12固有免疫系統(tǒng)及應答8年制

1、上海交通大學醫(yī)學院 陳廣潔l免疫應答固有性適應性參與固有應答的物質：組織屏障固有免疫細胞固有免疫分子，抗菌作用的多肽、蛋白、酶類物質組織屏障固有免疫細胞1.皮膚、粘膜屏障 物理、化學、微生物屏障2. 體內屏障 血腦屏障：軟腦膜、毛細血管壁、膠 質膜組成 血胎屏障：母體子宮內膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細胞構成l單核吞噬細胞l樹突狀細胞lNKlNK Tl TlB1l中性粒細胞l嗜酸性粒細胞l肥大細胞、嗜堿性粒細胞樹突狀細胞樹突狀細胞( (一一). PRR). PRR和和PAMPPAMP模式識別受體（模式識別受體（pattern recognition receptor, PRRpattern reco

2、gnition receptor, PRR）：較少的多樣性較少的多樣性, , 屬于非調理性受體屬于非調理性受體 配體：病原體相關分子模式（配體：病原體相關分子模式（pathogen associated pathogen associated molecular pattern, PAMPmolecular pattern, PAMP）* *PRRPRRa.a.甘露糖受體（甘露糖受體（MRMR）b.b.清道夫受體（清道夫受體（SRSR）c.c.TollToll樣受體（樣受體（TLRTLR）sPRRsPRR MBL MBL，CRPCRP * *PAMPPAMP LPS, LPS,肽聚糖、脂磷壁酸

3、，脂蛋白、脂肽，肽聚糖、脂磷壁酸，脂蛋白、脂肽，甘露糖，雙鏈甘露糖，雙鏈RNARNA，CpGDNA CpGDNA * *DAMPDAMP機體內組織損傷產(chǎn)生機體內組織損傷產(chǎn)生HSPHSP，DNADNA，RNARNA，線粒體，線粒體（二）、吞噬細胞（二）、吞噬細胞( (巨噬細胞巨噬細胞, , 中性粒細胞中性粒細胞) )1. 1. 巨噬細胞巨噬細胞（1 1）識別受體：識別）識別受體：識別, ,清除病原體清除病原體(2) (2) 調理性受體調理性受體 FcRFcR CR1(C3bR/C4bR) CR1(C3bR/C4bR)( (3 3) ) 細胞因子受體細胞因子受體 巨噬細胞表達趨化因子受體巨噬細胞表

4、達趨化因子受體MCP-1RMCP-1R、MIP-1MIP-1 / / R R，可被募集至感染和炎癥部位可被募集至感染和炎癥部位 表達表達IFN-IFN- 等細胞因子受體，使等細胞因子受體，使巨噬細胞活化巨噬細胞活化 2. 2. 巨噬細胞的主要生物學功能巨噬細胞的主要生物學功能（1 1）殺傷、清除病原體）殺傷、清除病原體a.a. 氧依賴性殺菌系統(tǒng)氧依賴性殺菌系統(tǒng)b.b. 氧非依賴性殺菌系統(tǒng)氧非依賴性殺菌系統(tǒng)c.c. 病原體的消化、清除病原體的消化、清除 氧依賴性殺菌系統(tǒng)氧依賴性殺菌系統(tǒng)反應性氧中間物 (ROI)吞噬作用激發(fā)激活細胞膜上NADH氧化酶, NAPDH氧化酶反應性氮中間物 (RNI)分

5、子氧活化O2-, OH-, H2O2,1O2氧化, 細胞毒誘導型一氧化氮合成酶, NADPH, 四氫生物喋呤L-精氨酸氧分子胍氨酸NO殺菌, 殺腫瘤, 細胞毒氧非依賴性殺菌系統(tǒng)氧非依賴性殺菌系統(tǒng)l酸性PHl溶菌酶l防御素病原體的消化、清除病原體的消化、清除l胞吐排出l抗原肽-啟動特異性免疫應答l（2 2）殺傷胞內寄生菌和腫瘤等靶細胞殺傷胞內寄生菌和腫瘤等靶細胞l 調理和非調理受體調理和非調理受體l 溶酶體溶酶體, ROI, RNI, ROI, RNIl * *直接殺傷：直接殺傷：TNF-TNF- 介導凋亡介導凋亡l * *ADCCADCC： Ab Ab介導介導 （2 2）參與炎癥反應）參與炎癥

