心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ)

1、心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ)一、心肌細(xì)胞的分類心肌細(xì)胞按生理功能分為兩類：一類為工作細(xì)胞，包括心房肌及心室肌，胞漿內(nèi)含有大量肌原纖維，因而具有收縮功能，主要起機(jī)械收縮作用。除此以外，還具有興奮性、傳導(dǎo)性而無自律性。另一類為特殊分化的心肌細(xì)胞，包括分布在竇房結(jié)、房間束與結(jié)間束、房室交界、房室束和普肯耶纖維中的一些特殊分化的心肌細(xì)胞，胞漿中沒有或很少有肌原纖維，因而無收縮功能，主要具有自律性，有自動(dòng)產(chǎn)生節(jié)律的能力，同時(shí)具有興奮性、傳導(dǎo)性。無論工作細(xì)胞還是自律細(xì)胞，其電生理特性都與細(xì)胞上的離子通道活動(dòng)有關(guān)，跨膜離子流決定靜息膜電位和動(dòng)作電位的形成。根據(jù)心肌電生理特性，心肌細(xì)胞又可分為快反應(yīng)細(xì)胞和慢反應(yīng)細(xì)胞?？?/p>

2、反應(yīng)細(xì)胞快反應(yīng)細(xì)胞包括心房肌細(xì)胞、心室肌細(xì)胞和希-普細(xì)胞。其動(dòng)作電位0相除極由鈉電流介導(dǎo)，速度快、振幅大?？旆磻?yīng)細(xì)胞的整個(gè)APD中有多種內(nèi)向電流和外向電流參與。慢反應(yīng)細(xì)胞慢反應(yīng)細(xì)胞包括竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞，其動(dòng)作電位0相除極由L-型鈣電流介導(dǎo)，速度慢、振幅小。慢反應(yīng)細(xì)胞無Iki控制靜息膜電位，靜息膜電位不穩(wěn)定、易除極，因此自律性高。有關(guān)兩類細(xì)胞電生理特性的比較見表1。表1快反應(yīng)細(xì)胞和慢反應(yīng)細(xì)胞電生理特性的比較靜息電位-80-95mV-40-65mV0期去極化電流INaICa0期除極最大速率200700V/S115V/s超射+20+40mV-5+20mV閾電位-60-75mV-40-60mV傳導(dǎo)速

3、度0.54.0m/s0.020.05m/s興奮性恢復(fù)時(shí)間3期復(fù)極后3期復(fù)極后1050ms100ms以上4期除極電流IfIk,ICa,If、靜息電位的形成靜息電位(restingpotential,RP)是指安靜狀態(tài)下肌細(xì)胞膜兩側(cè)的電位差，一般是外正內(nèi)負(fù)。利用微電極測量膜電位的實(shí)驗(yàn)，細(xì)胞外的電極是接地的，因此RP是指膜內(nèi)相對于零的電位值。在心臟，不同組織部位的RP是不相同的，心室肌、心房肌約為-80-90mV,竇房結(jié)細(xì)胞-50-60mV,普肯耶細(xì)胞-90-95mV。這種濃度差的維持主要是依靠位于細(xì)胞膜和橫各種離子在細(xì)胞內(nèi)外的濃度有很大差異，管膜上的離子泵。如Na-K泵(Na-Kpump),也稱N

4、a-K-ATP酶，其作用將胞內(nèi)的Na+轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外，同時(shí)將胞外的K+轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)，形成細(xì)胞內(nèi)外Na+和K+濃度梯度。Na-K-ATP酶的磷酸化需要分解ATP,通常每分解一分子ATP可將3個(gè)Na+轉(zhuǎn)運(yùn)至膜外，同時(shí)將2個(gè)K+轉(zhuǎn)運(yùn)至膜內(nèi)。心肌細(xì)胞外Ca2+(Ca2+o)和細(xì)胞內(nèi)Ca2+(Ca2+i)相差萬倍，維持Ca2+跨膜濃度梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)其一是位于細(xì)胞膜上的Na+/Ca2+交換體(Na+/Ca2+exchanger),它的活動(dòng)可被ATP促進(jìn)，但不分解ATP,因而也不直接耗能。Na+/Ca2+交換體對Na+和Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)是雙向的，可將Na+轉(zhuǎn)入胞內(nèi)同時(shí)將Ca2+排出胞外(正向轉(zhuǎn)運(yùn))，也可將Na+排出

5、而將Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)(反向轉(zhuǎn)運(yùn))。轉(zhuǎn)運(yùn)的方向取決于膜內(nèi)外Na+、Ca2+濃度和膜電位。無論是正向還是反向轉(zhuǎn)運(yùn)，其化學(xué)計(jì)量學(xué)都是3個(gè)Na+與1個(gè)Ca2+Wx>,Na+/Ca2+交換電流(iNa/lCa)為內(nèi)向電流，電流方向與Na+流動(dòng)的方向相一致，Na+內(nèi)流而Ca2+外排。經(jīng)Na+/Ca2+交換排出Ca2+的過程是間接地以Na泵的耗能活動(dòng)為動(dòng)力的。另一個(gè)維持Ca2+跨膜梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)是位于肌質(zhì)網(wǎng)(sarcoplasmicreticulum,SR)膜上的Ca泵起著主要作用。Ca泵也稱Ca-ATP酶，它每分解一分子ATP可將胞漿中2個(gè)Ca2+逆電化學(xué)梯度轉(zhuǎn)動(dòng)至SR內(nèi)，使Ca2+i降低到0.1

