他汀降脂治療的安全性評(píng)價(jià)

1、他汀降脂治療的安全性評(píng)價(jià)來(lái)自大自然的禮物：他汀的誕生 1973年，Akira Endo教授及其同事從桔青霉菌中分離出康白?。╟ompactin） 1974年，Endo教授等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及人體中證實(shí)了compactin 的降膽固醇作用“他汀之父” Akira Endo教授Endo, A. Nat Med. 2008; 14(10): 1050-1052.他汀的發(fā)展歷程瑞舒伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀1987年1988年1989年1997年2003年1994年氟伐他汀Tobert JA. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(7):517-26.20102010年最新薈

2、萃分析顯示：積極降低LDL-C帶來(lái)更多的臨床獲益n CTT薈萃分析：薈萃分析：26項(xiàng)他汀隨機(jī)試驗(yàn)，納入項(xiàng)他汀隨機(jī)試驗(yàn)，納入170,000名患者名患者Lancet 2010; 376(9753): 16701681LDL-C每降低每降低1mmol/L全因死亡全因死亡10%(P0.0001)冠心病死亡冠心病死亡20%(P300 mg/d)的有益作用，對(duì)的有益作用，對(duì)24期期CKD患患者應(yīng)考慮使用他汀者應(yīng)考慮使用他汀 (a /B)中國(guó)成人血脂異常防治指南推薦糖尿病、中國(guó)成人血脂異常防治指南推薦糖尿病、糖尿病伴心血管病、急性冠脈綜合征患者，糖尿病伴心血管病、急性冠脈綜合征患者，他汀為降脂治療首選他汀為

3、降脂治療首選2011ESC/EAS血脂異常指南血脂異常指南 European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, et al. Eur Heart J. 2011, 32(14):1769-818. 中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì)中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中華心血管病雜志中華心血管病雜志. 2007, 35(5):390-419.2013 AHA/ACC 新指南推薦4類他汀獲益人群使用中-高強(qiáng)度他汀Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.101

4、6/j.jacc.2013.11.002.已存在ASCVD 如無(wú)禁忌癥或年齡75歲，啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀LDLC 190 mg/dL 如無(wú)禁忌癥，啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀糖尿病，年齡40-75歲，LDL-C 70-189 mg/dL 如無(wú)禁忌癥，啟動(dòng)中等-高強(qiáng)度他汀無(wú)ASCVD或糖尿病，年齡40-75歲，LDL-C 70- 189 mg/dL，10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)7.5%如無(wú)禁忌癥，啟動(dòng)中等-高強(qiáng)度他汀“降脂藥物治療需要個(gè)體化，治療期間必須監(jiān)測(cè)安全性。依據(jù)患者的心血管病狀況和血脂水平選擇藥物和起始劑量”中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì)中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.中國(guó)血脂指南要點(diǎn)

5、他汀治療的原則：積極謹(jǐn)慎當(dāng)前我國(guó)他汀應(yīng)用的問(wèn)題: 不足-應(yīng)用面不夠廣 積極 不規(guī)范-安全掌握不夠 謹(jǐn)慎積極？給不同危險(xiǎn)分層的人群盡早干預(yù)謹(jǐn)慎？選擇更安全的藥物，降低藥物引發(fā)的安全隱患藥物的安全性是依從性的關(guān)鍵有效藥物降脂達(dá)標(biāo)費(fèi)用其它藥物耐受性良好卓越的臨床效益JAMA 2002n臨床上常用多種藥物治療n兩種或數(shù)種藥物作用可能相加（協(xié)同）n兩種或數(shù)種藥物作用可能抵消n兩種或數(shù)種藥物可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)藥物相互作用影響藥物的代謝（一）n酶誘導(dǎo)(enzyme induction)作用n 一些藥物可以增加肝臟合成藥酶，增加另一些藥物的代謝（苯巴比妥、水合氯醛、導(dǎo)眠能、眠爾通、苯妥英、撲米酮、卡馬西平、

