藥物合成反應(yīng)_第五章_重排反應(yīng)

1、掌握重排反應(yīng)總的知識結(jié)構(gòu)1 1熟悉典型大類反應(yīng)的機(jī)理2 2熟悉各反應(yīng)的條件、影響因素、主產(chǎn)物3 3重排反應(yīng)重排反應(yīng)碳碳碳重排碳重排Wagner-Meerwein重排Pinacol重排二苯基乙二酮重排Favorskii重排Wolff/Arndt-Eistert重排碳碳雜重排雜重排Bechmann重排Hofmann重排Curtius重排Schmidt重排Baeyer-Villiger氧化重排雜雜碳重排碳重排Stevens重排Sommelet-Hauser重排Wittig重排Wagner-Meerwein重排Pinacol重排二苯基乙二酮重排Favorskii重排Wolff/Arndt-Eister

2、t重排Wagner-Meerwein 重排 同一有機(jī)分子內(nèi)的一個基團(tuán)或原子從一個原子遷移到另一個原子上的反應(yīng)稱為重排反應(yīng)重排反應(yīng)。 例如1,2-重排 A:重排起點(diǎn)原子,B:重排終點(diǎn)原子,W:重排基團(tuán) Wagner-Meerwein重排，是醇在酸作用下羥基脫落形成碳正離子，后者受自身穩(wěn)定性驅(qū)使， 換位至相鄰碳，進(jìn)而消除或受親核進(jìn)攻的反應(yīng)。l反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理：1 1Wagner-Meerwein 重排l影響因素：p重排的動力： 醇在酸作用下可以親核取代、消除， 也可以重排，關(guān)鍵看碳正離子能否 通過重排得到較大的穩(wěn)定性；p重排的原料： 鹵代烷脫鹵 醇脫羥基1 1R OHHClH2SO4R ClCHC

3、H2RR2CR1R3CH2HWagner-Meerwein 重排 烯烴+氫離子 重氮鹽放氮p重排的順序： 一般順序?yàn)榛罨谋江h(huán)大于鈍化的苯環(huán)大于叔、仲、伯烷基大于甲基。 例如：1 1Wagner-Meerwein 重排l應(yīng)用特點(diǎn)： 反應(yīng)機(jī)理：1 1OHHCH2CH2-H異冰片異冰片OHHCH2CH2-H莰烯莰烯Pinacol 重排 鄰二醇類化合物在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反應(yīng)，稱為Pinacol重排。l反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理：l影響因素：p哪側(cè)羥基脫落形成碳正離子？穩(wěn)定性高的一側(cè) 2 2R1C C R4R2R3OHOHHR1C C R4R2R3OHR1C C R4R3OHR21,2-遷

4、遷移移- HR1C C R4R3O R2Ph C C CH3PhCH3HOOH冷冷濃濃硫硫酸酸Ph C C CH3PhCH3OHPh C C CH3PhOHH3CPh C C CH3PhOH3CPinacol 重排 但是為什么下面反應(yīng)碳正離子會在右側(cè)羥基碳？ 事實(shí)上這種方法可以推廣，即將羥基變?yōu)?某些離去性能好的衍生物（如酯），使得 碳正離子產(chǎn)生在取代基較少（位阻較小） 的一側(cè)。2 2Pinacol 重排p哪一個基團(tuán)發(fā)生遷移遷移能力 一般情況下，使正電荷穩(wěn)定的取代基（供電子基）遷移傾向大。如 芳基氫烯基 叔丁基 環(huán)丙基 仲烷基 伯烷基 另外，因位阻原因，芳基臨位不能有取代，其他位置供電子基取代