6、molL-1以下。心肌細(xì)胞膜上也存在Ca-ATP酶，可逆電化學(xué)梯度將胞漿內(nèi)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外。帶電功率離子的跨膜流動(dòng)將產(chǎn)生膜電位的變化，變化的性質(zhì)和幅度決定于電流的方向和強(qiáng)度。離子電流的方向是以正電荷移動(dòng)的方向來確定的；正電荷由胞外流入胞內(nèi)的電流為內(nèi)向電流，它引起膜的去極化；正電荷由胞內(nèi)流出胞外的電流稱為外向電流，它引起膜的復(fù)極化或超極化。心室肌、心房肌的RP能保持穩(wěn)定，是由于靜息狀態(tài)下內(nèi)向電流與外向電流大小相等，電荷在膜兩側(cè)的凈移動(dòng)為零。決定RP的離子電流主要是Na+和K+。原因是靜息狀態(tài)下膜對Ca2+幾乎沒有通透性，其作用可以忽略。Cl-是一個(gè)被動(dòng)分布的離子，它不決定RP,而是RP決定它的

7、分布。以上分析表明一個(gè)穩(wěn)定的RP,其外向的K+電流和內(nèi)向的Na+電流相等。RP主要取決于膜的K+電導(dǎo)和Na+電導(dǎo)。膜對哪一種離子的電導(dǎo)更大，RP就更接近哪一種離子的平衡電位。靜息時(shí)，K+電導(dǎo)Na+電導(dǎo)，RP接近于K+平衡電位。三、心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的產(chǎn)生機(jī)制動(dòng)作電位(actionpotential,AP)是指一個(gè)閾上刺激作用于心肌組織可引起一個(gè)擴(kuò)布性的去極化膜電位波動(dòng)。AP產(chǎn)生的基本原理是心肌組織受到刺激時(shí)會引起特定離子通道的開放及帶電離子的跨膜運(yùn)動(dòng)，從而引起膜電位的波動(dòng)。由于不同心肌細(xì)胞具有不同種類和特性的離子通道，因而不同部位的心肌AP的開關(guān)及其它電生理特征不盡相同。（一）心室肌、心房肌和普

8、肯耶細(xì)胞動(dòng)作電位心室肌、心房肌和普肯耶細(xì)胞均屬于快反應(yīng)細(xì)胞，AP形態(tài)相似。心室肌AP復(fù)極時(shí)間較長（100300ms），其特征是存在2期平臺。AP分為0，1，2，3，4期。0期：除極期，膜電位由-80-90mV在12ms內(nèi)去極化到+40mV，最大去極化速度可達(dá)200400V/s。產(chǎn)生機(jī)制是電壓門控性鈉通道激活，Na+內(nèi)流產(chǎn)生去極化。1期：快速復(fù)極早期，膜電位迅速恢復(fù)到+10±0mV。復(fù)極的機(jī)制是鈉通道的失活和瞬間外向鉀通道Ito的激活，K+外流。在心外膜下心肌Ito電流很明顯，使AP出現(xiàn)明顯的尖鋒；在心內(nèi)膜下心肌該電流很弱，1期幾乎看不到。2 期：平臺期，形成的機(jī)制是內(nèi)向電流與外向電流

9、平衡的結(jié)果。平臺期的內(nèi)向電流有ICa-L，lNa+/Ca2+,以及慢鈉通道電流。其中最重要的是ICa-L,它失活緩慢，在整個(gè)平臺期持續(xù)存在。lNa+/Ca2+在平臺期是內(nèi)向電流，參與平臺期的維持并增加平臺的高度。慢鈉通道電流是一個(gè)對TTX高度敏感的鈉電流，參與平臺期的維持。參與平臺期的外向電流有Ik1，Ik和平臺鉀通道電流Ikp。Ica-L的失活和Ik的逐漸增強(qiáng)最終終止了平臺期而進(jìn)入快速復(fù)極末期（3期）。3 期：快速復(fù)極末期，參與復(fù)極3期的電流有Ik，Ik1和生電性Na泵電流。3期復(fù)極的早期主要是Ik的作用，而在后期Ik1的作用逐漸增強(qiáng)。這是因?yàn)槟さ膹?fù)極使Ik1通道開放的概率增大，后者使K+外

10、流增加并加速復(fù)極，形成正反饋，使復(fù)極迅速完成。4 期：自動(dòng)除極期（又稱舒張期自動(dòng)除極期），主要存在于自律細(xì)胞，如普肯耶細(xì)胞和竇房結(jié)細(xì)胞。普肯耶細(xì)胞4期除極的最重要的內(nèi)向電流為If電流。由于它激活速度較慢，故它的4期除極速率較慢。在普肯耶細(xì)胞4期除極的后期，穩(wěn)態(tài)的Na+窗電流參與自動(dòng)除極過程。竇房結(jié)細(xì)胞參與4期除極的離子有延遲整流鉀電流（Ik），起搏電流（If），電壓門控性ICa-L,ICa-T。這些離子電流沒有一個(gè)能獨(dú)立完成竇房結(jié)的4期除極，外向Ik衰減，相當(dāng)于內(nèi)向電流逐漸加強(qiáng)，在4期除極中起主要作用，也是4期除極的主要機(jī)制；If超極化激活，故在膜電位負(fù)值較大的細(xì)胞起較大作用；Ca2+內(nèi)流主要