6、保太松、尼可剎米、乙氯維諾、灰黃霉素、利福平、螺內(nèi)酯等）。n 酶誘導(dǎo)的結(jié)果使受影響藥物作用減弱或縮短。n酶抑制(enzyme inhibition)作用n一些藥物可以抑制肝臟合成藥酶，或與另一藥物競(jìng)爭(zhēng)某一藥酶，可使另一藥物的代謝減少，血藥濃度因而增高。n（氯霉素、西咪替丁、雙硫侖、異煙肼、三環(huán)抗抑郁藥、吩噻嗪類、保太松、胺碘酮、丙戊酯、紅霉素、甲硝唑、咪康唑、 哌醋甲酯、磺吡酮等）藥物相互作用影響藥物的代謝（二）他汀類藥物的代謝途徑CYP3ACYP2C9從膽汁排出從腎排出洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀 西立伐他汀體內(nèi)60%以上的藥物普伐他汀活性或非活性代謝產(chǎn)物通過(guò)膽汁或尿液排出瑞舒伐他汀CYP2C

7、8P-糖蛋白水平相互作用CYP 450 酶水平相互作用 Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277與CYP 450 3A4 相互作用的常用藥物 ： 心血管藥物 (鈣離子拮抗劑，氯吡格雷，胺碘酮，貝特類，地高辛，煙酸) 抗菌藥 (克拉霉素、紅霉素) 抗哮喘藥物 (茶堿) 免疫抑制劑 (環(huán)孢素) 胃腸道藥物 (奧美拉唑)阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀CYP 450 3A4CYP 450 2C9氟伐他汀瑞舒伐他汀藥物間相互作用：藥物聚集、不良反應(yīng)與C

8、YP 450 2C9 相互作用的常用藥物 ： 心血管藥物 (維拉帕米、波生坦、奎尼丁 、硝苯地平 、華法林、吉非羅齊、那格列奈、格列苯脲、 格列美脲、 甲苯磺丁脲) 其他藥 (氟西汀、舍曲林、諾氟沙星、大蒜、苯妥英鈉、賽來(lái)昔布)美百樂(lè)鎮(zhèn)美百樂(lè)鎮(zhèn)40mg-40mg-水溶性他汀，水溶性他汀，不通過(guò)不通過(guò)CYP P450 CYP P450 系統(tǒng)代謝，藥物相互作用發(fā)生幾率小系統(tǒng)代謝，藥物相互作用發(fā)生幾率小使用經(jīng)CYP450 3A4代謝的他汀會(huì)大大增加藥物相互作用的可能性 一項(xiàng)入選了瑞士2742例接受他汀治療的血脂異常門診患者的橫斷面研究，評(píng)估潛在的嚴(yán)重藥物相互作用，以及與他汀相關(guān)的藥物相互作用的發(fā)生情

9、況Rtz Bravo AE, et al. Drug Saf 2005; 28(3):263-275.非本次更改FDA引用文獻(xiàn)藥物相互作用n 人類服用藥物60%以上都是通過(guò)細(xì)胞色素P450、3A4代謝；n 藥物之間在酶水平的競(jìng)爭(zhēng)可以導(dǎo)致他汀類藥物特征性的改變，血漿藥物濃度升高，不良反應(yīng)危險(xiǎn)增加。n 辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等主要由肝臟細(xì)胞色素P450-3A4酶進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，易出現(xiàn)藥物相互作用。使用通過(guò)CYP450 3A4代謝的他汀時(shí)注意藥物相互作用 CYP3A4底物與強(qiáng)CYP3A4抑制劑聯(lián)合使用引起的藥物間相互作用，可能導(dǎo)致肌病和橫紋肌溶解癥1經(jīng)經(jīng)CYP450 3A4代謝的藥物代謝的藥物

10、降脂藥降脂藥2抗凝藥抗凝藥2抗心律失常藥抗心律失常藥2降壓藥降壓藥2降糖藥降糖藥3-4阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀氯吡格雷華法林阿加曲班西洛他唑奎尼丁普羅帕酮胺碘酮卡維地洛硝苯地平尼莫地平地爾硫卓維拉帕米沙格列汀那格列奈吡格列酮瑞格列奈1. Bellosta S, et al. Circulation 2004; 109(23 Suppl 1):III50-7.2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007; 48(6):537-547.3. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71(11):1441-1467. 4. Horn

11、JR, et al. Pharmacy Times 2004:57-58.非本次更改FDA引用文獻(xiàn)與他汀代謝有關(guān)的肝酶P450系統(tǒng)及其誘導(dǎo)劑和抑制劑CYP3A4CYP2C9他汀誘導(dǎo)劑抑制劑他汀誘導(dǎo)劑抑制劑阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥類利福平地塞米松環(huán)磷酰胺卡馬西平曲格列酮金絲桃酮康唑 ，伊曲康唑氟康唑，紅霉素克拉霉素，阿齊霉素三環(huán)抗抑郁藥奈法唑酮，萬(wàn)拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，環(huán)孢霉素A他克莫司，硫氮草酮維拉帕米，胺碘酮咪達(dá)唑侖，皮質(zhì)類固醇激素西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制劑氟伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑臨床常見(jiàn)的與他汀相關(guān)的藥物相互作用

