簡介歐盟醫(yī)藥管理局的肺動脈高壓醫(yī)藥產(chǎn)品臨床研究指導(dǎo)原則

1、發(fā)布日期 20090821 欄目 化藥藥物評價>>臨床安全性和有效性評價 標(biāo)題 簡介歐盟醫(yī)藥管理局的肺動脈高壓醫(yī)藥產(chǎn)品臨床研究指導(dǎo)原則 作者 華叢笑 康彩練 部門 審評四部 正文內(nèi)容 摘要：歐盟醫(yī)藥管理局的人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(CHMP)發(fā)布了CHMP關(guān)于治療肺動脈高壓醫(yī)藥產(chǎn)品的臨床研究指導(dǎo)原則草案，為評價新的用于治療肺動脈高壓的醫(yī)療產(chǎn)品或藥物提供指南。本文旨在介紹該指南，為相關(guān)藥物的臨床試驗設(shè)計和評價提供借鑒。關(guān)鍵詞：歐盟醫(yī)藥管理局；肺動脈高壓藥物；臨床試驗      肺動脈高壓（pulmonary arterial hyperte

2、nsion, PAH，指肺動脈壓力增高而肺靜脈壓力正常）是一組多病因且預(yù)后差的疾病，傳統(tǒng)治療藥物包括：鈣離子拮抗劑、抗凝劑、利尿劑。近年來開發(fā)并已經(jīng)在美國和歐盟注冊上市的PAH特異性藥物包括：前列環(huán)素類、內(nèi)皮素受體拮抗劑和5型磷酸二酯酶抑制劑。      本文旨在介紹CHMP關(guān)于治療肺動脈高壓醫(yī)藥產(chǎn)品的臨床研究指導(dǎo)原則草案1。該指導(dǎo)原則適用于2003年威尼斯肺循環(huán)高壓分類的第一大類即肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension, PAH），但先天性心臟病、肺靜脈閉塞病、肺毛細(xì)血管瘤相關(guān)的PAH例外。該指導(dǎo)原則不針對

3、左心疾病相關(guān)、肺呼吸道疾病/缺氧相關(guān)、慢性血栓/栓塞及其他原因引起的肺循環(huán)高壓。一、指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容1. PAH藥物的療效評價標(biāo)準(zhǔn)      已經(jīng)上市的PAH藥物的有效性主要建立在改善運(yùn)動能力的基礎(chǔ)上。然而現(xiàn)在認(rèn)識到，一種新療法的理想目標(biāo)是延長生存時間、降低發(fā)病率、減輕癥狀和提高生活質(zhì)量。1.1 療效相關(guān)變量      全因死亡率：對一種預(yù)后很差的疾病，全因死亡率有特別重要的意義。肺動脈高壓是一種致死性疾病，減輕癥狀并不一定與延長生命有關(guān)聯(lián)，觀察全因死亡率和生存時間尤為重要。因此提倡把全因死亡

4、率納入臨床研究的終點，尤其是對于病情嚴(yán)重的患者。任何新藥應(yīng)當(dāng)至少顯示對生存時間沒有負(fù)面影響。強(qiáng)制性地要求報告對死亡率的影響、全部死亡數(shù)據(jù)及其死亡原因。只有把死亡作為一級終點的長期對照研究，才能夠支持關(guān)于死亡率的特殊聲明。此外，還應(yīng)當(dāng)仔細(xì)鑒定確切的死因，尤其是心血管死亡。      PAH-相關(guān)發(fā)病：指標(biāo)志著PAH病情惡化事件的發(fā)生。例如：非計劃的PAH相關(guān)的住院、功能分級或運(yùn)動能力的惡化。臨床試驗中，發(fā)生此類事件的時間和頻率可以用于評價藥物療效。PAH-相關(guān)發(fā)病應(yīng)當(dāng)預(yù)先明確定義，例如將PAH相關(guān)的住院定義為：因PAH相關(guān)的臨床狀況（例如右心衰、

5、心律失常、暈厥、咯血、胸痛、呼吸困難或住院置入導(dǎo)管使用依前列醇治療）而住院至少24小時。      臨床癥狀：通常使用WHO/NYHA的功能分級（在使用傳統(tǒng)治療的特發(fā)性肺動脈高壓患者，此分級具有判斷預(yù)后的價值）。長期（不少于6個月）的WHO/NYHA功能分級改善是一個具有臨床意義的終點。然而功能分級的主觀性限制了單獨(dú)使用它作為一級終點。      運(yùn)動能力：PAH藥物的關(guān)鍵注冊研究中最常用的一級終點是6分鐘步行試驗(6MWT)的短期改善。當(dāng)治療PAH藥物的適應(yīng)癥限于改善運(yùn)動能力時，6MWT可以作

