臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)課件

1、主要內(nèi)容n新藥臨床分期n新藥臨床管理規(guī)范n實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)n數(shù)據(jù)管理方法n統(tǒng)計(jì)分析期20-30例 期 200例期 400例期 2000-3000例健康志愿者的安全性或毒性藥代動(dòng)力學(xué)確定最大耐受劑量觀測(cè)對(duì)小量患者的有效性受益風(fēng)險(xiǎn)比確定最小耐受劑量增加用藥時(shí)間及用藥人數(shù)確定不同患者人群的劑量方案觀測(cè)不良反應(yīng)藥物上市后再評(píng)價(jià)，考察廣泛使用下療效和不良反應(yīng)（罕見） 研究不良反應(yīng)的發(fā)生因素（藥品、給藥方法、藥物相互作用） 受益風(fēng)險(xiǎn)比新藥臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（gcp）good clinical practicen目的： 過程規(guī)范、結(jié)果可靠 保障受益者權(quán)益和安全 倫理性和科學(xué)性研究計(jì)劃實(shí)施方案設(shè)計(jì)crf納入/排除受

2、試者統(tǒng)計(jì)分析 藥監(jiān)部門倫理委員會(huì)評(píng)估多中心定期監(jiān)察數(shù)據(jù)整理 研究結(jié)束研究者研究基地總結(jié)報(bào)告 提交監(jiān)管部門 發(fā)表試驗(yàn)結(jié)果 知情同意書緊急接盲應(yīng)急信件試驗(yàn)設(shè)計(jì) 專業(yè)設(shè)計(jì)用藥及評(píng)價(jià)指標(biāo)基本要素 原則 統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)中止實(shí)驗(yàn)的條件隨機(jī) 盲法對(duì)照 重復(fù)研究因素對(duì)象和效應(yīng) 入組/排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)療效標(biāo)準(zhǔn)不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)盲 法 n安慰劑效應(yīng)、霍桑效應(yīng)、偏倚n單盲、雙盲（雙盲雙模擬）、三盲對(duì) 照 n可排除或控制自然變化和非處理因素對(duì)觀察結(jié)果的影響n可消除或減少實(shí)驗(yàn)誤差n空白對(duì)照、實(shí)驗(yàn)對(duì)照、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照、相互對(duì)照、配對(duì)對(duì)照、自身對(duì)照 舉 例n以銀黃顆粒為對(duì)照藥，評(píng)價(jià)小兒金花感冒顆粒治療小兒急性上呼吸道感染風(fēng)熱證有效性和安

3、全性的分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心期臨床研究，推薦臨床使用劑量。 納入病例標(biāo)準(zhǔn) n符合西醫(yī)小兒急性上呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)；n 符合風(fēng)熱證感冒的中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)；n發(fā)病后48小時(shí)以內(nèi)；n受試者年齡范圍為1-14歲；n血白細(xì)胞總數(shù)或中性粒細(xì)胞分類正?；驕p少；n知情同意，志愿受試，監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。 排除病例標(biāo)準(zhǔn) n病程超過48小時(shí)者，或病程雖未超過48小時(shí)，但已接受其它抗病毒、抗炎等藥物治療；n年齡在1歲以下或14歲以上，過敏體質(zhì)或?qū)σ阎舅幗M成成份過敏；n3歲以下有高熱驚厥史；n重度營(yíng)養(yǎng)不良，或伴有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；n伴發(fā)化膿性扁桃體炎、支氣管炎、

4、毛細(xì)支氣管炎、肺炎等疾病患者；n血白細(xì)胞總數(shù)或中性粒細(xì)胞分類增高；n不符合上述中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)價(jià)指標(biāo)n有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)： 主要指標(biāo)：癥狀體征、體溫 次要指標(biāo)：舌象、脈象、血白細(xì)胞總數(shù)加分類、病毒學(xué)檢查。n安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：一般體檢項(xiàng)目、血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝功能（gpt）、腎功能（bun、cr）及不良反應(yīng)，療前正常療后異常者，應(yīng)定期復(fù)查至隨訪終點(diǎn)。給藥方案n1歲, 3歲，每次半袋，每日3次，口服n 3歲, 7歲，每次2/3袋，每日3次，口服n7歲，14歲，每次1袋，每日3次，口服療效判定標(biāo)準(zhǔn) n臨床痊愈：服藥2448小時(shí)內(nèi)體溫恢復(fù)正常（腋溫降至37以下，不再回升），臨床癥狀、體征

5、消失，異常理化指標(biāo)恢復(fù)正常，積分值減少95%；n顯 效：服藥2448小時(shí)內(nèi)體溫恢復(fù)正常，臨床主要癥狀、體征積分值減少70%、95%；n有 效：服藥4872小時(shí)內(nèi)體溫恢復(fù)正常，臨床主要癥狀、體征積分值減少30%、70%；n無(wú) 效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者，積分值減少30%。安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)n1級(jí)：安全，無(wú)任何不良反應(yīng)。n2級(jí)：比較安全，如有不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)給藥。n3級(jí)：有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，做處理后可繼續(xù)給藥。n4級(jí)：因不良反應(yīng)中止試驗(yàn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) n臨床表現(xiàn) 以局部癥狀為主，全身癥狀可有或不明顯。 局部癥狀：流涕、噴嚏、鼻塞，有時(shí)咳嗽、咽痛、聲嘶、流淚。 全身癥狀：全身不適

