥濃度隨（在相應藥代動力學條件下，抗生素時間變化的規(guī)律）抑或殺菌的生物學效應及臨床療效）感染部位的藥物濃度藥物治療療效*血清濃度*抑制細菌生長*組織濃度*殺滅細菌*臨床治愈/*臨床失敗,.,按藥物殺菌作用對濃度和時間要求的側重點不同，可將抗菌藥物分為濃度依賴型和時間依賴型：濃度依賴型要求藥物峰值濃度Cmax與MIC的比值10（氨基糖苷）或AUC與MIC的比值即AUIC125（喹諾酮類）等。時間依賴型殺菌活力取決于血藥濃度高于MIC的時間即細菌的暴露時間給藥間歇時間的40%，主要是青霉素及半合成青霉素、頭孢菌素、單胺類、碳青霉烯類、萬古、大環(huán)內酯類、林可霉素類。,.,MIC對抗生素藥效動力學的影響細菌耐藥性的改變會明顯影響抗生素的藥效動力學指標，從而影響抗生素藥效。如：MIC升高時，時間依賴性抗生素的血藥濃度高于MIC的時間將會明顯縮短；濃度依賴性抗生素的Cmax與MIC的比值或AUIC（AUC與MIC的比值）也明顯下降。,.,“抗生素的藥代動力學、藥效學及兩者關系”這一理論，將藥物的體外活性和體內代謝過程及其對微生物和人體的作用加以整合，是目前預測臨床療效和防止細菌耐藥以及指導臨床用藥的最有用指標。,.,耐藥突變預防濃度MPC-抗生素耐藥研究的新指標,藥物濃度在MIC時，大量敏感細菌被殺滅，而少量耐藥細菌被選擇出來持續(xù)生長，一直到藥物濃度足以殺滅這些自發(fā)耐藥突變菌后，細菌數量再次減少到幾為零。MPC防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗生素藥物濃度。MSW在MIC與MPC之間的濃度范圍，耐藥菌株可以被選擇性富集，稱耐藥選擇窗。MSW越寬細菌越容易出現耐藥。,.,11、臨床優(yōu)化抗生素治療的幾種策略,對臨床醫(yī)生來說：不應停留在合理使用抗生素的一般原則或概念上，而應從提高療效、避免耐藥、以及經濟節(jié)約這三個目的出發(fā)，采取優(yōu)化抗生素治療的策略方案，使合理應用抗生素原則具體化，并提高其可操作性和實用性。,.,抗生素“干擾”策略如業(yè)已證明有耐藥菌醫(yī)院感染暴發(fā)流行，應使用相對不易耐藥或“低耐藥潛能”的新抗生素，如選用頭孢吡肟和哌拉西林/三唑巴坦取代高耐藥率的三代頭孢菌素等，此即所謂抗生素“干擾”策略。,.,“降階梯”治療策略在重癥醫(yī)院獲得性肺炎，包括呼吸機相關性肺炎和ICU內血源感染，應及早應用覆蓋所有可能病原菌的聯(lián)合、廣譜抗生素方案的經驗治療，48-72h獲得病原菌診斷后，立即改用敏感抗生素即窄譜/相對窄譜抗生素的目標治療。此即所謂“降階梯”治療策略。,.,“轉換”治療策略：在中-重度社區(qū)獲得性肺炎早期靜脈應用抗生素，3-5天后病情顯著改善，可改為口服同類抗生素，如后者血藥濃度能達到前者水平，就稱為“序貫治療”；而口服-內酰胺類/大環(huán)內酯類時血藥濃度達不到靜脈給藥水平，但不影響療效，此即為“降級”治療。,.,門診胃腸外靜脈使用抗生素治療策略：指征：無致命性危險因素或病理生理狀況，但病情需要靜脈給藥，可在門診實施。質控：選用有效、安全、穩(wěn)定性高、半衰期長的品種，如頭孢曲松每日一次給藥即可。,.,合理使用抗生素的原則1、認識抗生素，選對抗生素；2、經驗治療與藥敏檢查相結合，患者全身情況與適宜抗生素相結合，盡早實現目標用藥；3、根據PK/PD制定合理用藥方案；4、針對患者特殊病理情況謹慎用藥，密切觀察/及時處理抗生素的不良反應。,.,臨床常見的不良反應：毒性反應；過敏反應；二重感染。,.,不良反應,肝臟損害：肝細胞損害：大環(huán)內酯類、四環(huán)素類和氯霉素類；膽汁淤滯，氯霉素類和林可霉素類。腎臟損害：氨基糖苷類，與劑量和病程有關。新霉素卡那霉素慶大霉素丁胺卡那霉素妥布霉素。多粘菌素類、抗真菌類、兩性霉素，萬古霉素都有較強腎毒性；磺胺類：磺胺噻唑氨苯磺胺磺胺甲基異惡唑。,.,不良反應,神經系統(tǒng)損害氨基糖苷類：1耳毒性：前庭功能損害，主要表現為眩暈和平衡失調，耳蝸神經損害，造成耳聾2神經肌肉傳導阻滯作用等。大劑量青霉素靜脈滴注可致癲癇樣發(fā)作的“青霉素腦病”。四環(huán)素可致良性顱壓增高癥。亞胺培南/西司他丁(泰能)和氟喹諾酮類藥物，已有驚厥和誘發(fā)癲癇的報道。,.,不良反應,消化道反應：最為常見，幾乎所有藥物均可出現多表現為惡心、嘔吐、腹脹、便秘、腹瀉等腸道菌群紊亂及二重感染血液系統(tǒng)損害：氯霉素類最容易影響粒白細胞的生成，甚至再障溶血性貧血：青霉素類、頭孢菌素類、氯霉素及兩性霉素等抑制腸道細菌而致維生素K合成障礙而致出血。,.,不良反應,過敏反應過敏性休克：