5、活性增加。2 2CCOHHOOCH3H3COHCCOOCH3H3COPinacol 重排 立體因素也影響著遷移的基團(tuán)。 對于羥基共環(huán)的情形，總是處在離去的羥基反式的基團(tuán)遷移，這在一定程度上說明Pinacol 重排可按分子內(nèi)SN2機(jī)理進(jìn)行。2 2Pinacol 重排l應(yīng)用特點(diǎn)應(yīng)用特點(diǎn)： 半頻哪醇重排：通過其他途徑在羥基位產(chǎn)生正電荷，進(jìn)而發(fā)生重排。2 2OSO2ArCH3HOHCH3H3CtBuOKHOHCH3H3CCH3NaNO2/HOAcH2/NiCH3NO2/OH2.1.OOHCH2NH2ONaNO2/HOAcH2/NiCH3NO2/OH2.1.OOHCH2NH2OWHY?二苯基乙二酮重排

6、二苯基乙二酮(苯偶酰)類化合物用堿處理，生成二苯基-羥基酸(二苯乙醇酸)的反應(yīng)稱為 苯偶酰-二苯乙醇酸重排反應(yīng)。l反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理：先與堿加成，進(jìn)而發(fā)生基團(tuán)轉(zhuǎn)移。 無論哪個基團(tuán)遷移，最終都得到同樣的產(chǎn)物。3 3C6H5C C C6H5O OC6H5C C OHO C6H5O+OHC6H5C C OHOOC6H5C6H5C C OOOHC6H5C6H5C C C6H5O OC6H5C C OHO C6H5O+OHC6H5C C OHOOC6H5C6H5C C OOOHC6H5二苯基乙二酮重排l應(yīng)用特點(diǎn)： 制備二芳基乙醇酸。 縮環(huán)得-羥基酸。3 3CHO2NaCNHC CHOO氧氧化化C COON

7、aOC2H5COOC2H5OHHNHNOOOHCOOHH2OCH3O /CH3OH2)1)HNHNOOOOHOHOOCC8H17KOH/C3H7OH.H2OOOC8H17Favorskii 重排 -鹵代酮在親核堿(NaOH,RONa等)存在的條件下，發(fā)生重排得到羧酸鹽、酯或酰胺的反應(yīng) 稱為Favorskii鹵代酮重排反應(yīng)。l反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理： 反應(yīng)經(jīng)歷環(huán)丙酮中間體，從 碳負(fù)離子穩(wěn)定的一側(cè)開環(huán)， 最終形成羧酸酯/酰胺。4 4RHCHCRCOOEtRH2CHCRCOOEta)HRHCHCREtOOCRHCH2CRCOOEtb)HFavorskii 重排 所謂碳負(fù)離子的穩(wěn)定性如下：4 4OOOROR

8、OFavorskii 重排 同理l應(yīng)用特點(diǎn)： 縮環(huán)制備羧酸衍生物4 4Favorskii 重排 有時(shí)甚至是雜原子也能發(fā)生此反應(yīng)。 酰胺氮原子上的氫具酸性， 同樣可以在堿性條件下去質(zhì)子。 ，-二鹵代物可制備，-不飽和羧酸衍生物。 理論上兩側(cè)都可形成碳負(fù)離子最終轉(zhuǎn)變成環(huán)丙酮中間體，但由于鹵素的離去必須與開環(huán)處 與反式，導(dǎo)致產(chǎn)物穩(wěn)定性不同，最終決定了反應(yīng)的方向。4 4OBrOBrOBrBrOROOROWolff/Arndt-Eistert重排 -重氮酮在銀、銀鹽或銅存在條件下，或用光照射或熱分解都消除氮分子而重排為烯酮， 生成的烯酮進(jìn)一步與羥基或胺類化合物作用得到酯類、酰胺或羧酸的反應(yīng)稱為Wolff

9、重排。l反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理: 不同的親核試劑進(jìn)攻烯酮碳，得到 各種羧酸衍生物。5 5Wolff/Arndt-Eistert重排 用酰氯與重氮甲烷反應(yīng)得到重氮酮，再經(jīng)過Wolff重排，生成比原來酰氯多一個碳原子 的羧酸，該反應(yīng)稱為Arndt-Eistert合成。 可以看出，該反應(yīng)是wolff重排制備羧酸的一個應(yīng)用。例如5 5RCOOHRCOClCH2N2RCOCHN2RCH C OH2ORCH2COOHCOClCH2COOC2H5CH2N2PhCOOAg/EtOH/TEA1.2.RCOOHRCOClCH2N2RCOCHN2RCH C OH2ORCH2COOHCOClCH2COOC2H5CH2N2P