6、反應 M M : MIP-1: MIP-1 / / , MCP-1, IL-8 , MCP-1, IL-8 募集募集, ,活化活化 IL-1 IL-1、IL-6IL-6、TNF-TNF- 炎癥炎癥 IFN- IFN- / / , , 溶菌酶溶菌酶 （4 4） 加工提呈抗原啟動適應性免疫應答加工提呈抗原啟動適應性免疫應答 M M -APC T-APC T（5）免疫調節(jié)）免疫調節(jié) IL-12, IL-18: 促進T, B, NK 活化,增殖 IFN-: 上調APC的MHC-II分子表達 IL-10: 抑制Mo-M, NK, 抑制APC抗原提呈3. 中性粒細胞占白細胞總數(shù)的60-70%，產(chǎn)生快，但存

7、活短顆粒含髓過氧化物酶（MPO），酸性磷酸酶，堿性磷酸酶、溶菌酶、防御素等氧依賴、氧非依賴、MPO殺菌系統(tǒng)l中性粒細胞：lPRR，調理性受體l趨化因子受體l吞噬、調理吞噬、ADCC作用( (三）、樹突狀細胞（三）、樹突狀細胞（dendriticdendritic cellcell，DCDC） 命名命名 特征特征 分類：經(jīng)典樣分類：經(jīng)典樣DCDC（cDCcDC）:TLR2,4,5Th1:TLR2,4,5Th1 漿細胞樣漿細胞樣DCDC（pDCpDC）:TLR7,8,9-Th2:TLR7,8,9-Th2lcDC: 表達TLR2,4,5, 分泌IL-12, IL-2 使Th0-Th1lpDC: 表達

8、TLR7,8,9, 分泌IFN- / , 抗感染抗感染,使Th0-Th2lDC: 分泌IL-10, TGF- , 誘導誘導B細胞發(fā)生細胞發(fā)生Ig類別類別轉換轉換-IgAlDC: 分泌IL-1 , 促進促進T, B 活化活化* *DCDC功能功能1.1.加工提呈抗原，啟動免疫應答加工提呈抗原，啟動免疫應答2.2.免疫調節(jié)免疫調節(jié)概述：概述：抗病毒、抗腫瘤、殺傷細胞抗病毒、抗腫瘤、殺傷細胞TCR- mIg- CD16+ CD56+TCR- mIg- CD16+ CD56+分化、成熟：胸腺、胸腺外分化、成熟：胸腺、胸腺外大顆粒淋巴細胞（大顆粒淋巴細胞（LGLLGL）分泌分泌IFN-IFN-、TGF-

9、TGF-，免疫調節(jié)免疫調節(jié)( (四四) )、自然殺傷細胞（、自然殺傷細胞（Natural killer cellNatural killer cell，NKNK）1.1.功能功能a.a.殺傷靶細胞殺傷靶細胞b.b.介導介導ADCCADCCc.c.免疫調節(jié)免疫調節(jié) 2. 2. 表面受體表面受體 NK NK細胞殺傷活化受體細胞殺傷活化受體 NK NK細胞殺傷抑制受體細胞殺傷抑制受體 （1 1）識別）識別MHC IMHC I類分子的活化或抑制性受體類分子的活化或抑制性受體* *配體：經(jīng)典配體：經(jīng)典/ /非經(jīng)典非經(jīng)典MHC IMHC I類分子類分子a.a. 殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（殺傷細胞免疫球蛋白

10、樣受體（KIRKIR） KIR2DL KIR2DL、3DL3DL（ITIMITIM） KIR2DS KIR2DS、3DS DAP123DS DAP12（ITAMITAM）b. b. 殺傷細胞凝集素樣受體（殺傷細胞凝集素樣受體（KLR) KLR) CD94-NKG2A (ITIM) CD94-NKG2A (ITIM) CD94/NKG2CDAP12 (ITAM) CD94/NKG2CDAP12 (ITAM)（2 2）識別非）識別非MHC IMHC I類分子配體的殺傷活化受體類分子配體的殺傷活化受體 NKG2D-DAP10NKG2D-DAP10（ ITAM ITAM ） 配體配體:MICA/B:M

11、ICA/B 自然細胞毒性受體（自然細胞毒性受體（NCRNCR） NKP46.30 NKP46.30CD3CD3 NKP44 NKP44DAP12 DAP12 （ ITAM ITAM ）3. 3. NKNK細胞的識別和效應機制細胞的識別和效應機制* *穿孔素（穿孔素（perforinperforin）裂解（裂解（cytolysiscytolysis） 顆粒酶（顆粒酶（granzymegranzyme）、TNF-TNF- 凋亡（凋亡（apoptosisapoptosis）* *FasL /FasFasL /Fasapoptosisapoptosis perforinTwo types of kil

