低濃度血清維生素D與卒中后抑郁的相關(guān)性分析

1、低濃度血清維生素與卒中后抑郁的相關(guān)性背景與目的：已知抑郁相關(guān)的非卒中患者血清維生素D水平較低。我們的目的是證明血清維生素D水平與卒中后抑郁（PSD）的發(fā)展之間可能存在的關(guān)聯(lián)。方法：我們共招募了189例急性缺血性腦卒中患者進(jìn)入試驗(yàn)。我們利用競爭性蛋白結(jié)合測定法檢測入院24小時(shí)后的血清25羥維生素D水平 25（OH）D，并采用17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表篩查腦卒中1個(gè)月后的患者是否存在抑郁癥狀。對于漢密爾頓抑郁量表評分7的患者，我們會(huì)進(jìn)一步給予結(jié)構(gòu)化臨床采訪和精神障礙分析（第四版），達(dá)到對PSD的診斷。同時(shí)招募100名健康對照者，并測量25（OH）D血清水平。結(jié)果：55例（29.1%）患者在1個(gè)月時(shí)被診

2、斷為PSD。與正常健康人相比，入院24小時(shí)后非-PSD和PDS患者的血清維生素D水平均顯著降低，其中PSD患者的維生素D降低程度比非-PSD患者明顯。血清維生素D水平（37.1和64.1 nmol / L）與PSD的發(fā)展獨(dú)立相關(guān)（相關(guān)數(shù)據(jù)分別為 OR：8.824，95%CI：2.01138.720，P = 0.004；OR：0.127，95%CI0.0220.718，P = 0.020）。結(jié)論：入院24小時(shí)后的血清維生素D水平與PSD相關(guān)，其水平的變化也許能夠預(yù)測PSD1個(gè)月后的發(fā)展。關(guān)鍵詞：抑郁癥、腦卒中、維生素 Received 25 May 2014 Accepted 7 October

3、 2014 European Journal of Neurology 2015, 22: 12691274 doi:10.1111/ene.12607簡介 卒中后抑郁（PSD）是卒中后最常見和重要的并發(fā)癥之一 1,2 ，其患病率已經(jīng)從29%增加到39%24 。因?yàn)橐钟舭Y一直與功能恢復(fù)較差、生活質(zhì)量降低、致殘率病死率高、卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加等有關(guān)，所以識別和診斷PSD就顯得相當(dāng)重要 4-7 。然而，PSD的病理生理機(jī)制尚不清楚。 維生素D是一種獨(dú)特的神經(jīng)甾體激素可能通過色氨酸羥化酶2 8 調(diào)節(jié)腦內(nèi)5-羥色胺合成。人腦內(nèi)豐富的維生素D受體和維生素D活化酶-1羥化酶表明在某些心理過程 9 中維生素D可

4、能起到重要作用。在健康人群和臨床患者間，低水平維生素D和抑郁癥的關(guān)聯(lián)已被廣泛報(bào)道 10，12 。然而，關(guān)于維生素D補(bǔ)充劑對抑郁癥治療效果研究的結(jié)果卻得出了不同的結(jié)論 13，15 。維生素D缺乏的現(xiàn)象在急性卒中后多年的患者中普遍存在，也有可能維生素D缺乏癥狀在卒中之前就已經(jīng)存在了16,17。然而目前為止，并沒有研究探討維生素D和PSD發(fā)展之間的關(guān)系。鑒于維生素D在抑郁癥中的相關(guān)性和公認(rèn)的腦卒中患者維生素D缺乏癥的高患病率，我們想知道：卒中1個(gè)月后血清維生素D水平是否與PSD的發(fā)展有關(guān)。方法臨床試驗(yàn)與評價(jià)該研究協(xié)議由溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者或家屬對試驗(yàn)知情同意。我們將201

5、3年10月至2014年3月間入住我院的首次或復(fù)發(fā)的急性缺血性卒中患者連續(xù)篩選入組。納入標(biāo)準(zhǔn)為（I）中國民族；（二）年齡在18歲和80歲之間；（）急性腦卒中發(fā)生在入院7天內(nèi)；（四）計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像（V）有知情同意的能力和意愿。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（一）短暫性腦缺血發(fā)作；（二）有任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如老年癡呆癥病史、帕金森氏病、腫瘤、外傷或腦積水；（三）有抑郁癥病史（臨床診斷或治療）或其他精神疾??；（四）嚴(yán)重的失語癥、視覺或聽覺障礙，將會(huì)限制我們的評價(jià)；（五）骨質(zhì)疏松或服用維生素D補(bǔ)充劑；（六）合并軀體疾病嚴(yán)重到不能堅(jiān)持隨訪。同時(shí)，從健康調(diào)查中招募了100名健康對照者，排除任何個(gè)人或家族精神病