10、hCOOAg/EtOH/TEA1.2.RCOOHRCOClCH2N2RCOCHN2RCH C OH2ORCH2COOHCOClCH2COOC2H5CH2N2PhCOOAg/EtOH/TEA1.2.RCOOHRCOClCH2N2RCOCHN2RCH C OH2ORCH2COOHCOClCH2COOC2H5CH2N2PhCOOAg/EtOH/TEA1.2.Wolff/Arndt-Eistert重排l應(yīng)用特點(diǎn)應(yīng)用特點(diǎn): 鏈狀-重氮酮可重排為多一個碳的羧酸衍生物； 如果重氮酮在環(huán)上，則可得縮環(huán)產(chǎn)物。 烯酮還可在氧氣下光解，釋放CO2，得到縮環(huán)減碳的環(huán)酮。5 5Br(CH2)9C CHN2ONH3.H2

11、O/AgNO3Br(CH2)9CH2CONH2N2OCH3OHHH3COOChON2hv,CH2Cl2-78C /-N2C Ohv,O2/CH2Cl2-78C-10CO-CO2Bechmann重排Hofmann重排Curtius重排Schmidt重排Baeyer-Villiger氧化重排Bechmann 重排 醛肟或酮肟在酸性催化劑的作用下，重排成取代酰胺的反應(yīng)稱為Beckmann重排。l反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理：反式遷移，立體專一性。l影響因素：p催化劑&溶劑：質(zhì)子酸（如H+ ,H2SO4 , HCl, H3PO4）易得常用，但對分子中的酸性敏感基團(tuán)不利。非質(zhì)子酸（如PCl5, SOCl2,

12、 TsCl, AlCl3）則無此問題。1 1RCRNOHHRCRNOH2R C N RR C N RRCNHRH2OO-HCNROH2CN ROHRRBechmann 重排 另外，單方面使用極性溶劑如DMF或質(zhì)子酸催化劑，都可能使不對稱肟發(fā)生異構(gòu)化，尤其 是兩者組合使用時(shí)更勝，由此將導(dǎo)致“外觀上的”順式基團(tuán)發(fā)生遷移。 當(dāng)溶劑本身就是親核性化合物（如醇、酚、硫醇、胺等）時(shí)，它們將替代水分子對亞胺碳正離子進(jìn)行進(jìn)攻，從而無法生成酰胺。1 1RCRNOHRCRNOHHPhNHODMF,r.t,24hNNNClClClNHOPhBechmann 重排p肟的結(jié)構(gòu)： 醛肟在Lewis酸的催化下，容易脫水形成

13、腈，而不發(fā)生Bechmann重排； 酮肟，如果遷移基團(tuán)能形成穩(wěn)定的碳正離子，則重排反應(yīng)傾向弱，轉(zhuǎn)而主要發(fā)生消除；1 1C NPhOHH3CPhCH3SOCl2C6H6C NPhOH3CPhCH3SOClPh C NCCH3PhCH3-HCCH2PhCH3Bechmann 重排l應(yīng)用特點(diǎn)： 擴(kuò)環(huán)生成內(nèi)酰胺 變相制備羧酸/伯胺 還原制備仲胺1 1OCH3NCH3HOH2NOHHNHOCH3140H2SO4NOH+ RNH2RCOOOHHCRONHRCNOHRRNHOH3CC NOHLiAlH4AlCl3THFEt2ONHCH2CH3C NOHPhPhLiAlH4AlCl3PhCH2NHPhBech