6、為一級終點。然而，運(yùn)動能力的改善與生存率之間尚缺乏明確的相關(guān)性，6MWT仍有局限性。在長期的臨床試驗中，當(dāng)治療目標(biāo)定為對臨床惡化有效時，提倡將6MWT的惡化(例如定義為6MWT從基線下降15%，經(jīng)兩次序貫的不在同一天進(jìn)行的6MWT確認(rèn))與其他療效終點結(jié)合起來使用。鼓勵發(fā)展和驗證其他測試運(yùn)動能力的方法。1.2 一級終點       隨適應(yīng)癥和治療目標(biāo)不同，一級終點可以不同。      改善運(yùn)動能力：當(dāng)治療目標(biāo)限于改善運(yùn)動能力，只要沒有安全性的負(fù)面信號，6-MWT可作為一級終點。對于非特發(fā)性PAH、

7、病情較輕的PAH患者、或聯(lián)合治療研究，應(yīng)預(yù)先定義“最小的有臨床意義的差異”。      復(fù)合一級終點：提倡兼能反映死亡率和臨床惡化時間的復(fù)合一級終點。必須根據(jù)背景因素 (例如病因、病情嚴(yán)重程度) 定義復(fù)合終點及其組成成分。任何被選取的參數(shù)應(yīng)當(dāng)具有臨床相關(guān)性，并被充分地定義，經(jīng)過充分的驗證和一致的判定。例如PAH特異性的癥狀可以作為一級終點的組成成分。建議采用以下指標(biāo)作為復(fù)合終點的組成成分：全因死亡、非計劃的PAH-相關(guān)的住院時間和PAH-相關(guān)的臨床惡化時間（惡化定義為： WHO 功能分級的升高、運(yùn)動測試的惡化、右心衰竭）。  

8、;    在定義復(fù)合終點時，每一個組成成分預(yù)期的相對貢獻(xiàn)應(yīng)當(dāng)被考慮。藥物對復(fù)合終點的任何單個成分的影響均應(yīng)當(dāng)作為二級終點予以考察，以保證藥物對任一單個組分的影響與其對其他指標(biāo)的療效相互抵消。1.3 二級終點      血流動力學(xué)測定：用于評價治療藥物的價值仍未確定，因此，目前僅限于PAH診斷和作為二級終點。在藥物研發(fā)的早期階段，血流動力學(xué)測定可用于闡明作用機(jī)制或定義劑量反應(yīng)關(guān)系。此外，在PAH藥物的兒科研究可能具有更為重要的作用。超聲心動圖和其他影像學(xué)技術(shù)(例如心臟核磁共振、PET掃描)有可能提供評價藥物對血流動力

9、學(xué)影響的無創(chuàng)方法，還沒有被充分研究。      健康相關(guān)的生活質(zhì)量測試：治療PAH的藥物的使用途徑和/或相關(guān)的不良反應(yīng)可能影響患者的生活質(zhì)量。據(jù)此，生活質(zhì)量測試應(yīng)當(dāng)包括患者的感知：對自身疾病、以及治療對日常生活、身體、心理的、以及社會功能的、幸福感的影響。      生物標(biāo)記物：尚僅限于作為藥物療效的支持性依據(jù)?；谀壳暗淖C據(jù)，神經(jīng)激素，例如利鈉肽、內(nèi)皮素1和去甲腎上腺素可能在PAH的病理機(jī)制起直接的作用，或可能與PAH的嚴(yán)重程度相關(guān)。2. 受試者選擇2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)  &#

10、160;   應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定PAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。鼓勵入選病情較輕和較重的患者進(jìn)行臨床研究，例如WHO功能分級II級和IV級。患者的病因、發(fā)病與患病、診斷時間應(yīng)當(dāng)明確，便于判斷患者的特征以及可能獲得的療效，并利于與其他藥物比較?；€的病情通常用臨床癥狀和運(yùn)動試驗分類，給予充分的評估?；颊咴谌脒x臨床試驗之前的背景治療下應(yīng)當(dāng)處于穩(wěn)定的病情狀態(tài)。在完全隨機(jī)化的前提下，組間在年齡、性別、病因、病情嚴(yán)重程度和背景治療方面必須充分平衡。2.2 背景治療      因該病在歐洲為罕見病，通常需要全球范圍募集患者，因此背景治療可能存在很大差異，使

