中藥微丸的藥學研究進展

1、中藥微丸的藥學研究進展         09-09-10 14:44:00     編輯：studa20                   作者：鐘玲，許小紅，楊勝玉，蘇青 【摘要】  目的反映近五年來中藥微丸在研究方向、類型、常用輔料和制備工藝等方面的研究概況。方法查閱、綜述

2、及分析近五年來中藥微丸在處方篩選、制備工藝以及體外釋藥行為等方面的研究文獻。結(jié)果中藥微丸是一種輔料易得、制備工藝靈活、制劑改良方便的劑型。結(jié)論中藥微丸作為一種良好的劑型，具有廣泛的實用和開發(fā)價值。 【關(guān)鍵詞】  中藥微丸 載藥量 劑型 制備工藝Abstract:ObjectiveTo review the general situation of traditional Chinese medicine pellets from various aspects such as its research direction, types, conventional excipients

3、 and technical process. MethodsConsult, review and analyze the recent literature of traditional Chinese medicine pellets in formula optimization, technical process, in vitro release characteristics and so on. ResultsTraditional Chinese medicine pellet is a kind of dosage form whose excipients are fa

4、cile, technical processes are various and improvement is convenient.ConclusionAs a good dosage form, traditioral Chinese medicine pellets have much value for exploitation and application.Key words:Pellets of Traditional Chinese Medicine;   Advance in study;   Review；  Techni

5、cal process微丸劑（pellets）又稱小丸劑，是指直徑約為1 mm，一般不超過2.5 mm的小球狀口服劑型。我國古代就有中藥微丸制劑，如“六神丸”“喉炎丸”“牛黃消炎丸”等，但這些微丸劑型多限于處方劑量小、治療喉部炎癥藥物的應(yīng)用，且制備工藝落后，存在工作強度大、效率低等缺點。隨著近現(xiàn)代藥劑學的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)微丸制劑與其他口服制劑相比，自身有許多優(yōu)點，如一個劑量由多個分散單元組成，口服后可大面積、均勻地分散在胃腸道，提高藥物的生物利用度；在胃腸道的轉(zhuǎn)運不受胃排空的影響，吸收重現(xiàn)性好；不同釋藥速率小丸的組合，容易實現(xiàn)預期的釋藥速率，達到理想的血藥濃度；緩、控釋微丸比單元的緩、控釋給藥系

6、統(tǒng)具有更高的安全性，可避免藥物突釋帶來的危害；具有改良的靈活性，可進一步裝囊、壓制成片劑或包裹特定的衣膜等。因此，目前，微丸劑型在中藥制劑中的應(yīng)用已經(jīng)得到了廣泛研究，對提升中藥制劑水平，實現(xiàn)中藥制劑現(xiàn)代化也有重要意義。本文就近年來中藥微丸在研究方向、類型、常用輔料和制備工藝等方面的研究概況進行綜述。1  中藥微丸研究的方向目前，中藥微丸研究的方向主要有以下幾個方面：1.1 中藥微丸原料的研究制備中藥微丸的原料多數(shù)是中藥材的浸提物。由于中藥浸提物粉體大都性質(zhì)不良，存在黏性大、易吸濕結(jié)塊、流動性差等問題，而微丸原料的性質(zhì)又關(guān)系到中藥微丸的成型和質(zhì)量，因此，對中藥微丸原料性質(zhì)的研究非常重要

7、。陳志杰等1 對傳統(tǒng)中藥加工粉末和中藥噴霧干燥粉末微丸成型進行了比較研究。研究結(jié)果表明，中藥材粉末制備微丸的成型性能良好，在分別以水、蜂蜜、蔗糖、PVP水或醇溶液等多種黏度差異較大黏合劑下，均能成型良好；而中藥提取液的噴霧干燥粉末吸濕性較大，可塑性差，成型難度比中藥材粉末大，僅以PVP乙醇溶液為黏合劑時才可避免微丸成型工藝中易吸濕、或黏附于鍋壁、或易成團的難題。王魯敏等2 通過對葛根、柴胡等中藥浸膏混合粉體為原料用擠出滾圓法制備中藥微丸的研究，指出以中藥浸膏粉體為原料用擠出滾圓法制備微丸的技術(shù)關(guān)鍵是降低浸膏軟材的黏度。目前，對中藥微丸原料的研究僅限于通過制備成品的好壞和收率等來間接認識原料的性