12、及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防n合并房顫等心律失常服用華法令，辛伐他汀, 阿托伐他汀應(yīng)在定期監(jiān)測(cè)CK下慎重使用n心衰患者，辛伐他汀, 阿托伐他汀應(yīng)在定期監(jiān)測(cè)CK及地高辛濃度下慎重使用n辛伐他汀, 阿托伐他汀應(yīng)盡量避免與煙酸類和貝特類藥物合用美百樂(lè)鎮(zhèn)是被CYP代謝過(guò)的產(chǎn)物，故不需再經(jīng)CYP代謝聯(lián)合用藥安全性在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，普伐他汀（美百樂(lè)鎮(zhèn)）與下列藥品合用時(shí)未見(jiàn)明顯相互作用： ACE-I -受體阻滯劑 利尿劑 硝酸甘油 洋地黃類 鈣拮抗劑 阿斯匹林 雌激素各種他汀與其它藥物發(fā)生相互作用比例Alexandra E. Ratz Bravo, et al Drug Safety 2005; 28 (3): 263-2

13、75相互作用的發(fā)生率（美百樂(lè)鎮(zhèn)）他汀類藥物的肝臟毒性 p0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p0.001p20% (臨床試驗(yàn)結(jié)果)3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%l劑量依賴性劑量依賴性l引起嚴(yán)重肝酶升高發(fā)引起嚴(yán)重肝酶升高發(fā)生率低，多數(shù)生率低，多數(shù)5 倍或 ALT 3 倍.# STATT 中3個(gè)退出研究中的1個(gè)由于嚴(yán)重的臨床副反應(yīng)伴嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室異常而退出+ 病人舒降之治療36天 0 (0)+ 1 (1) #因嚴(yán)重實(shí)驗(yàn)室檢查異常退出研究 7 (4)18 (14)*與藥物相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查

14、異常15 (8)21 (16)實(shí)驗(yàn)室檢查異常n (%)n (%)GOALLS非非亞亞裔裔(N = 183)STATT全部全部亞亞裔裔(N = 133)Cur Med Res and Opin. 20(8) 1235-1243中國(guó)是乙肝大國(guó)，肝臟安全性不可忽視全球HBV感染的流行病學(xué)Jules L. Dienstag. N Engl J Med 2008;359:1486-500.可定說(shuō)明書(shū) 阿托伐他汀說(shuō)明書(shū) 辛伐他汀說(shuō)明書(shū) 2012年2月FDA撤銷了美國(guó)他汀類藥物說(shuō)明書(shū)中定期檢測(cè)肝酶的要求，但這一改變只是簡(jiǎn)化了檢測(cè)要求，并不代表對(duì)肝臟安全性的警惕性降低！ 中國(guó)他汀說(shuō)明書(shū)明確建議：治療前和治療過(guò)

15、程中根據(jù)臨床情況而定分別進(jìn)行肝酶檢測(cè)，監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)考慮到肝臟安全性，考慮到肝臟安全性，應(yīng)盡量避免使用超大劑量的他汀應(yīng)盡量避免使用超大劑量的他汀Chalasani N. Hepatology 2005; 41(4):690-695.數(shù)據(jù)來(lái)自數(shù)據(jù)來(lái)自各個(gè)各個(gè)他汀的產(chǎn)品他汀的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)說(shuō)明書(shū)和一項(xiàng)針對(duì)和一項(xiàng)針對(duì)13項(xiàng)研究，共項(xiàng)研究，共49,275例患者進(jìn)行的薈萃分析例患者進(jìn)行的薈萃分析持續(xù)提高持續(xù)提高ALT 3 ULN 的發(fā)生率的發(fā)生率 (%)3倍倍13倍倍11倍倍非本次更改FDA引用文獻(xiàn)他汀類藥物的肌毒性他汀類藥物的肌毒性n他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肌病n表現(xiàn)：為肌痛或肌無(wú)力，并伴有肌酸磷酸激