11、參與4期后半部分的除極。心房肌動(dòng)作電位與心室肌相比，主要特點(diǎn)是：1期復(fù)極較迅速，平臺期不明顯，因?yàn)樾姆考to電流較強(qiáng)而ICa-L較弱；3期復(fù)極和靜息期有乙酰膽堿激活的鉀通道KAch參與。普肯耶細(xì)胞屬于快反應(yīng)自律細(xì)胞，其AP與心室肌相比一個(gè)顯著區(qū)別是具有4期自動(dòng)除極過程。普肯耶細(xì)胞Ik1電流較強(qiáng)，RP可達(dá)-90mV。0期最大除極速率高；它的Ito電流較強(qiáng)，1期復(fù)極速度較快；它的平臺期持續(xù)時(shí)間長，可達(dá)300500ms。（二）竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞動(dòng)作電位竇房結(jié)細(xì)胞屬于慢反應(yīng)細(xì)胞，其AP與心室肌相比一個(gè)特點(diǎn)是0期去極化幅度小，沒有1期和2期，由0期直接過渡到3期，也具有4期自動(dòng)除極過程。另一個(gè)特點(diǎn)是竇

12、房結(jié)產(chǎn)生AP各時(shí)相的離子電流也與快反應(yīng)細(xì)胞不同。0期去極化是ICa-L激活引起的，激活過程較慢，故0期的去極化速度低。3期復(fù)極主要是由于ICa-L的失活和Ik的激活形成的，IKAch也參與了3期復(fù)極。房室結(jié)細(xì)胞AP的0期除極速度與幅度略高于竇房結(jié)，而4期去極化速度較低。四、心肌細(xì)胞的電生理特性(一)興奮性1心肌興奮性的產(chǎn)生機(jī)制興奮性(excitability)是指心肌細(xì)胞受刺激后產(chǎn)生動(dòng)作電位的能力。包括靜息電位去極化到閾電位水平以及有關(guān)離子通道的激活兩個(gè)環(huán)節(jié)。對快反應(yīng)細(xì)胞來說，形成AP的關(guān)鍵是鈉通道的激活。當(dāng)靜息電位絕對值高于80mV時(shí)，所有鈉通道都處于可開放狀態(tài)，接受閾刺激即可產(chǎn)生動(dòng)作電位。

13、隨著膜的去極化，電壓門控鈉通道開放的概率增大，當(dāng)刺激能使膜電位去極化到某一臨界值時(shí)，這一臨界值稱為閾電位(thresholdpotential)，內(nèi)向鈉電流的強(qiáng)度充分超過了背景外向電流使膜迅速去極化形成AP的0期。慢反應(yīng)細(xì)胞形成AP的關(guān)鍵是鈣通道的激活而產(chǎn)生的。2影響興奮性的因素心肌興奮性主要取決于靜息膜電位的大小及閾電位水平。靜息膜電位絕對值減小，閾電位水平下降均能提高心肌興奮性。其中閾電位水平是最重要的。決定閾電位的主要因素是鈉通道的機(jī)能狀態(tài)。雖然鈉通道的關(guān)閉狀態(tài)和失活狀態(tài)都是不導(dǎo)通的，但它們對興奮性的影響卻是截然相反的。關(guān)閉狀態(tài)的通道越多，興奮性越高；而失活狀態(tài)通道所占的比例越大，細(xì)胞就

14、越不容易興奮。在此處簡述一下鈉通道的三種機(jī)能狀態(tài)。根據(jù)鈉通道的Hodgkin-Huxley(H-H)工作模型，電壓依賴性鈉通道受膜電位的影響，在不同電壓影響下，通道蛋白發(fā)生構(gòu)象變化而使通道不斷轉(zhuǎn)換于靜息態(tài)(restingstate)、開放狀態(tài)(openstate)和失活狀態(tài)(inactivestate)。通道內(nèi)側(cè)有m激活閘門和h失活閘門來控制通道的開啟和關(guān)閉(圖6-1-2)。靜息時(shí)，m門位于通道內(nèi)，使通道處于關(guān)閉狀態(tài)，即靜息態(tài)；興奮時(shí)，在去極化作用下，m閘門激活而移出通道外，使通道開放，Na+內(nèi)流，即為激活態(tài)；但在去極化作用下，原來位于通道外的h閘門也被激活，而以稍慢的速度移到通道內(nèi)部，從而使

15、通道開放瞬間后失活而關(guān)閉，即為失活態(tài)；隨后在膜電位復(fù)極化的作用下，m和h閘門（二）自律性又逐漸移到原來的位置，即m閘門位于通道內(nèi)，h閘門位于通道外，進(jìn)入靜息狀態(tài)，此時(shí)興奮恢復(fù)正常。單從電壓依賴性上看，兩個(gè)閘門幾乎沒有同時(shí)開放的可能性，但兩個(gè)閘門的動(dòng)力學(xué)參數(shù)相關(guān)很大，激活門開放的時(shí)間常數(shù)向比失活門關(guān)閉的時(shí)間常數(shù)窗小得多，若刺激使膜從靜息狀態(tài)迅速去極化時(shí)，激活門迅速開放而失活門還未來得及關(guān)閉，鈉通道便進(jìn)入兩個(gè)閘門都開放的激活狀態(tài)，此時(shí)Na+內(nèi)流。隨著失活門隨后的關(guān)閉，鈉通道便進(jìn)入失活狀態(tài)。失活關(guān)閉狀態(tài)的通道不能直接進(jìn)入開放狀態(tài)而處于一種不應(yīng)期。只有在經(jīng)過一個(gè)額外刺激使通道從失活關(guān)閉狀態(tài)進(jìn)入到靜息關(guān)

16、閉狀態(tài)后，通道才能再度接受外界刺激而激活開放。這一過程稱為復(fù)活（recovery）。鈉通道的膜電位在-80-90mV時(shí)，幾乎全部通道都處于關(guān)閉狀態(tài)，一旦迅速去極化，鈉通道開放的概率也很高，較低程度的去極化就可以激活鈉通道，因而閾電位較低（負(fù)值較大），興奮性較高。隨著靜息電位的減小，失活閘門逐漸關(guān)閉或進(jìn)入失活狀態(tài)的鈉通道越來越多，需較強(qiáng)的去極化才能激活鈉通道，閾電位上移，興奮性逐漸降低甚至消失。即RP的減小超過一定程度時(shí)閾電位會上移，使RP與閾電位的差距增大，興奮性減小甚至消失。高血鉀對心肌興奮性的影響就是一個(gè)典型的實(shí)例。輕度高血鉀使RP略微減?。ㄈ鐝?90mV減少至-80mV）時(shí)，閾電位無顯著