6、病史。所有受試者均無嚴(yán)重的身體疾病，包括急性缺血性卒中。在1個(gè)月時(shí)，所有患者均通過17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表 18,19 篩查抑郁癥狀。漢密爾頓抑郁量表得分7 的患者，我們會(huì)進(jìn)一步給予結(jié)構(gòu)化臨床訪談和精神障礙分析（第四版），達(dá)到對PSD的診斷。之后，結(jié)果遮盲的、受過訓(xùn)練的研究人員對受試者進(jìn)行進(jìn)一步的評估。卒中的嚴(yán)重程度的入院評估是由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）完成的。功能的結(jié)果是通過Barthel指數(shù)和改良Rankin量表（MRS）出院時(shí)評估。1個(gè)月時(shí)的認(rèn)知功能則通過簡易精神狀態(tài)檢查評定。入院后24小時(shí)內(nèi)對患者進(jìn)行頭顱CT掃描。入院后72小時(shí)內(nèi)完成頭顱磁共振成像。記錄急性

7、腦卒中的病變部位。維生素D的測量入院后24小時(shí)內(nèi)采集完成血液樣本。因?yàn)檠?5-羥維生素D 25（OH）廣泛的臨床應(yīng)用、測試協(xié)議和標(biāo)準(zhǔn)化范圍，所以我們將其血清濃度作為所有受試者維生素D狀態(tài)的測量標(biāo)準(zhǔn)。我醫(yī)實(shí)驗(yàn)室利用競爭性蛋白結(jié)合法測定血清25（OH）D水平。批內(nèi)變異系數(shù)為7%10%。血清維生素D水平分為四組（37、37.150.0、50.1-64.0和64.1 nmol / L）。數(shù)據(jù)記錄以四分組為單位。統(tǒng)計(jì)分析 所有受試者需要比較的維生素D水平和臨床變量數(shù)據(jù)均適當(dāng)?shù)牟捎玫腦2檢驗(yàn)、單因素方差分析、t檢驗(yàn)、Mann-Whitney U檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)。當(dāng)方差分析結(jié)果顯示組間差異顯著時(shí)

8、，則使用the post hoc Tukey test來評估兩組比較差異。Bonferroni校正被應(yīng)用于每個(gè)檢驗(yàn)來調(diào)整多個(gè)測試。Logistic回歸分析包括所有因素的單因素分析以確定影響PSD發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。異常分布的變量進(jìn)行對數(shù)變換，以滿足對數(shù)線性的假設(shè)。結(jié)果表示為調(diào)整后的比值比（OR）和相應(yīng)的95%可信區(qū)間（CI）。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均有統(tǒng)計(jì)軟件SPSS for Windows（Release 17.0; SPSS, Chicago, IL, USA）完成。P值 < 0.05被認(rèn)為在所有測試中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果 總共對連續(xù)收治的329例急性缺血性卒中患者進(jìn)行篩選，其中189例

9、患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)（圖1）。與納入患者相比，排除患者具有更高的NIHSS評分中位數(shù)（四分位距） 3（25）和6（48），P0.001 ，但年齡和性別的均值（標(biāo)準(zhǔn)差）無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義年齡（62.73歲 7.57年vs.61.87歲 10.56年，P = 0.888）性別（男/女）（89 / 51和123 / 66，P = 0.778）。 在189例形成的研究樣本的患者中，55例患者（29.1%，26男性，29女性）被診斷為PSD。平均住院時(shí)間（標(biāo)準(zhǔn)差）（每人）為10.10天（3.04天）。他們均服用過抗抑郁藥和維生素D補(bǔ)充劑。卒中患者維生素D的平均值（SD）為53.75 （21.24）nmol / L

10、；正常人、非抑郁患者和PSD患者維生素D的平均值（SD）分別為65.14 （19.70）、57.36 （21.48）和44.93 （17.94 ）nmol / L。這些結(jié)果與以前的亞洲人口調(diào)查結(jié)果 20 。一個(gè)組間顯著性差異是入院24小時(shí)內(nèi)的血清維生素D水平（F = 17.718，P0.001）。事實(shí)上，與對照組相比，非-PSD和PSD患者的血清維生素D水平均明顯降低；但PSD患者的血清維生素D水平更低。同時(shí)，PSD組患者卒中程度更嚴(yán)重、功能結(jié)局和認(rèn)知功能也較差。在PSD組，患者女性比例較高、受教育少、身體質(zhì)量指數(shù)較低、現(xiàn)行吸煙和飲酒的比例較高（表1）。 我們還發(fā)現(xiàn)PSD組和非-PSD組維生素