8、質(zhì)，而對原料的性質(zhì)如黏性、可塑性、流動性、吸濕性等的直接研究以及這些性質(zhì)與中藥微丸的成型性之間的定性或定量關(guān)系未見報道，可作為進一步深入研究的方向。1.2 提高中藥微丸載藥量的研究由于中藥浸膏粉體的不良性質(zhì)，采用一般工藝制備微丸時常需加入大量輔料來幫助微丸成型，因此通常中藥微丸載藥率偏低。在中藥微丸處方篩選時，輔料和藥物有一個合理配比的問題，輔料的運用不能因降低浸膏的黏性而無限加大比例，需要兼顧微丸中有效藥物含量的要求。目前，提高中藥微丸載藥量的方法有選用性能好的輔料、改進制備方法、精制中藥浸提物以減少投膏量等。王魯敏等3 以中藥石蓮花與燕子掌的納米浸膏粉體為模型藥物，研究了擠出滾圓制粒法制備

9、高含藥量、高產(chǎn)率納米中藥微丸的工藝方法，通過采用適當?shù)妮o料（MCC和殼聚糖）和控制擠出機的擠出力（選擇雙螺桿擠出機、控制擠出孔板厚度）和滾圓機的滾圓速度（不同的滾圓階段采用變滾圓速度的方法），首次成功地制備了高載藥量的中藥純浸膏微丸，可使微丸中中藥浸膏的含量由通常的20提高到50%。李青坡等4 以中藥復方葛根芩連湯為模型藥物，對采用擠出滾圓法制備高載藥量微丸進行了研究，通過控制水分比例、擠出速度、滾圓轉(zhuǎn)速和滾圓時間4個關(guān)鍵參數(shù)，可得到粒徑分布窄、圓整度好、密度大、表面光滑的70%載藥量的葛根芩連微丸，指出制備高載藥量的中藥復方微丸的要素之一是要解決復方提取物量大的問題，解決辦法是在兼顧藥效的前

10、提下，對復方進行精制以減少復方提取物量。1.3   已有中藥制劑品種改制微丸劑型的研究1.3.1  提高藥物制劑的穩(wěn)定性劉旭海等5將已上市的二類新藥博洛克膠囊（蚓激酶腸溶膠囊）改制成微丸劑。改劑的原因在于已有品種博洛克膠囊內(nèi)的藥粉吸濕性強，存放時易導致膠囊變脆而破損，并使內(nèi)容物黏到其他完好膠囊的表面，從而影響成品的外觀，造成藥粉的大量浪費和增加藥品的污染機會，延長生產(chǎn)周期。將其改制成腸溶微丸胃溶膠囊以后，膠囊內(nèi)容物從粉末態(tài)改變成微丸，減少了藥物的表面積和吸濕性，制劑的質(zhì)量穩(wěn)定性增加。微丸灌裝不存在藥粉浪費問題，不需要挑揀和拋光，減少了生產(chǎn)工序，降低了生產(chǎn)成本。1.

11、3.2  提高藥物的生物利用度程嵐等6基于微丸劑比表面積大、溶出速度快、釋藥均勻穩(wěn)定、可靠等優(yōu)點，將愈風寧心片改制成愈風寧心微丸。兩者的溶出度比較實驗結(jié)果是， Td由改劑前的61 min減為改劑后的4.8 min，T50由45 min減為4.3 min，表明愈風寧心微丸較愈風寧心片溶出快。何蘭茜等7將元胡止痛糖衣片改制成元胡止痛微丸膠囊劑后，改劑前片劑的Td 和T50分別為微丸膠囊的5.64倍和4.22倍，表明元胡止痛微丸膠囊比元胡止痛片溶出快，具有顯效快的特點。1.3.3  提高藥物的安全性，減少服藥次數(shù)方芳等8針對臨床上廣泛用于治療冠心病心絞痛和脈管炎等的毛冬青普通制劑

12、存在服藥次數(shù)多，有明顯“峰谷”現(xiàn)象，不良反應(yīng)較多的缺點，將毛冬青普通制劑改制成毛冬青的緩釋微丸膠囊，以提高藥物療效、減少不良反應(yīng)和服藥次數(shù)，使傳統(tǒng)中藥制劑現(xiàn)代化。將毛冬青總皂苷提取物與淀粉、糊精等輔料混合均勻，以黏合劑制濕顆粒后，包衣鍋中滾圓，烘干，收取2418目的微丸，再用乙基纖維素為包衣材料， PEG1000為致孔劑，用滾轉(zhuǎn)包衣法將含藥微丸包覆緩釋衣膜后，裝入1號胃溶性硬膠囊，制成毛冬青緩釋微丸膠囊，經(jīng)體外釋放度試驗，得出其體外12 h的釋藥曲線方程為Q18.415t1/229.649（r=0.987 4），符合Higuchi方程，表明毛冬青緩釋微丸膠囊具有較好的緩釋性能。陳大為等9以乙基