17、變化，RP與閾電位差距減少，故興奮性升高；重度高血鉀時(shí)RP進(jìn)一步減小而使閾電位升高，興奮性則降低。此外，某些因素（如藥物）通過改變鈉通道激活和失活過程而影響興奮性。例如1類抗心律失常藥可使鈉通道穩(wěn)態(tài)失活曲線左移，閾電位上移，興奮性降低。3興奮性的恢復(fù)心肌興奮后，興奮性暫時(shí)喪失，隨著復(fù)極過程的進(jìn)行，興奮性又逐漸恢復(fù)，其機(jī)制為隨著膜電位的增大，失活狀態(tài)的鈉通道或鈣通道逐步進(jìn)入關(guān)閉狀態(tài)，即復(fù)活過程。復(fù)活是電壓和時(shí)間依賴性的，在快反應(yīng)細(xì)胞，鈉通道復(fù)活過程為電壓依賴性，根據(jù)復(fù)極過程中膜電位的變化，將心肌復(fù)極過程中的興奮性分為以下幾期：絕對不應(yīng)期，終止于3期復(fù)極至-55mV左右，此期鈉通道全部處于失活狀態(tài)

18、，不產(chǎn)生興奮。有效不應(yīng)期，從0期開始終止于3期-66mV左右，比絕對不應(yīng)期稍長，在此期的后段，強(qiáng)刺激可引起局部興奮，但不產(chǎn)生擴(kuò)布性的AP。相對不應(yīng)期，3期復(fù)極從-60mV至-80mV期間，此期有部分鈉通道復(fù)活，興奮性逐漸恢復(fù)，較強(qiáng)刺激有可能引起AP。超常期，相當(dāng)于3期復(fù)極至-80mV-90mV之間，此期鈉通道已近乎全部復(fù)活。在慢反應(yīng)細(xì)胞，興奮性的恢復(fù)表現(xiàn)為較大的時(shí)間依賴性，興奮性的恢復(fù)滯后于膜電位的恢復(fù)。自律性（automaticity）是指細(xì)胞在沒有外界刺激的條件下自動(dòng)地產(chǎn)生節(jié)律性興奮的特性。通常以單位時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生AP的次數(shù)來衡量自律性的高低。自律性產(chǎn)生的機(jī)制是4期自動(dòng)除極，參與4期自動(dòng)除極的

19、離子流前已敘述，最終結(jié)果形成一個(gè)凈內(nèi)向電流而使膜去極化。在正常心臟，竇房結(jié)的自律性最高，7080次/min；其次是房室交界，4060次/min;心室傳導(dǎo)系統(tǒng)自律性最低，1540次/min。由于竇房結(jié)自律性最高，每當(dāng)其它自律組織的興奮還沒有發(fā)放之前，竇房結(jié)的沖動(dòng)已經(jīng)擴(kuò)布下來，而興奮后的心肌細(xì)胞暫時(shí)處于不應(yīng)期狀態(tài)，導(dǎo)致其它自律組織的起搏活性始終表現(xiàn)不出來，成為潛在起搏點(diǎn)。竇房結(jié)為心臟的正常起搏點(diǎn)（pacemaker）。當(dāng)竇房結(jié)病變，自律性降低到潛在起搏點(diǎn)之下，或是它所發(fā)放的沖動(dòng)不能下傳時(shí)（如竇房阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯），潛在起搏點(diǎn)有可能成為有效起搏點(diǎn)而發(fā)放沖動(dòng)，形成異位心律（室性心律、交界性心律等）。

20、潛在起搏點(diǎn)的自律性升高超過竇房結(jié)，將出現(xiàn)快速性心律失常。（三）傳導(dǎo)性傳導(dǎo)性（conductivity）心肌細(xì)胞膜的任何部位產(chǎn)生的興奮不但可以沿整個(gè)細(xì)胞膜擴(kuò)布，且可通過細(xì)胞間縫隙連接（gapjunction）傳導(dǎo)到另一個(gè)心肌細(xì)胞，從而引起整個(gè)心臟的興奮和收縮。竇房結(jié)發(fā)出的興奮首先經(jīng)心房肌和心房肌中的幾條細(xì)小的傳導(dǎo)束（房間束和結(jié)間束）傳向房室和整個(gè)心房，再經(jīng)房室交界到達(dá)房室束。興奮進(jìn)入心室傳導(dǎo)系統(tǒng)后，沿走行于心內(nèi)膜下的左束支和右束支及其進(jìn)一步分支形成的普肯耶纖維，傳導(dǎo)至心內(nèi)膜下心肌，再傳至心外膜側(cè)。興奮由竇房結(jié)發(fā)出經(jīng)上述途徑傳遍整個(gè)心臟，總共約需時(shí)0.22s。心臟傳導(dǎo)性由0期去極化速度和幅度決定。