11、D四分位值間患者人群分布差異具有顯著性（P = 0.001）。事實(shí)上，PSD組在最低四分位數(shù)的患者比例（37 nmol / L的）明顯更高（P0.001），而在最高四分位數(shù)的患者比例（64.1 nmol / L的）卻顯著降低（P = 0.002）（表2）。 所有患者作為一個(gè)整體，PSD的發(fā)生作為因變量；組2和組3作為logistic分析維生素D水平的參考，結(jié)果顯示維生素D水平（37和64.1 nmol / L的）獨(dú)立于PSD的發(fā)展（分別為 OR 8.382，95% CI 1.89637.050，P = 0.005；OR 0.120，95% CI 0.0210.693，P = 0.018）。此外

12、，在急性缺血性卒中患者中，入院時(shí)的NIHSS評分、出院時(shí)的mRS評分與PSD的發(fā)展顯著相關(guān)（分別為OR 1.316，95% CI 1.0211.696，P = 0.034；2.850，95% CI 1.0217.952，P = 0.045）（表3）。在另一個(gè)logistic邏輯分析，NIHSS評分、mRS評分與維生素D水平之間沒有相互作用。圖1：納入標(biāo)準(zhǔn)表1：臨床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)表2：卒中患者四分組維生素D水平討論據(jù)我們所知，這是對血清維生素D水平與PSD的發(fā)展之間可能關(guān)聯(lián)的首次探討。我們的研究結(jié)果表明，維生素D水平是PSD的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)重要生物標(biāo)志物。在目前的研究中，1個(gè)月時(shí)有29.1%的

13、急性缺血性腦卒中有抑郁表現(xiàn)，該結(jié)果與以前的研究相一致4,21 。我們的研究結(jié)果還表明，卒中嚴(yán)重程度和身體殘疾是PSD的發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，這與早期的研究結(jié)果也基本一致4,21 。PSD的發(fā)展和其他有爭議的變量之間沒有顯著相關(guān)性，包括女性22,23、病變部位21,24 和簡易精神狀態(tài)檢查得分 4,21,25 ，雖然以前的研究在這些方面提出了一些不確定的結(jié)果。入院24小時(shí)內(nèi)測得的血清維生素D水平顯示腦卒中組顯著低于正常對照組，這與先前的研究一致 16，20 。同樣，低維生素D水平與PSD的發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)也被發(fā)現(xiàn)。如前所述，越來越多的研究報(bào)告說抑郁癥患者的維生素D水平較低 10，12 。最近，一

14、項(xiàng)大型隊(duì)列研究表明，維生素D水平低與抑郁癥的存在和嚴(yán)重程度相關(guān)，這可能提示維生素D缺乏是抑郁癥患者的一個(gè)潛在的生物脆弱點(diǎn) 26 。同樣，孕期血清維生素D水平低已被報(bào)道為產(chǎn)后抑郁癥癥狀發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素 27 ；多發(fā)性硬化癥患者抑郁癥的發(fā)病率也與低維生素D水平負(fù)相關(guān) 28 。目前認(rèn)為高水平的維生素D能夠阻止PSD患者病情的進(jìn)展，該觀點(diǎn)支持由一些隨機(jī)對照試驗(yàn)的試驗(yàn)結(jié)果：維生素D補(bǔ)充劑對抑郁癥狀有積極效用13,14。作為一種能夠透過血腦屏障的神經(jīng)甾體激素可能在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。維生素D受體和維生素D活化酶-1羥化酶廣泛存在于大腦多個(gè)區(qū)域的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，包括扣狀帶、海馬、下

15、丘腦和中腦黑質(zhì)等，目前所知這些區(qū)域均參與抑郁癥的病理生理學(xué) 9 。維生素D缺乏也可能改變大腦形態(tài)，并影響神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的合成，這類神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān) 8,29 。此外，有新的證據(jù)表明，維生素D可以通過其對炎癥的影響起到神經(jīng)保護(hù)的作用 30，32 。急性缺血性卒中觸發(fā)中樞和外周炎癥反應(yīng)，其特征是小膠質(zhì)細(xì)胞的迅速浸潤和促炎細(xì)胞因子的上調(diào) 33 。越來越多的證據(jù)表明，在大腦中促炎細(xì)胞因子的上調(diào)可能與抑郁癥相關(guān) 31 。在人類研究中，研究者觀察到的維生素D水平和炎癥標(biāo)志物之間的負(fù)相關(guān)關(guān)系 32 。維生素D可能通過其對免疫系統(tǒng)的影響調(diào)節(jié)抑郁和炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系34,35。因此，綜上所訴：維生素D可能在PSD的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。在我們的研究中有幾個(gè)局限性。第一，有重度失語癥和病情嚴(yán)重的患者被我們排除在外，這可能會(huì)使我們低估了PSD的實(shí)際發(fā)生率。第二，我們選擇1個(gè)月作為PSD的評估時(shí)間而不是3或6個(gè)月，可能是因?yàn)?個(gè)月的時(shí)間更合適真正抑郁的評