11、研究結(jié)果的解釋變得更為復(fù)雜。允許使用的背景治療方法應(yīng)當(dāng)盡可能標(biāo)準(zhǔn)化。3. 試驗方案      PAH為罕見病且預(yù)后差，考慮到臨床試驗的艱巨性，EMEA鼓勵研發(fā)者在臨床試驗之前在試驗設(shè)計方面尋求人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）的咨詢協(xié)助。3.1 人體藥理學(xué)研究：與治療其他心血管疾病藥物的人體藥理學(xué)研究沒有本質(zhì)上的不同。3.2 藥效學(xué)研究：應(yīng)當(dāng)闡明藥物作用機(jī)制，以及劑量反應(yīng)關(guān)系。對于血流動力學(xué)、肺功能以及神經(jīng)內(nèi)分泌的影響，是這個階段的研究重點。任何藥物特異性的藥效學(xué)參數(shù)均應(yīng)當(dāng)予以研究。優(yōu)先募集PAH患者進(jìn)行藥效學(xué)研究。3.3 藥物代謝動力學(xué)研究：應(yīng)當(dāng)

12、遵循相關(guān)指南。根據(jù)其代謝途徑和預(yù)期的毒性，設(shè)計藥代動力學(xué)研究計劃。雖其例數(shù)有限，藥物代謝的重要信息卻能夠通過設(shè)計良好的人群藥代動力學(xué)分析獲得。3.4 藥物相互作用：未來的趨勢是聯(lián)合治療，因此，特別強(qiáng)調(diào)進(jìn)行新藥與背景治療的相互作用研究。必須考察新藥與PAH特異性的治療藥物之間可能的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)的相互作用。3.5 療效探索研究      目的是識別可能從研究藥物獲益的患者，并確定治療劑量范圍和劑量反應(yīng)關(guān)系，最好能夠建立最佳治療劑量?？梢允前参縿φ眨辽倏疾?個劑量對于臨床癥狀或/和血流動力學(xué)的療效，盡管這樣可能存在一定的倫理問題。為了能夠與

13、其他已經(jīng)批準(zhǔn)的PAH治療比較，可以使用6MWT作為療效評價指標(biāo)。研究持續(xù)的時間長短取決于終點的選擇，應(yīng)當(dāng)足以顯示療效。例如，以6MWT終點的最短觀察時間是12周。      如果探索性研究具有足夠充分的把握度，可以被看作確證研究的一個部分。如果是一個已知作用機(jī)制的藥物，藥效學(xué)研究可以與劑量探索研究結(jié)合起來進(jìn)行。3.6 療效確證研究      需要進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照的臨床研究。幾個方面決定了確證性治療研究的類型和數(shù)目：宣稱的適應(yīng)癥、疾病的罕見性、預(yù)后差、可能缺乏活性藥物對照。  

14、    對照的選擇：如果建議的適應(yīng)癥為現(xiàn)有治療的加載，必須使用安慰劑對照。如果建議的適應(yīng)癥為改善運(yùn)動能力的單一療法，必須進(jìn)行活性藥物對照的研究，并應(yīng)充分定義非劣效界值。如果宣稱的適應(yīng)癥為防治臨床惡化的單一療法，出于倫理考慮，申請者必須證明使用安慰劑對照研究是正當(dāng)?shù)??？梢赃x擇其他的研究設(shè)計，但需要充分討論并證明其研究方案的正當(dāng)性。      研究持續(xù)的時間取決于一級終點的選擇。使用運(yùn)動能力試驗改善作為一級終點，研究時間可以是36個月。證明臨床惡化時間的改善至少需要6個月。還取決于復(fù)合終點的組成成分，以及病情的嚴(yán)重程度

15、。更長期地觀察對死亡率的影響和療效，可以在一個開放性的延伸試驗階段中進(jìn)行。      隨著人們發(fā)現(xiàn)了PAH的多種發(fā)病機(jī)制，聯(lián)合用藥是治療PAH的趨勢。對于PAH特異性的治療研究，入選患者數(shù)目應(yīng)當(dāng)具有充分的代表性，以使能夠得到相應(yīng)的聯(lián)合治療的宣稱。此類宣稱均應(yīng)當(dāng)在研究方案中預(yù)先規(guī)定。4. 安全性評估      本病的安全性數(shù)據(jù)庫有限。在藥物注冊上市之后，仍應(yīng)當(dāng)盡可能長期收集藥物不良反應(yīng)和藥物相互作用數(shù)據(jù)。必須證明藥物對死亡率和發(fā)病沒有有害的影響。建議在開放的延伸試驗?zāi)技呀?jīng)參加對照臨床研究的患者繼

16、續(xù)觀察安全性。基于臨床前研究的信號或者藥理學(xué)分類（例如內(nèi)皮素受體拮抗劑的肝毒性，或血鈣擴(kuò)張劑的低血壓反應(yīng)），對研究藥物預(yù)期的不良反應(yīng)實行密切警戒監(jiān)測。與藥物特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)固有相關(guān)的安全性問題同樣需要予以關(guān)注。      任何對于研究結(jié)果的特殊斷言必須具有充分的數(shù)據(jù)證實。二、要點解讀      治療PAH藥物的上市和應(yīng)用狀況，各國存在很大差異。CHMP關(guān)于治療肺動脈高壓醫(yī)藥產(chǎn)品的臨床研究指導(dǎo)原則是建立在PAH及其治療藥物研究新進(jìn)展的基礎(chǔ)上，對于促進(jìn)治療PAH的藥物臨床研究及評價具有重要的意義。&#