21、快反應(yīng)細(xì)胞0期除極化速率由鈉內(nèi)流決定，慢反應(yīng)細(xì)胞0期除極化由鈣內(nèi)流決定，因而抑制鈉內(nèi)流或鈣內(nèi)流都可抑制傳導(dǎo)。第二節(jié)心律失常的發(fā)生機(jī)制一、心律失常發(fā)生的幾個(gè)基本機(jī)制竇房結(jié)是心臟的正常起搏點(diǎn)，竇房結(jié)的興奮沿著正常傳導(dǎo)通路依次傳導(dǎo)下行，直至整個(gè)心臟興奮，完成一次正常的心臟節(jié)律。這其中的任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常，都會產(chǎn)生心律失常。（一）自律性提高1.正常自律機(jī)制改變正常自律機(jī)制改變是指參與正常舒張期自動(dòng)除極化的起搏電流動(dòng)力學(xué)和電流大小的改變而引起的自律性變化。竇房結(jié)起搏電流為鈣內(nèi)流，鈣內(nèi)流增加導(dǎo)致自律性升高，形成竇性心動(dòng)過速。阻斷起搏電流（If）或鈣電流（ICa）均可使4期的去極化速率下降。3受體阻滯劑，迷走

22、神經(jīng)興奮均可降低竇房結(jié)的自律性。反之，兒茶酚胺釋放、激動(dòng)3受體和心肌缺血等均可使4相斜率提高而增加自律性。2異常自律機(jī)制形成非自律性心肌細(xì)胞在某些條件下出現(xiàn)異常自律性稱為異常自律機(jī)制形成。如工作肌細(xì)胞在缺血、缺氧條件下也會出現(xiàn)自律性。異常自律機(jī)制的發(fā)生可能是由于損傷造成細(xì)胞膜通透性增高和靜息膜電位絕對值降低。這種異常自律性向周圍組織擴(kuò)布就會產(chǎn)生心律失常。(二)觸發(fā)活動(dòng)觸發(fā)活動(dòng)(triggeredactivity)指沖動(dòng)的形成是由于緊接著一個(gè)動(dòng)作電位后的第二次閾值除極化即后除極所造成。觸發(fā)活動(dòng)引起新的AP發(fā)放，形成異位節(jié)律，是一種常見的形成心律失常的機(jī)制。后除極可分為：1 早后除極(earlya

23、fterdepolarization,EAD)是一種發(fā)生在完全復(fù)極之前的后除極，通常發(fā)生于2、3相復(fù)極中。誘發(fā)早后除極的因素有藥物、低血鉀等。早后除極所觸發(fā)的心律失常以尖端扭轉(zhuǎn)型(toradesdepointes)心動(dòng)過速常見。2 遲后除極(delayedfaterdepolarization,DAD)是細(xì)胞內(nèi)鈣超載情況下，發(fā)生在動(dòng)作電位完全或接近完全復(fù)極時(shí)的一種短暫的振蕩性除極。DAD大都由于心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加及由Na+-Ca2+交換而導(dǎo)致Na+內(nèi)流所致。細(xì)胞內(nèi)鈣超載時(shí)，激活鈉鈣交換電流，泵出1個(gè)Ca2+,泵入3個(gè)Na+,相當(dāng)于Na+內(nèi)流，引起膜除極，當(dāng)達(dá)到鈉通道激活電位時(shí)，引起動(dòng)作

24、電位。誘發(fā)遲后除極的因素有強(qiáng)心苷中毒、細(xì)胞外高鈣及低鉀等。(三)折返折返(reentry)是指一次沖動(dòng)下傳后，又可順著另一環(huán)形通路折回而再次興奮原已興奮過的心肌，是引發(fā)快速型心律失常的重要機(jī)制之一。心臟的環(huán)行通道有解剖性環(huán)行通道和功能性環(huán)行通路，故折返就存在上述兩類。1解剖性環(huán)行通道在心臟存在構(gòu)成折返環(huán)行通路的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)有3種：在竇房結(jié)附近的心房肌，圍繞腔靜脈而構(gòu)成環(huán)行的心房肌。可形成心房顫動(dòng)(Af)及心房撲動(dòng)(AF)；在房室結(jié)附近，若有異常側(cè)支返回心房，在心房、房室結(jié)和心室間形成折返，如預(yù)激綜合征(wolff-Parkinson-WriteSyndrome,WPWsyndrome)；心室壁普

25、肯耶纖維末梢，由心內(nèi)膜穿入再伸向心外膜心肌，發(fā)出二側(cè)支形成三角形，若其中一支發(fā)生傳導(dǎo)阻滯，可形成三角形結(jié)構(gòu)的環(huán)形折返。解剖性折返的發(fā)生有三個(gè)決定因素：存在解剖學(xué)環(huán)路；環(huán)路中各部位不應(yīng)期不一致；環(huán)路中有傳導(dǎo)性減慢的部位。2功能性環(huán)行通路在沖動(dòng)向前擴(kuò)布途中，若遇到心肌缺血損害而使傳導(dǎo)被阻斷，從而改變沖動(dòng)由另一通道較緩慢的速度擴(kuò)布，其后再回到原來的位點(diǎn)。功能性折返在無明顯解剖環(huán)路時(shí)即可發(fā)生。二、心律失常發(fā)生的離子通道靶點(diǎn)學(xué)說心肌細(xì)胞膜上存在多種離子通道，如INa，ICa，Ikr，Iks，Ikur，Ik1，Ito，IkATP等，這些通道表達(dá)和功能的彼此平衡是心臟正常功能的基礎(chǔ)。當(dāng)某種通道的功能或表達(dá)異