16、酶升高至正常上限的10倍以上，也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，并可測(cè)得增高的血清他汀類藥物濃度n發(fā)生率：大約是0.1%，與劑量相關(guān)脂溶性水溶性其他細(xì)胞肝細(xì)胞脂溶性他汀類普伐他汀轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)層細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)層脂質(zhì)層參考：渡部 由香等：Prog. Med. 18(5) : 939, 1998脂質(zhì)層 普伐他汀選擇性進(jìn)入肝細(xì)胞普伐他汀ML-236B（脂溶性）靜注C14標(biāo)記普伐他汀及 ML-236B 后大鼠全身放射顯影照片Arai M et al：Annu Rep Sankyo Res Lab 40：1，1988 普伐他汀在肝臟高度選擇性分布 Prediction of Muscular Ri

17、sk in Observational conditions,PRIMO 背景：在臨床上接受大劑量他汀治療的高膽固醇血癥患者出現(xiàn)嚴(yán)重肌肉癥狀的發(fā)生率0.1%，但有肌肉疼痛者高達(dá)7% 他汀藥物的對(duì)照試驗(yàn)中的發(fā)生率為15% 本試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)估在接受大劑量他汀治療出現(xiàn)輕中度肌肉癥狀的危險(xiǎn)因素。 總結(jié)在治療過(guò)程中出現(xiàn)這樣的肌肉癥狀的開(kāi)始時(shí)間，表現(xiàn)和對(duì)預(yù)后的影響，治療方法。 評(píng)估不同他汀出現(xiàn)肌肉癥狀的發(fā)生率。PRIMO研究：肌病危險(xiǎn)因素的觀察Thompson PD et al. JAMA 2003;289:1681901.Bruckert B et al.Cardiovascular Drugs and

18、Therapy 2006； ；19： ：403-414PRIMO研究結(jié)果n肌肉癥狀的發(fā)生率為10.5%n平均出現(xiàn)于使用藥物1個(gè)月n肌肉癥狀使38%的患者日常活動(dòng)受限，4%的患者臥床或不能工作Bruckert B et al.Cardiovascular Drugs and Therapy 2006；19：403-41420 40 80 80+胺碘酮胺碘酮臨床療效毒性肌病劑量-效應(yīng)曲線：療效 vs 安全性治療效應(yīng)辛伐他汀的劑量-效應(yīng)關(guān)系與肌?。函熜?vs 安全性辛伐他汀劑量(mg)他汀類臨床應(yīng)用安全性的“高危險(xiǎn)”患者 老年患者 體型瘦小 酗酒 多系統(tǒng)疾病 肝功能不全 腎功能不全 糖尿病腎病 合并

19、多種藥物的人群 移植后患者 HIV患者 神經(jīng)肌肉疾病 心律失常 高血壓 PCI術(shù)后 嚴(yán)重感染，休克或圍手術(shù)期他汀肝毒性，肌毒性的影響因素通過(guò)CYP3A4代謝而抑制他汀類藥物代謝的物質(zhì)環(huán)孢素、鈣離子拮抗劑， 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吡咯抗真菌類藥物、蛋白酶抑制劑、葡萄柚果汁通過(guò)其他作用方式抑制他汀類藥物代謝的藥物 吉非貝齊 疾病狀態(tài)糖尿病、甲狀腺功能減退、腎和肝臟疾病高齡 70 歲大劑量服用他汀類藥物 40 mg/dAustralian Adverse Drug Reactions Bulletin. 2004 Feb；23（1） 臨床常見(jiàn)的與他汀相關(guān)的藥物相互作用及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防n對(duì)于合并高血壓及冠心病患

20、者， 如同時(shí)服用鈣離子拮抗劑，辛伐他汀, 阿托伐他汀慎重使用（定期監(jiān)測(cè)CK及血壓波動(dòng))nPCI術(shù)后，聯(lián)合使用氯吡格雷，辛伐他汀, 阿托伐他汀應(yīng)在定期監(jiān)測(cè)CK下慎重使用防范LIPID：12年延長(zhǎng)隨訪 總死亡總死亡CHD死亡死亡非非CHD死亡死亡血管性死亡血管性死亡非心血管疾非心血管疾病死亡病死亡心血管疾病心血管疾病死亡死亡P0.001P0.01P0.004P0.017P0.01P3x ULNCK升高肌炎/ 肌痛研究普伐他汀安慰劑普伐他汀安慰劑普伐他汀安慰劑WOSCOPS(n=6595)5 年0.48%0.36%0.09%0.03%0.61%0.58%CARE(n=4159)5年3.2%3.5%0