12、ling Granzyme and Fas-FasL TNF- /TNFR（五）、固有樣淋巴細胞（五）、固有樣淋巴細胞NKTNKT細胞細胞NK1.1NK1.1、CD4CD4- -、CD8CD8- - CD1 CD1分子提呈脂類抗原分子提呈脂類抗原1.1. 細胞毒作用細胞毒作用2.2. 免疫調節(jié)免疫調節(jié): :IL-4,IFN-IL-4,IFN- ,MCP-1,MCP-1 / / l其所識別的抗原種類有限:腫瘤細胞表面的MICA，MICB感染細胞表面的病毒蛋白感染細胞表達的HSP 感染細胞CD1分子提呈的脂類抗原l其殺傷機制與NK, CD8+T基本相同lIL-17，IFN-，TNF-，介導炎癥，參

13、與免疫調節(jié)l其BCR缺乏多樣性, 識別的抗原包括: 某些細菌表面共有的多糖抗原, 變性的自身抗原l早期抗感染和維持自穩(wěn)lB-1細胞產(chǎn)生抗體應答的特點: 48小時以內產(chǎn)生以IgM為主的低親和力抗體 不發(fā)生Ig類別轉換 無免疫記憶lTD-Ag thymus dependent Ag成分：血細胞、血清、細菌T輔助產(chǎn)生Ab: 主要為IgG有細胞免疫有免疫記憶lTI-Ag thymus independent Ag成分：細菌的細胞壁成分不要T輔助產(chǎn)生Ab: 主要為IgM無細胞免疫無免疫記憶嗜酸性粒細胞嗜酸性粒細胞 寄生蟲免疫寄生蟲免疫嗜堿性粒細胞和肥大細胞嗜堿性粒細胞和肥大細胞 I I 型超敏反應型超敏

14、反應 三、固有免疫分子及其作用三、固有免疫分子及其作用（一）補體系統(tǒng)（二）細胞因子補體的生物學作用補體的生物學作用溶菌及溶靶細胞作用調理作用免疫黏附：清除免疫復合物炎癥介質作用CKCK的生物學作用的生物學作用抗細菌作用抗病毒作用介導、調節(jié)固有性和適應性免疫促進血管的生成刺激造血（三）其他抗菌物質（三）其他抗菌物質抗菌肽（抗菌肽（antibacterial peptide)antibacterial peptide)防御素（防御素（defensindefensin）耐受蛋白酶 富含精氨酸 小分子多肽功能功能: :殺菌抑制病原體生長致炎和趨化作用溶菌酶溶菌酶G+菌+Ab, C, G-菌乙型溶素乙型

15、溶素堿性破壞G+菌第二節(jié)、固有免疫應答及其與適應性免疫第二節(jié)、固有免疫應答及其與適應性免疫應答的關系應答的關系一、固有免疫應答特點一、固有免疫應答特點1. 識別特點: 識別非己異物共同表達的分子a. 模式識別受體（PRR）:識別病原微生物或宿主凋亡細胞表面共有的特定分子結構，胚系基因編碼，較少多樣性。b. 病原體相關分子模式（PAMP）：是PRR受體，廣泛分布于病原微生物，主要包括G-菌的脂多糖，G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸，分枝桿菌和螺旋體的的脂蛋白和脂肽，細菌和真菌的甘露糖等c. TLR信號轉導途徑2. 2. 應答特點應答特點a. 無clone性擴增b. 迅速產(chǎn)生效應c. 無免疫耐受、無免疫記

16、憶二、固有免疫應答的作用時相二、固有免疫應答的作用時相1. 即刻應答階段（0-4小時內）2. 早期應答階段（4-96小時）3. 誘導適應性免疫應答階段（96小時后）0 4h 96h即刻應答階段即刻應答階段屏障, C, 血管活性胺類, 炎癥介質, 促炎細胞因子, 吞噬細胞, 中性粒細胞早期應答階段早期應答階段巨噬細胞的募集 活化細菌多糖抗原-B1-IgM Ab , C-溶菌NK, NK T , T誘導適應性免疫應答階段誘導適應性免疫應答階段APC加工提呈三、固有免疫應答與適應性免疫應答關系三、固有免疫應答與適應性免疫應答關系1. 啟動適應性免疫應答 *加工、提呈抗原 *雙信號 B7, ICAM-12. 調節(jié)適應性免疫應答的類型和強度a. 誘導細胞免疫 M：IL-12、IFN- Th1細胞免疫b. 誘導體液免疫 NKT、肥大細胞：IL-4 Th2體液免疫3. 3. 協(xié)助適應性免疫發(fā)揮效應a. Ab產(chǎn)生后，在補體、吞噬細胞參與下，發(fā)揮： 免疫調理 A