26、常時(shí)，通道間平衡被打破，將出現(xiàn)心律失常。如上述編碼iNa,Ikr,Iks通道的基因發(fā)生突變，引起Na+內(nèi)流增加或K+外流減少，使心肌復(fù)極減慢，產(chǎn)生Q-T間期延長綜合征。對INa抑制過強(qiáng)，將出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯，易誘發(fā)折返激動(dòng)而致心律失常。Ikur鉀電流主要存在于心房，Ikur的增強(qiáng)與房性心律失常(如房顫)發(fā)生密切相關(guān)。房撲及某些快速型室性心律失常發(fā)生時(shí)，APD的縮短是L-型鈣電流在起主導(dǎo)作用。最佳靶點(diǎn)學(xué)說(Thetheoryofthebesttargets)認(rèn)為：iNa,Ica,Ikr，Iks，Ikur，Ito，Ik1等與心律失常發(fā)生、發(fā)展及消除關(guān)系密切，是抗心律失常藥物作用的最佳靶點(diǎn)。一個(gè)理想的抗心

27、律失常藥物應(yīng)對上述靶點(diǎn)有作用，至少是二種以上。三、心律失常發(fā)生的分子機(jī)制有關(guān)心律失常的許多理論都是基于對心臟電生理的認(rèn)識。心肌細(xì)胞離子通道的結(jié)構(gòu)和功能的改變所引起離子流的變化則是心律失常發(fā)生機(jī)制中研究的焦點(diǎn)。心律失常的發(fā)病機(jī)制常常與心肌細(xì)胞復(fù)極化異常有關(guān)。任何離子通道蛋白的變化均有可能導(dǎo)致離子流異常而產(chǎn)生畸形的動(dòng)作電位，最后體現(xiàn)在心電圖上而顯示出心律失常特征。QT間期延長綜合征(longQTsyndrome,LQTS)是目前第一個(gè)被肯定的由基因缺陷引起復(fù)極化異常的心肌細(xì)胞離子通道疾病，也是第一個(gè)從分子水平揭示了心律失常發(fā)生機(jī)制的疾病。LQTS是以心電圖QT間期延長和發(fā)生惡性心律失常性暈厥及猝死

28、為特征的一組癥候群。如由QT間期延長而產(chǎn)生的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(torsadedepointes)。迄今為止，至少明確有八個(gè)基因的突變可引起心肌細(xì)胞離子通道的功能異常而導(dǎo)致心律失常，包括鉀通道基因KcNQ1(KvLQT1)、KcNE1(minK)、HERG、KCNE2(MiRPI)和KCNJ2;鈉通道基因SCN5A;鈣通道基因RYR2和錨蛋白B基因AnkyrinB。心律失常類型涉及到長LQTS、Brugada綜合征、特發(fā)性室顫、兒茶酚胺性室顫、新生兒猝死、房室傳導(dǎo)阻滯及房顫等。(一)遺傳性LQTS1 LQT11996年Wang等用原位克隆的方法證實(shí)了LQT1的致病基因?yàn)镵vLQT1，后被命

29、名為KcNQ1。正常情況下，位于第11號染色體上的KvLQT1基因與位于21號染色體上的minK基因編碼的蛋白質(zhì)共同形成有功能的Iks通道，控制心肌復(fù)極化過程。KvLQT1突變時(shí)心肌細(xì)胞Iks電流減小，心室復(fù)極化減慢導(dǎo)致QT間期延長。KvLQTI突變的類型有錯(cuò)義突變、無義突變、缺失/插入突變、移碼突變和剪接突變。這些突變引起氨基酸替換或蛋白質(zhì)合成中某些氨基酸的終止?；蛲蛔兊闹虏C(jī)制目前認(rèn)為是，正常和突變KvLQT1亞單位的組合可形成異常Iks通道，KvLQTI突變是通過一種負(fù)顯性機(jī)制或功能喪失機(jī)制發(fā)揮作用的。負(fù)顯性是指KvLQT1突變型通過一種“毒性”作用干預(yù)正常野生型的功能使電流密度降低，

30、而其他電流的動(dòng)力學(xué)特征沒有大的改變。功能喪失是指只有突變型失去活性。無論上述哪種機(jī)制都導(dǎo)致Iks減小，心肌復(fù)極時(shí)間延長，發(fā)生心律失常的危險(xiǎn)性增加。不同的基因突變類型導(dǎo)致Iks通道功能異常的程度不同。LQT1占LQTS基因型的42%。2 LQT2Jiang等通過候選基因定位法確定了LQT2的致病基因是HERG基因。當(dāng)位于7號染色體編碼Ikra亞基的HERG基因突變，導(dǎo)致畸變亞基的合成，畸變亞基不能與正常亞基組裝成有功能的Ikr通道，導(dǎo)致Ikr電流減小或消失，從而使心肌細(xì)胞復(fù)極化過程減慢，QT間期延長。HERG突變的類型有錯(cuò)義突變、無義突變、缺失/插入突變、移碼突變和剪接突變。多為錯(cuò)義突變，其變異

31、的范圍極廣，幾乎跨越整個(gè)亞基長度（包括N-末端和C-末端區(qū)域）。HERG變異可導(dǎo)致Ikr電流的減少，目前其機(jī)制大致可歸結(jié)為以下幾點(diǎn)：一是HERG基因內(nèi)缺失突變產(chǎn)生的異常亞基不能與正常亞基共同裝配形成Ikr通道，從而導(dǎo)致功能性（野生型）Ikr通道數(shù)量減少，復(fù)極化Ikr流的減弱；二是HERG錯(cuò)義突變產(chǎn)生的亞基與正常亞基共同裝配成Ikr通道時(shí)，單個(gè)突變亞基就能表現(xiàn)出喪失功能的變異通道表型（即顯性負(fù)作用機(jī)制），結(jié)果造成通道功能喪失，從而復(fù)極化Ikr流大為減少；三是由于基因突變，通道蛋白表達(dá)的數(shù)量和質(zhì)量出現(xiàn)問題，蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)定位障礙，合成的蛋白質(zhì)滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，表現(xiàn)為表達(dá)數(shù)量不足，細(xì)胞膜通道減少，電流密度降