21、.58%0.34%0.0%0.19%LIPID(n= 9014)6年2.1%1.9%NSNS0.18%0.22%PROSPER(n= 5804)3.2年0.0%0.0%0.0%0.0%1.1%1.2%臨床研究中普伐他?。腊贅?lè)鎮(zhèn)）的安全性 他汀與認(rèn)知障礙他汀對(duì)認(rèn)知功能影響的信息，是基于病例報(bào)道及觀察性研究病例報(bào)道及病例報(bào)道及 觀觀察性研究察性研究涉及的他汀類涉及的他汀類普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀西立伐他汀西立伐他汀Orsi 20011Wagstaff 20032Evans 20093Parker 20104Zamri

22、ni 20045Zandi 20056Zhou 20047-12Beydoun 201113Benito-Leon 2010141. Orsi A, et al. Pharmacotherapy 2001; 21:767-769. 2. Wagstaff LR, et al. Pharmacotherapy 2003; 23:871-880. 3. Evans MA, et al. Pharmacotherapy 2009; 29:800-811. 4. Parker BA, et al. Pharmacotherapy 2010; 30(6):236e-240e. 5. Zamrini E,

23、 et al. Neuroepidemiology 2004; 23:94-98. 6. Zandi PP, et al. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:217-224. 7. Zhou B, et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 23:194-201. 8. Jick H, et al. Lancet 2000; 356(9242):1627-1631.9. Rea TD, et al. Arch Neurol 2005; 62(7):1047-1051. 10. Li G, et al. Neurology 2004;

24、63(9):1624-1628.11. Rodriguez EG, et al. J Am Geriatr Soc 2002; 50(11):1852-1856. 12. Rockwood K, et al. Arch Neurol 2002; 59(2):223-227.13. Beydoun MA, et al. J Epidemiol Community Health 2011; 65:949-957. 14. Benito-Leon J, et al. J Alzheimers Dis 2010; 21:95-102. 本次更改FDA引用文獻(xiàn)PROSPER在老年人（在老年人（70-82

25、歲）中的研究歲）中的研究未發(fā)現(xiàn)他汀對(duì)認(rèn)知功能的不良影響（未發(fā)現(xiàn)他汀對(duì)認(rèn)知功能的不良影響（n=5804）Trompet S, et al. J Neurol 2010; 257:85-90平均隨訪平均隨訪42個(gè)月個(gè)月JUPITER研究中LDL-C50 mg/dL人群未出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙Hsia J, et al. Am Coll Cardiol 2011; 57(16):1666-1675.JUPITER研究的亞組分析旨在評(píng)估JUPITER研究中接受瑞舒伐他汀20mg治療后取得LDL-C50mg/dl的健康成人在心血管和不良事件方面的影響JUPITER他汀與糖尿病FDA警告：他汀類藥物增加糖尿病發(fā)

26、生的風(fēng)險(xiǎn)13項(xiàng)他汀薈萃研究納入了91140例受試者，平均隨訪4年Lancet. 2010;375(9716):735-42. 普伐他汀可降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)他汀類對(duì)糖尿病進(jìn)展影響的總結(jié)他汀類降低糖尿病發(fā)生率研究普伐他汀是WOSCOPS*, PROVE-IT *辛伐他汀否HPS*阿托伐他汀否ASCOT*, PROVE-IT*瑞舒伐他汀否JUPITER*析因分析, *前瞻性分析n 西蘇格蘭冠脈預(yù)防研究（West of Scotland Coronary Prevention，WOSCOPS）之后首次提出的，該項(xiàng)研究納入了6595名有高膽固醇血癥、沒(méi)有心梗病史的男性。這項(xiàng)分析研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀治療可降

27、低糖尿病發(fā)生率達(dá)30% (p=0.042)。n 一項(xiàng)析因分析納入了3382名來(lái)自PROVE-IT研究、既往無(wú)糖尿病的ACS患者，結(jié)果證實(shí)和普伐他汀40mg相比，阿托伐他汀80mg治療可使得發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(HR 1.78, 95% CI: 1.45-2.19, p0.0001)。和普伐他汀（40mg）治療相比，接受阿托伐他?。?0mg）治療患者的血糖控制（%HbA1c升高）情況惡化(阿托伐他汀+0.30 vs 普伐他汀+0.12， p0.0001). 225例患者使用他汀例患者使用他汀4年年(1000患者患者/年）：年）：Lancet. 2010;375(9716):735-42; 預(yù)