13、纖維素、硬脂酸鎂等疏水性物質(zhì)為骨架材料，以擠出滾圓法制備了燈盞花素緩釋骨架微丸，以減少燈盞花素普通制劑的用藥次數(shù)。經(jīng)體外釋放度實驗，其體外12 h的釋藥曲線方程為Q33.09t1/20.67（r=0.989 1），符合Higuchi方程，表明燈盞花素緩釋骨架微丸具有較好的緩釋性能。1.3.4 減少服用劑量何蘭茜等7將元胡止痛糖衣片改為元胡止痛微丸膠囊劑后，減少了服用量。每粒元胡止痛微丸膠囊 (內(nèi)裝微丸0.5 g/粒)含原生藥約1.03 g，而元胡止痛糖衣片每片含原生藥約0.67 g，即每粒膠囊所含原生藥量相當于1.5片糖衣片所含原生藥量，服用量上，元胡止痛微丸膠囊服3粒4粒/次，而片劑服用量為

14、46片/次。元胡止痛微丸膠囊前處理工藝和片劑一致，其服用量減少在于改劑后成型的輔料用量比片劑的輔料用量少，提示微丸劑的載藥量高于片劑。     09-09-10 14:44:00     編輯：studa201.3.5 增加臨床適用的新劑型王征等10針對臨床用于治療各種血栓疾病的重組水蛭素在劑型上僅有注射劑，不能滿足臨床用藥多樣化要求的不足，將重組水蛭素研制成腸溶包衣微丸，使患者用藥方便，可自行給藥。1.4 中藥復方微丸的制備研究中醫(yī)臨床用藥主要是中藥復方的應(yīng)用，講究中藥的配伍使用，發(fā)揮的是多種中藥的綜合效能。而中

15、藥復方微丸比中藥單體有效成分微丸的制備研究更復雜，主要由于中藥復方成分復雜，成分間性質(zhì)各不相同，導致性質(zhì)差異較大的成分從同一制劑中釋放的行為存在差異，從而可能影響中藥復方的整體療效。目前，對中藥復方微丸的研究除了進行單純的微丸制備成型工藝方面研究以外，也有人開始研究探討中藥微丸制劑如何制備才能發(fā)揮復方中藥君臣佐使的用藥特點，使之更符合中醫(yī)藥的基本理論。戚秋鵬等11對中藥復方制劑萬氏牛黃清心丸改制成萬氏牛黃清心微丸進行了研究。采用在不同pH條件下溶解的丙烯酸樹脂Eudragit L30D-55和Eudragit L100/S100的混合物為包衣材料，制備梯度釋放的緩釋微丸，再裝膠囊，制備pH依賴

16、型緩釋膠囊。再選擇復方中的難溶于水的鹽酸小檗堿和易溶于水的黃芩苷為指標成分，采用模擬人體胃腸道pH變化的溶出介質(zhì)進行復方微丸的體外釋放度實驗。結(jié)果表明， pH依賴型萬氏牛黃清心微丸，可使復方中理化性質(zhì)差異較大的化學成分在體內(nèi)不同部位隨著“膜溶”而基本達到同步釋放，符合中醫(yī)藥的基本理論，對于中醫(yī)藥復方緩、控釋制劑的研究具有啟示意義。2  中藥微丸的類型按照中藥微丸原料的特性可分為以下幾類：2.1  中藥有效成分的微丸制劑是以中藥材中提取分離得到的單體成分為原料，加適宜賦形劑而制成的微丸劑。目前，多見以單種有效成分為原料的中藥微丸，而混合單體的中藥微丸未見報道。宋磊等12以中藥

17、苦參中的有效成分苦參堿為原料，采用溶液上藥法，以空白丸芯為載體，將苦參堿以溶液形式，采用流化床底噴裝置包裹至空白丸芯表面，干燥后，在含藥微丸外包以乙基纖維素水分散體(Surelease)，制備了苦參堿緩釋包衣微丸。張俐偉13以特種紅蚯蚓中提取的蚓激酶為原料，采用沸騰制粒裝置頂噴制藥丸，底噴懸浮包衣技術(shù)將其制成蚓激酶腸溶微丸。經(jīng)體外釋放度試驗考察，該品在中國藥典規(guī)定的酸性介質(zhì)中幾乎不釋放，而在仿人工腸液中則釋放80%以上，達到了腸溶目的，保證了蛋白質(zhì)類藥物藥效的發(fā)揮。2.2  中藥有效部位的微丸制劑是以處方中藥材經(jīng)提取分離得到的有效部位為原料，加適宜賦形劑而制成的微丸劑。這類微丸劑的原