32、低。LQT2占LQTS基因型的45%。3 LQT3Jiang和Wang等用侯選基因定位法確定了LQT3致病基因是SCN5A,位于3P21-24,是編碼鈉通道的基因。正常情況下，在心肌細(xì)胞動(dòng)作電位除極時(shí)SCN5A編碼的鈉通道激活，形成動(dòng)作電位的除極相，然后于復(fù)極時(shí)失活，通道關(guān)閉而突變的SCN5A編碼的通道沒有失活狀態(tài)，或從失活狀態(tài)恢復(fù)到靜息狀態(tài)的速度加快，在動(dòng)作電位的復(fù)極相反復(fù)開放鈉離子持續(xù)內(nèi)流，這個(gè)持續(xù)內(nèi)向鈉電流擾亂了平臺期的內(nèi)外離子流間的平衡使復(fù)極化過程延長，導(dǎo)致QT間期延長。SCN5A既是LQT3的致病基因，又與Brugada綜合征、特發(fā)性室顫（IVF）、以及傳導(dǎo)阻滯及新生兒猝死綜合征（S

33、IDS）有關(guān)。SCN5A突變類型有錯(cuò)義突變和缺失突變。SCN5A編碼2016個(gè)氨基酸，約260KD的細(xì)胞膜蛋白，該蛋白有4個(gè)同源區(qū)（DI-DIV）,每一區(qū)都有6個(gè)跨膜片段（Si-S6）oSCN5A在人心肌細(xì)胞高度表達(dá)，在骨骼肌、肝臟和子宮中不表達(dá)，最近發(fā)現(xiàn)在腦中也有表達(dá)。目前為止，LQT3占LQTS基因型的8%。4 LQT4LQT4的突變基因于1995年僅在法國一個(gè)65個(gè)家庭成員的家系中發(fā)現(xiàn)，位于4q25+27?；虮硇蜑槌掷m(xù)性長QT伴竇性心動(dòng)過緩、心房顫動(dòng)和T波異常。其致病基因終于揭曉，為錨蛋白AnkyrinB基因。錨蛋白AnkyrinB基因E1425G突變導(dǎo)致鈉泵、鈉/鈣交換，1,4,5三

34、磷酸肌醇受體細(xì)胞內(nèi)分布失調(diào)，定位破壞，表達(dá)降低。致使心肌細(xì)胞期前收縮，成為心律失常的又一新的觸發(fā)機(jī)制。5 LQT5LQT5的致病基因是kCNE1（minK）基因。MinK基因首次由Takumi等從鼠腎臟cDNA庫中克隆出來，定位在21q22.1-22.2o目前發(fā)現(xiàn)5個(gè)突變，全是錯(cuò)義突變。Mink編碼一個(gè)含130個(gè)氨基酸，具有一個(gè)跨膜片段的短鏈蛋白。它與kvLQT1組合形成功能性鉀通道Iks。MinK基因的錯(cuò)義突變改變了Iks激活曲線的電壓依賴性并加速通道的失活，進(jìn)而使Iks電流減小，引起心肌復(fù)極延長，增加了發(fā)生心律失常的危險(xiǎn)。LQT5占LQTS的3%。6 LQT6LQT6的致病基因是MiRPI

35、（KCNE2）基因。MiRPI定位于21q22.1,現(xiàn)發(fā)現(xiàn)MiRPI3個(gè)突變，全是錯(cuò)義突變。MiRP1是含123個(gè)氨基酸，只有一個(gè)跨膜片段的通道蛋白，與HERG組合形成完整的Ikr。MiRP1的3個(gè)突變使通道開放緩慢，關(guān)閉迅速，從而降低鉀電流。7 LQT7現(xiàn)已確定LQT7的致病基因是KCNJ2基因。KCNJ2基因編碼Kir2.1內(nèi)向整流鉀通道蛋白，介導(dǎo)Ik1電流，基因突變Ik1電流減小，導(dǎo)致動(dòng)作電位終末期延長，成為另一種長QT綜合征的發(fā)生機(jī)制。8 RYR2通道功能異常所致心律失常RYR2基因是一種Ryanodine受體，與1,4,5三磷酯酰肌醇受體一樣，是鈣離子誘導(dǎo)的Ca釋放通道家族中的一員，

36、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，維持細(xì)胞正常的生理功能。RYR2基因編碼約5000個(gè)氨基酸殘基，形成四聚體，位于肌細(xì)胞的肌漿網(wǎng)或非肌細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。在心肌細(xì)胞的肌漿網(wǎng)膜上，RYR2被心肌細(xì)胞2相內(nèi)流的Ca2+所激活，促進(jìn)肌漿網(wǎng)內(nèi)的內(nèi)貯鈣的大量釋放，引起心肌收縮。RYR2基因突變可引起家族性兒茶酚胺性多形性室性心動(dòng)過速（CVT）及二型致心律失常性右室發(fā)育不良（ARVD2）。表2LQTS亞型及突變基因基因影響蛋白質(zhì)常染色體顯性LQTi11P15.5KvLQT1(KCNQ1)Iksa亞單位IksJLQT2Tq35-36HERGIkra亞單位IkrJLQT33P21-24SCN5AINaINafLQT44q25

