醫(yī)療機構(gòu)合作開展干細(xì)胞臨床研究干細(xì)胞制劑院內(nèi)質(zhì)量管理指南

1、醫(yī)療機構(gòu)合作開展干細(xì)胞臨床研究干細(xì)胞制劑院內(nèi)質(zhì)量管理指南干細(xì)胞是一種活細(xì)胞制劑，其制備需要完善的管理體系。目前，醫(yī)療機構(gòu)主要采用兩種模式開展干細(xì)胞臨床研究，一是由醫(yī)療機構(gòu)自行制備干細(xì)胞制劑；二是與制備機構(gòu)合作，由合作機構(gòu)提供干細(xì)胞制劑。按照干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）（國衛(wèi)科教發(fā)2015 48 號）規(guī)定，開展干細(xì)胞臨床研究的醫(yī)療機構(gòu)是干細(xì)胞制劑和臨床研究質(zhì)量管理的責(zé)任主體。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)建立或指定干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量保證部門，建立健全相關(guān)質(zhì)量管理制度，加強質(zhì)量管理人員的專業(yè)培訓(xùn)，切實落實主體責(zé)任。由合作機構(gòu)提供干細(xì)胞制劑開展臨床研究的，醫(yī)療機構(gòu)亦需對干細(xì)胞制劑制備進(jìn)行質(zhì)量管理和風(fēng)險評估。本指南適用

2、于醫(yī)療機構(gòu)按照干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行），與制備機構(gòu)合作，并由其提供干細(xì)胞制劑進(jìn)行臨床研究時，醫(yī)療機構(gòu)對干細(xì)胞制劑的質(zhì)量管理。一、干細(xì)胞制劑制備機構(gòu)的評估醫(yī)療機構(gòu)開展干細(xì)胞臨床研究所用的干細(xì)胞制劑應(yīng)符合干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）的要求，其制備應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP ）的基本原則和相關(guān)要求。在開展合作研究前，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)全面考察制備機構(gòu)的質(zhì)量管理體系，并在合作中對其干細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理體系運行情況進(jìn)行持續(xù)評估。（一）評估方法合作前醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)對干細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理體系進(jìn)行全面評估，可以聘請有經(jīng)驗的專家或委托第三方進(jìn)行，醫(yī)療機構(gòu)的質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)作為成員參加評估。合

3、作過程中醫(yī)療機構(gòu)仍應(yīng)對制備機構(gòu)的干細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理體系運行情況進(jìn)行持續(xù)評估。持續(xù)評估可以與制備機構(gòu)的內(nèi)審相結(jié)合，由醫(yī)療機構(gòu)和制備機構(gòu)的質(zhì)量管理部門共同制定內(nèi)審計劃，內(nèi)審的內(nèi)容可以是質(zhì)量管理體系的全面評估，也可以針對干細(xì)胞制劑制備過程中的重點環(huán)節(jié)進(jìn)行單項或多項內(nèi)審。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)督促制備機構(gòu)有效整改評估中發(fā)現(xiàn)的問題，并確認(rèn)整改效果，以保證干細(xì)胞制劑的質(zhì)量穩(wěn)定。（二）評估標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療機構(gòu)對制備機構(gòu)的評估應(yīng)當(dāng)依據(jù)干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）和現(xiàn)行GMP 中有關(guān)無菌制劑的要求進(jìn)行。目前，相關(guān)行業(yè)協(xié)會制定的干細(xì)胞制劑制備規(guī)范和檢查手冊，結(jié)合了 GMP 的要求和干細(xì)胞的特性，也可作為評估參照

4、標(biāo)準(zhǔn)。不符合要求的制備機構(gòu)或持續(xù)評估仍不符合要求的制備機構(gòu)不能作為合作機構(gòu)。（三）保密對制備機構(gòu)的評估，醫(yī)療機構(gòu)或評估方負(fù)有保密責(zé)任。開展評估時應(yīng)理解制備機構(gòu)的技術(shù)保密訴求，在不影響評估質(zhì)量前提下，制備機構(gòu)可以對核心技術(shù)資料采取必要的技術(shù)保密措施，如涉及技術(shù)或商業(yè)機密，可簽訂保密協(xié)議。制備機構(gòu)收到發(fā)運申請單后安排干細(xì)胞制劑的發(fā)運，并在發(fā)運前通知醫(yī)療醫(yī)療機構(gòu)干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量保證部門應(yīng)根據(jù)干細(xì)胞制劑到達(dá)醫(yī)療機 構(gòu)時的狀態(tài)、是否需要操作以及操作的復(fù)雜程度等，采取相應(yīng)的院內(nèi)質(zhì)量 控制措施，包括制定操作規(guī)程及標(biāo)準(zhǔn)，明確干細(xì)胞制劑的接收、操作、暫 存、檢驗、放行及其留樣均應(yīng)有記錄，保證干細(xì)胞制劑的質(zhì)量可

5、控和可追 溯。（一）細(xì)胞運輸和暫存的穩(wěn)定性研究醫(yī)療機構(gòu)與制備機構(gòu)開展合作研究時，制備機構(gòu)應(yīng)完成相關(guān)干細(xì)胞制 劑運輸?shù)姆€(wěn)定性研究。如果干細(xì)胞制劑到達(dá)醫(yī)療機構(gòu)后不能立即使用，制 備機構(gòu)還應(yīng)開展院內(nèi)暫存條件和暫存時間驗證，確保干細(xì)胞制劑使用前的 質(zhì)量穩(wěn)定。（二）院內(nèi)干細(xì)胞制劑的操作應(yīng)盡量減少在醫(yī)療機構(gòu)對干細(xì)胞制劑進(jìn)行再培養(yǎng)等影響干細(xì)胞安全性 及性能的開放性和復(fù)雜性操作。如果干細(xì)胞制劑到達(dá)醫(yī)療機構(gòu)后，還需進(jìn) 行濃縮、復(fù)蘇和培養(yǎng)等，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)配備與操作相應(yīng)潔凈度要求的場所和 設(shè)施設(shè)備，建立相應(yīng)的質(zhì)量管理制度。（三）干細(xì)胞制劑的接收醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)建立干細(xì)胞制劑使用申請制度，建立相應(yīng)的規(guī)程，在使用 干細(xì)胞制劑前