18、料有的是某一類有效部位，如人參總皂苷、毛冬青總皂苷；有的是多類有效部位組成的復方，如葛根芩連微丸的原料4、萬氏牛黃清心微丸的原料11。陳修毅等14制備了人參總皂苷磷脂復合物包衣微丸，以人參總皂苷與磷脂的復合率為指標，采用正交實驗優(yōu)化了人參總皂苷磷脂復合物的制備工藝。根據(jù)微丸質(zhì)量的綜合評價方法，以正交實驗優(yōu)化了微丸素丸的制備工藝。采用微型流化床包衣設(shè)備，將微丸包上HPMC薄膜衣，并測定了溶出度。結(jié)果人參總皂苷與磷脂的復合率可達100%，微丸的綜合質(zhì)量評價指標達到優(yōu)秀，包衣微丸的溶出度比較理想，表明采用適當?shù)闹苽浞椒ê桶鹿に?，可制得人參總皂苷磷脂復合物及其包衣微丸?.3  中藥浸膏的

19、微丸制劑是以處方中藥材經(jīng)提取制得的浸膏為原料，加適宜賦形劑而制成的微丸劑。陳紅霞等15以當歸補血復方提取浸膏粉末為原料，采用擠出滾圓法制備了當歸補血微丸，并對所制微丸的粉體學性質(zhì)和溶散時限進行考察。結(jié)果表明，所制微丸圓整度、流動性好，溶散時限合格。3  中藥微丸的常用輔料3.1  賦形劑由于制備中藥微丸的原料常為不良性質(zhì)的中藥提取物，因此，通常需加入適當?shù)馁x形劑改變之，如降低中藥浸膏的黏度而幫助成型。目前，國內(nèi)制備中藥微丸最常用和最主要的賦形劑是微晶纖維素（MCC），國內(nèi)無論用擠出滾圓制丸、離心造粒制丸還是流化床噴霧制丸，多將MCC作為中藥微丸制備的主要輔料。MCC是一種成

20、球促進劑，它能控制水在濕料中的分布和運動，能將水保留在球粒內(nèi)部空隙處，使物料較易變形。MCC對不同性質(zhì)和用量的藥物均有良好的促進成球作用，所制微丸均有較好的圓整度16，并具有較高的強度和硬度，不會出現(xiàn)塌崩現(xiàn)象17，故是中藥微丸中較理想的輔料，也有少數(shù)研究者8，18選用糊精或淀粉為主要賦形劑。中藥微丸除以MCC為主要賦形劑外，還常加入乳糖、殼聚糖或微粉硅膠等輔助MCC調(diào)節(jié)中藥浸膏的黏性和吸濕性。若制備緩釋骨架微丸，則常加入乙基纖維素（EC）、硬脂酸（SA）等疏水性物質(zhì)為骨架材料。中藥微丸由于其大部分原料是黏性較大的中藥浸膏，故制備時常用的潤濕劑為水或一定濃度的乙醇溶液，即能使之黏結(jié)成顆粒，且乙醇

21、溶液的使用可降低中藥浸膏的黏性；一些黏性小或成球性差的中藥浸膏原料，則常用羥丙基甲基纖維素（HPMC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的水或乙醇溶液為黏合劑，常用濃度為3%。3.2 衣膜材料中藥微丸丸心制備好以后，為提高制劑的穩(wěn)定性或按規(guī)定要求釋放藥物，常在其外包裹特定的衣膜。 所包衣膜主要有：胃溶性薄膜衣、腸溶性薄膜衣和緩釋薄膜衣。胃溶性薄膜衣材料常用HPMC；腸溶性薄膜衣材料常用丙烯酸樹脂類，如Eudragit L30D-55，Eudragit L100，Eudragit S100等；緩釋薄膜衣材料常用乙基纖維素。衣膜處方中的增塑劑常用PEG類、檸檬酸三乙酯、精餾椰子油、油酸等，有的還在包衣處方

22、中加入滑石粉或微粉硅膠作抗黏劑。4  中藥微丸制備工藝的研究4.1  中藥微丸的制備方法中藥制劑中很早就有微丸制劑，早期的制備工藝主要是手工泛丸，存在工作強度大、效率低等缺點。隨著科學技術(shù)的發(fā)展，制劑設(shè)備、工藝及輔料得到迅猛發(fā)展，目前國內(nèi)制備中藥微丸的方法主要有泛制法、擠出滾圓法和流化床法。4.1.1  泛制法4.1.1.1  傳統(tǒng)泛丸法傳統(tǒng)泛丸法主要依賴荸薺式糖衣鍋。此法設(shè)備簡單，投資成本低，但對操作者的經(jīng)驗要求高，并且其干燥能力低，間斷噴霧，特別是水相噴霧生產(chǎn)效率極低，工藝重復性極差19。何蘭茜等7采用傳統(tǒng)包衣鍋制丸法制備元胡止痛微丸。先取過30目篩的空白