6、、畏寒、發(fā)熱、頭痛、頭昏、四肢及腰背酸痛。臨床分型標(biāo)準(zhǔn)n輕型：有明顯的上呼吸道感染癥狀，鼻分泌物明顯增加，全身癥狀輕微或無(wú)，自然病程2-4天； n中型：局部癥狀較輕型嚴(yán)重，且有一定全身癥狀，如畏寒、發(fā)熱、頭痛、全身不適等，自然病程1周左右；n重型：有明顯的上呼吸道感染癥狀及全身癥狀，如發(fā)熱、全身不適、食欲不振、倦怠無(wú)力、頭痛、常有咳嗽，鼻部癥狀較以上各型更加顯著。 評(píng)價(jià)指標(biāo)n有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)： 主要指標(biāo)：癥狀體征、體溫 次要指標(biāo)：舌象、脈象、血白細(xì)胞總數(shù)加 分類、病毒學(xué)檢查n安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)： 一般體檢項(xiàng)目、血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝功能（gpt）、腎功能（bun、cr）及不良反應(yīng)陽(yáng)性藥平行對(duì)照分

7、層分段隨機(jī)sas軟件proc plan過程中心編碼分配情況4個(gè)試驗(yàn)病例隨機(jī)編碼表240個(gè)處理組分配情況a、b兩組統(tǒng)計(jì)學(xué)家申辦單位（編盲者）分配包裝申辦者指定與本次臨床試驗(yàn)無(wú)關(guān)人員注：以上兩級(jí)盲底，連同隨機(jī)數(shù)字的初始值、分段長(zhǎng)度等，一式兩份，密封后交由臨床研究負(fù)責(zé) 單位國(guó)家藥品臨床研究基地辦公室和申辦單位有關(guān)負(fù)責(zé)門共同掌握。全部藥品編碼過程由編盲者書寫成編盲記錄存檔。表1 小兒金花感冒顆粒臨床試驗(yàn)病例分配表中心編號(hào)試驗(yàn)單位試驗(yàn)組對(duì)照組藥物編碼1湖北中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院3030121 - 1802中國(guó)中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院3030061 - 1203天津市兒童醫(yī)院3030181- 2404首都醫(yī)科大學(xué)附屬

8、北京兒童醫(yī)院3030001 - 060合計(jì)120120240調(diào)查員自查上級(jí)核查監(jiān)察員核查 調(diào)試數(shù)據(jù)庫(kù) 根據(jù)crf更改 數(shù)據(jù)管理員 建立數(shù)據(jù)庫(kù) 修改數(shù)據(jù)庫(kù) 雙份對(duì)比核對(duì) 雙份錄入 accessepidata隨機(jī)人工復(fù)核抽取10 計(jì)算機(jī)程序檢查 數(shù)據(jù)審核 錄入錯(cuò)誤率3 crf注：以上所有核查均在盲態(tài)下進(jìn)行 所有問題應(yīng)發(fā)疑問單，更改必須簽名盲底保存者統(tǒng)計(jì)專家研究基地人員盲底保存人員主要研究者統(tǒng)計(jì)分析指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析指標(biāo)療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 可比性分析指標(biāo) 受試者分配情況及試驗(yàn)完成情況指標(biāo) 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) 人口學(xué)特征分析指標(biāo)生命體征分析指標(biāo) 疾病情況（基線）分析指標(biāo)治療前影響因素分析指標(biāo)試驗(yàn)完成情況指標(biāo) 依從性安

9、全性評(píng)價(jià)不良事件發(fā)生情況 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療后生命體征監(jiān)測(cè) 治療前后指標(biāo)正異情況主要療效指標(biāo)次要療效指標(biāo) 全局評(píng)價(jià)指標(biāo) 治療中影響因素分析指標(biāo) 定量指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析方法n采用均數(shù)（mean）、標(biāo)準(zhǔn)差（sd）、中位數(shù)（median）、最小值（min）、最大值（max）、四分位間距（q）進(jìn)行描述；n采用95可信區(qū)間（ci）進(jìn)行參數(shù)估計(jì)以及方差分析（anova）和非參數(shù)wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間、組間前后差值、組內(nèi)前后配對(duì)的比較。n采用協(xié)方差分析比較兩組治療后第2天、第4天的主癥、主癥積分、次癥積分和總積分與用藥前（減分值）的情況，并考慮中心及基線的影響。 分類（計(jì)數(shù)）指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析方法n采用頻數(shù)、率或構(gòu)成比（）進(jìn)行描述；采用2檢驗(yàn)、fishers確切概率檢驗(yàn)進(jìn)行組間率或構(gòu)成比的差異性檢驗(yàn)；采用wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行等級(jí)資料（有序分類計(jì)分等級(jí)）的組間差異性比較。n分中心、病情嚴(yán)重程度和年齡分段，對(duì)疾病療效（臨床痊愈、顯效、有效和無(wú)效，痊愈率和總有效率）分別進(jìn)行描述，并采用卡方檢驗(yàn)或fishers確切概率法和wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。n對(duì)療效的全局