28、防預(yù)防5.4例例死亡或心梗死亡或心梗發(fā)生發(fā)生1例例新發(fā)糖尿病新發(fā)糖尿病如果考慮入他汀對(duì)預(yù)防卒中和冠脈血運(yùn)重建的作用，如果考慮入他汀對(duì)預(yù)防卒中和冠脈血運(yùn)重建的作用，他汀預(yù)防心血管事件的獲益他汀預(yù)防心血管事件的獲益 vs. 他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn) = 9 : 1Lancet 2010; (Comments) 他汀對(duì)心血管事件的獲益遠(yuǎn)大于其新增糖尿病風(fēng)險(xiǎn)他汀對(duì)心血管事件的獲益遠(yuǎn)大于其新增糖尿病風(fēng)險(xiǎn)非本次更改FDA引用文獻(xiàn)Preiss D, et al. JAMA 2011; 305(24):2556-2564.比值比比值比 (95% CI)大劑量他汀的糖大劑量他汀的糖尿病事

29、件率更高尿病事件率更高0.51.02.0OR (95% CI)1.01 (0.76-1.34)1.37 (0.94-2.01)1.19 (1.02-1.38)1.15 (0.95-1.40)1.07 (0.95-1.21)1.12 (1.04-1.22)中劑量他汀中劑量他汀99/1688 (5.9)47/1736 (2.7)358/3797 (9.4)209/3724 (5.6)587/5399 (10.9)1300/16344 (8.0)大劑量他汀大劑量他汀101/1707 (5.9)65/1768 (3.7)418/3798 (11.0)240/3737 (6.4)625/5398 (11

30、.6)1449/16408 (8.8)新發(fā)糖尿病新發(fā)糖尿病PROVE IT-TIMI 22 2004A to Z 2004TNT 2005IDEAL 2005SEARCH 2010OR異質(zhì)性：異質(zhì)性：I2=0%；P=0.60事件事件/總體，總體，N (%)中劑量他汀的糖中劑量他汀的糖尿病事件率更高尿病事件率更高2011年薈萃分析：強(qiáng)化他汀治療引起新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升高年薈萃分析：強(qiáng)化他汀治療引起新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升高(5項(xiàng)項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)，大型臨床試驗(yàn)，n=32752)大劑量他汀每治療大劑量他汀每治療1000例，增加例，增加2例新發(fā)糖尿病例新發(fā)糖尿病他汀與腫瘤他汀達(dá)到的血脂目標(biāo)越低，腫瘤危險(xiǎn)越高？他汀達(dá)

31、到的血脂目標(biāo)越低，腫瘤危險(xiǎn)越高？ JACC研究納入了研究納入了23項(xiàng)他汀前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)共項(xiàng)他汀前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)共75,317例患者，例患者，服用他汀服用他汀1-6年。發(fā)現(xiàn)年。發(fā)現(xiàn)LDL-C的降低與癌癥的發(fā)生明顯相關(guān)的降低與癌癥的發(fā)生明顯相關(guān)Alawi A et al.J Am Coll Cardiol 2007, 50: 409-18LDL-C每降低每降低1.0mmol/L，特定部位發(fā)生癌癥的相對(duì)危險(xiǎn)度特定部位發(fā)生癌癥的相對(duì)危險(xiǎn)度2010年年Lancet發(fā)表覆蓋發(fā)表覆蓋17萬(wàn)例受試者的薈萃分析顯示：強(qiáng)萬(wàn)例受試者的薈萃分析顯示：強(qiáng)化他汀治療不增加癌癥的發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)化他汀治療不增加癌癥的發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)Lancet 2010; 376(9753): 16701681LDL-C每降低每降低1.0mmol/L，特定原因?qū)е滤劳龅南鄬?duì)危險(xiǎn)度特定原因?qū)е滤劳龅南鄬?duì)危險(xiǎn)度/article/1375049.do數(shù)據(jù)源自數(shù)據(jù)源自Framingham心臟研究后代隊(duì)列研究，共納入心臟研究后代隊(duì)列研究，共納入201例癌癥患者和例癌癥患者和402例正常人作為對(duì)照。兩例