6、應(yīng)向制備機構(gòu)提出細(xì)胞發(fā)運申請，填寫申請單。申請單的內(nèi) 容應(yīng)至少包括醫(yī)療機構(gòu)名稱、受者相關(guān)標(biāo)識信息、輸注劑量和使用時間等。機構(gòu)。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)與制備機構(gòu)共同制定干細(xì)胞制劑接收操作規(guī)程，指定干細(xì) 胞制劑接收部門和人員，建立接收記錄。干細(xì)胞制劑的接收應(yīng)包括干細(xì)胞 制劑及其隨附文件，隨附文件至少應(yīng)包括與制劑標(biāo)簽一致的發(fā)運單、由制 備機構(gòu)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人或質(zhì)量受權(quán)人簽署的干細(xì)胞制劑放行檢驗報告以及 質(zhì)量受權(quán)人簽署的放行通知單。接收時應(yīng)核對發(fā)運申請和制劑信息并填寫 接收記錄，并記錄運輸容器的外觀和溫度，干細(xì)胞制劑的外觀、標(biāo)簽以及 隨附文件。（四）干細(xì)胞制劑使用前的檢驗醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)建立干細(xì)胞制劑使用前檢驗制度，在制

7、備機構(gòu)完成放行檢 驗的基礎(chǔ)上，對經(jīng)過運輸?shù)母杉?xì)胞制劑進(jìn)行確證檢驗。確證檢驗項目可根 據(jù)具體情況制定，至少包括細(xì)胞計數(shù)和細(xì)胞存活率檢測。應(yīng)避免直接從制 劑包裝抽取制劑進(jìn)行檢測，防止二次污染。制備機構(gòu)可以采用子母包裝或 隨附樣品小包裝等方法進(jìn)行確證檢驗。如采用隨附樣品小包裝的方法，制 備機構(gòu)應(yīng)建立干細(xì)胞制劑樣品包裝操作規(guī)程，保證隨附樣品與制劑一致。如果醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)有再培養(yǎng)干細(xì)胞制劑等可能影響制劑質(zhì)量或重新引入 風(fēng)險因素的操作，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)建立放行檢驗制度及操作規(guī)程，并對經(jīng)上述 操作后的制劑進(jìn)行干細(xì)胞制劑放行檢驗。如遇自體干細(xì)胞制劑因劑量太少 無法進(jìn)行留樣檢驗的，醫(yī)療機構(gòu)亦可采用定期檢查方式代替干細(xì)胞制

8、劑使 用前的檢驗。（五）放行管理合作開展干細(xì)胞臨床研究的，必要時可考慮實行干細(xì)胞制劑“雙階段”放行管理制度，即“出制備機構(gòu)”和“干細(xì)胞使用前”的放行，分別由制備機構(gòu)和醫(yī)療機構(gòu)的質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)。制備機構(gòu)質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)審核干細(xì)胞制劑制備過程的記錄和質(zhì)量檢驗報告，簽署放行通知單；醫(yī)療機構(gòu)質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)審核干細(xì)胞制劑接收記錄、制備機構(gòu)干細(xì)胞制劑放行檢驗報告、制備機構(gòu)放行通知單以及醫(yī)療機構(gòu)使用前檢驗報告，簽署放行使用通知單。（六）追溯醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)與制備機構(gòu)密切合作，保證干細(xì)胞從采集、制備、貯存、運輸、臨床研究及其隨訪的全過程可追溯。干細(xì)胞制劑使用前應(yīng)進(jìn)行留樣。如果醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)有細(xì)胞復(fù)蘇和再培養(yǎng)等可影響干細(xì)胞

9、制劑質(zhì)量或引入新風(fēng)險的操作，應(yīng)在上述操作完成后由醫(yī)療機構(gòu)留樣；除此之外，由制備機構(gòu)在干細(xì)胞制劑制備完成時留樣。留樣時間應(yīng)充分考慮制備機構(gòu)和醫(yī)療機構(gòu)各自留樣目的和管理的互補性，以滿足干細(xì)胞制劑質(zhì)量和臨床研究追溯需要。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)建立干細(xì)胞臨床研究的檔案，將干細(xì)胞制劑的接收、操作、暫存、檢驗、放行及留樣記錄，干細(xì)胞臨床研究記錄及受者病歷一并歸檔。建立干細(xì)胞臨床研究檔案管理制度及相關(guān)規(guī)程，統(tǒng)籌管理干細(xì)胞制劑制備記錄和院內(nèi)檢驗、使用、隨訪記錄。所有資料的原始記錄應(yīng)做到準(zhǔn)確、清晰并電子備份，保存至臨床研究結(jié)束后30 年。參考文獻(xiàn)1. 干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行），國衛(wèi)科教發(fā)2015 48 號，國家衛(wèi)生計生委、食品藥品監(jiān)管總局，2015-7-20 。2. 干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行），國衛(wèi)辦科教發(fā) 2015 46 號，國 家衛(wèi)生計生委辦公廳 、食品藥品監(jiān)管總局 辦公廳，2015-7-31 。3. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，衛(wèi)生部令第79 號，衛(wèi)生部，2011-1-17 。4. 干細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理自