37、-27未知未知未知LQT521q22.1-22.2mink(KCNE1)Iks0亞單位IksJLQT621q22.1-22.2MiRP1(KCNE2)Ikr0亞單位IkrJLQT7未知-常染色體隱性JLNi11P15.5KvLQT1(KCNQ1)Iksa亞單位IksJJLN221q22.1-22.2mink(KCNE1)Ikr0亞單位IkrJJLN3未知-（二）獲得性LQTS1 .心力衰竭目前認(rèn)為心衰屬于Long-QT綜合征較常見的繼發(fā)病之一，衰竭心臟的心肌細(xì)胞表現(xiàn)為動(dòng)作電位延長，體內(nèi)復(fù)極異常不穩(wěn)。在心衰，動(dòng)作電位延長表現(xiàn)為兩種鉀電流Itoi和Ik1的選擇性下調(diào)，Itoi電流下降多發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水

38、平。鉀通道下調(diào)如在短期內(nèi)產(chǎn)生適應(yīng)，心動(dòng)周期中除極延長，興奮收縮耦聯(lián)可緩解心輸出量的下降。然而，鉀通道下調(diào)如果不能長期適應(yīng)，患者易發(fā)生后除極，導(dǎo)致復(fù)極不均一而產(chǎn)生室性心律失常。2 .藥物誘發(fā)長QT綜合征很多心血管藥物和非心血管藥物均可誘發(fā)長QT綜合征，特別是阻斷Ikr的藥物。如Ia類抗心律失常藥物奎尼丁，出類抗心律失常藥物d-索他洛爾，抗精神病藥硫利達(dá)嗪，抗組胺藥特非那定及抗菌藥物紅霉素等，詳見表2所列。這些藥物都有阻斷快速激活外向整流鉀電流（Ikr）,延長心肌復(fù)極時(shí)間的作用。其誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)生的原因系由于APD過度延長引發(fā)早后去極的觸發(fā)活動(dòng)及復(fù)極不均一所致。藥物誘發(fā)長QT綜合征，目前機(jī)制

39、尚不清楚，可能原因是由于鉀通道富足，表達(dá)量正常，但當(dāng)單一通道發(fā)生突變，表達(dá)量減少，本身雖不引起臨床癥狀，服用某種藥物后則誘發(fā)心律失常。此外，離子通道基因的良性多態(tài)可能增加藥物結(jié)合力和通道阻滯，如HERG鉀通道孔道內(nèi)孔的獨(dú)特結(jié)構(gòu)使藥物容易進(jìn)入而阻滯通道引起LQT2。LQTS發(fā)生與性別有關(guān)，往往女性發(fā)生率高于男性。獲得性LQTS還常發(fā)生于心肌缺血，心動(dòng)過緩，代謝異常（如低血鉀、低血鎂及低血鈣等電解質(zhì)紊亂）及低蛋白飲食等。第三節(jié)藥源性心律失常藥源性心律失常分為因藥物明顯影響心肌電生理過程而導(dǎo)致的心律失常及藥物過量中毒產(chǎn)生心臟抑制所引起的心律失常。前者稱為藥物的致心律失常作用（proarrhythmi

40、a），是指藥物在治療量或治療量以下誘發(fā)新的心律失常或加重原有的心律失常。后者為藥物的毒性作用。一、藥物致心律失常的類型及機(jī)制藥物所致心律失常多種多樣，可以是原有心律失常的加重，也可誘發(fā)新的心律失常。常見類型如下：（一）誘發(fā)新的心律失常1室上性快速心律失常房性期前收縮及房性心動(dòng)過速；非陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。2室性快速心律失常尖端扭轉(zhuǎn)型室速；持續(xù)性或非持續(xù)性室性心動(dòng)過速；心室撲動(dòng)或心室顫動(dòng)。3過緩性心律失常竇性心動(dòng)過緩或竇性停搏；房室傳導(dǎo)阻滯。（二）原有心律失常的加重1發(fā)作的持續(xù)時(shí)間、發(fā)生頻率及異位節(jié)律的比例增加。2發(fā)作的類型加重。（三）加重電生理試驗(yàn)致心律失常1非持續(xù)性室速轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性室速。2較

41、小的期前刺激就可誘發(fā)心律失常。藥物致心律失常作用的機(jī)制與疾病等引起心律失常的機(jī)制基本相同，也是由沖動(dòng)形成異常，沖動(dòng)傳導(dǎo)異常或二者兼而有之引起。沖動(dòng)形成異常多見于藥物引起的早后去極（如奎尼?。┗蜻t后除極（如強(qiáng)心苷）的觸發(fā)活動(dòng)。沖動(dòng)傳導(dǎo)異常多見于藥物的傳導(dǎo)阻滯作用引起的復(fù)極化不均一所形成的折返激動(dòng)（如氟卡尼等）。自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)改變心室有效不應(yīng)期導(dǎo)致QT間期改變。抑制竇房結(jié)和房室結(jié)的功能，多見于3阻滯劑和胺碘酮。負(fù)性心肌收縮力作用而加重心力衰竭及相關(guān)的心律失常。心肌缺血及特異質(zhì)反應(yīng)如奎尼丁暈厥等均可產(chǎn)生致心律失常作用。二、具有致心律失常作用的藥物（一）心血管系統(tǒng)藥物1抗心律失常藥物幾乎所有的抗心律失常藥物都具有一定的致心律失常作用。Ic類藥恩卡尼、氟卡尼等易致持續(xù)性室性心動(dòng)過速；Ia類藥奎尼丁和出類藥索他洛爾、濱芳鏤等易致尖端扭轉(zhuǎn)型室速；3受體阻滯藥、鈣通道阻滯藥等易致室上性心律失常。(1) Ia類藥物聚尼丁暈厥”是由于奎尼丁誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速所致。其發(fā)生率約0.5%9%,大多數(shù)病人在用藥后的1周內(nèi)發(fā)生，少數(shù)病人可在用藥一年后發(fā)生。普魯卡因胺的致心律失常發(fā)生率遠(yuǎn)低于奎尼丁，其致心