17、160;     療效評價的一級終點：已經(jīng)上市的治療PAH藥物的關(guān)鍵性研究2-6表明，以往的療效評價目標(biāo)主要是改善運(yùn)動能力，最常用的一級終點是用安慰劑校正的6分鐘步行試驗改善。隨著治療的發(fā)展，PAH的理想治療目標(biāo)不僅限于改善運(yùn)動能力，應(yīng)包括延長生存時間、降低發(fā)病率、減輕癥狀和提高生活質(zhì)量；相關(guān)的療效變量可以使用全因死亡率、PAH-相關(guān)發(fā)病、臨床癥狀、運(yùn)動能力(6MWT)等。因此，指南提倡使用兼能反映死亡率和臨床惡化時間的復(fù)合一級終點。      新藥對死亡和生存時間的影響：PAH患者預(yù)后差，在長期研究中使

18、用安慰劑不具備可行性，目前的研究僅限于12周16周（例如波生坦的安慰劑對照研究4）。指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)，必須證明藥物對死亡率沒有有害的影響，因此，建議安慰劑對照試驗后繼續(xù)進(jìn)行開放性延伸試驗，以獲得長期的有效性和安全性數(shù)據(jù)。例如波生坦的上市后臨床研究表明7，波生坦作為一線治療169例WHO功能級的特發(fā)性肺動脈高壓患者，1年、2年、3年存活率分別為85%、70%和86%，明顯高于國際健康組織的肺動脈高壓患者的期望生存率公式推算的1年、2年和3年的期望存活率（分別為69%、57%和48%），因此推薦患者使用波生坦以改善預(yù)后。由于不能長期使用安慰劑對照，無法比較相對于安慰劑對生存的影響，只能用現(xiàn)實生存期與期

19、望生存期進(jìn)行比較。      受試者人群拓展：同一種藥物對不同類型/病情嚴(yán)重程度的PAH療效必須分別評價。以往上市藥物的臨床試驗多數(shù)入選病情嚴(yán)重的PAH患者，而對功能分級II級患者的療效證據(jù)相對薄弱。例如，依前列醇和波生坦的主要療效研究入選的PAH受試者人群均為WHO功能分級III或IV級，因此兩藥目前均限用于WHO III級或IV級的PAH患者。指導(dǎo)原則指出，期待有更多的臨床試驗?zāi)軌蛉脒x較輕的患者進(jìn)行充分的評價。      聯(lián)合治療的研究：是目前治療PAH的研究熱點，最引起關(guān)注的是內(nèi)皮素-1受

20、體拮抗劑與5型磷酸二酯酶抑制劑的聯(lián)合，有早期試驗提示兩者聯(lián)用可能帶來獲益，但還沒有大規(guī)模臨床研究的證據(jù)。進(jìn)行聯(lián)合治療研究的原因有多方面：目前的治療手段的效果仍然有限；PAH有多種發(fā)病機(jī)制，不同類型的PAH對治療的反應(yīng)有很大差異，聯(lián)合作用機(jī)制不同的藥物同時應(yīng)用或序貫應(yīng)用，可能帶來更大的獲益；前列環(huán)素類、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑在許多國家已經(jīng)成為目前臨床推薦的特異性治療，與使用安慰劑對照相比，在已有藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)行加載新藥的聯(lián)合治療研究在倫理上更容易被接受。聯(lián)合用藥需要重新評價有效性和安全性，因此，指導(dǎo)原則提出，必須進(jìn)行新藥與已有的特異性治療藥物之間的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)的相互作用研究，

21、并盡可能長期收集相互作用和聯(lián)合治療的安全性數(shù)據(jù)。三、小結(jié)      該指導(dǎo)原則反映了歐盟CHMP當(dāng)前對于治療PAH的藥物臨床研究及評價思路，對于此類藥物的臨床研究，具有一定的參考意義。參考文獻(xiàn)1CHMP guideline on the clinical investigations of medical products for the treatment of pulmonary arterial hypertensionEB/OL. http:/www.emea.europa.eu/pdfs/human，dfs/human/ewp/356

22、95408en.pdf - 2009-01-20.2Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertensionJ. N Engl J Med. 1996 Feb 1;334(5):296-302.3McLaughlin VV, Shillington A, Rich S.Survival in primary pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapyJ. Circulation. 2002 Sep 17;106(12):147