14、mann 重排 制備苯并惡唑或苯并咪唑衍生物。1 1OHNOHNH2NOHZnCl2ZnCl2NOHCNNH2C- H- HONNHNHofmann 重排 未取代的酰胺用次溴酸鈉（或溴/氯&堿）處理轉(zhuǎn)變?yōu)樯僖粋€碳原子的伯胺，稱為Hofmann 重排或Hofmann降解反應(yīng)。l反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理： 未取代酰胺鹵代酰胺異氰酸酯水解得伯胺 水解、醇解、 氨解可得不 同產(chǎn)物。2 22CO3+RNH2H2O/OHR N C OR CNOBrR CNHBrOR CNH2OBr2OH2CO3+RNH2H2O/OHR N C OR CNOBrR CNHBrOR CNH2OBr2OH2CO3+RNH2H2

15、O/OHR N C OR C NOBrR C NHBrOR C NH2OBr2OHN C OR+HOC2H5OC2H5NHRHNOOHRHNOOC2H5RHNONHC2H5Hofmann 重排l應(yīng)用特點(diǎn)應(yīng)用特點(diǎn)： 制備少一碳的伯胺。 芳環(huán)臨位有羥基、氨基時(shí)，與Bechmann重排類似，可形成惡唑或咪唑環(huán)（環(huán)脲）。 得2 2NaOBr/H2ONCONH2NNH2NNF3CNH2CONH2Br2/KOH05, 105minNNF3CNH2N C ONNF3CNNHOHNNF3CNH2CONH2Br2/KOH05, 105minNNF3CNH2N C ONNF3CNNHOHNNF3CNH2CONH2

16、Br2/KOH05, 105minNNF3CNH2N C ONNF3CNNHOHHofmann 重排 當(dāng)酰胺基位有羥基、氨基、鹵素或雙鍵時(shí)，可得少一碳的醛或酮。 例如2 2RHCXCONH2RHCXNH2R COHH2OX=鹵素, -OH, -NH2C2H5CC2H5BrCONH2C2H5CC2H5ONaOBrH2OPhHCHCCONH2PhHCCHNH2PhH2CCHNHPhH2CCHONaOBrH2OH2OHofmann 重排 異羥肟酸O-?；苌镉脡A處理，重排為異氰酸酯，而后水解得伯胺的反應(yīng)即Lossen重排。l反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理： Hofmann重排： Lossen重排： 可以看出，兩

17、種重排都是N上的吸電子基離去，帶動R基遷移，區(qū)別只是離去基團(tuán)不同。l應(yīng)用特點(diǎn)：2 22CO3+RNH2H2O/OHR N C OR CNOBrR CNHBrOR CNH2OBr2OHRONOORNNOPhRHNOOHAc2O/PyTHF,r.tNNOPhRHNOOAc堿堿, ,THF/H2ONNOPhRH2NCurtius 重排 酰基疊氮化合物在惰性溶液中加熱分解為異氰酸酯的反應(yīng)稱為Curtius重排反應(yīng)。l反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理： Hofmann重排 Lossen重排 Curtius重排 最終都變成異氰酸酯 ，然后被親核試劑進(jìn)攻。l應(yīng)用特點(diǎn)： ?；B氮的來源： 酰鹵與疊氮化鈉3 3RONNN2CO

18、3+RNH2H2O/OHR N C OR CNOBrR CNHBrOR CNH2OBr2OHRONOORN C OR+ROOHSOCl2ROClNaN3RON3Curtius 重排 酸酐與疊氮化鈉 ?；屡c亞硝酸 羧酸與DPPA（二苯基磷酰疊氮）3 3ROOHClCO2EtROONaN3RON3OOEtROHNRON3NH2HNO2ROOHDPPARON3Curtius 重排l應(yīng)用特點(diǎn)：3 3OMeHOOCOHOBnDPPA,Et3N甲甲苯苯回回流流OMeNOHOBnCOOMeOBnOHNOCOOHClCO2EtCOOCOEtNaN3CON3NCOH2ONH2Schmidt 重排 Schmid

19、t重排底物包括三類，羧酸、酮或醛分別與疊氮酸反應(yīng)，生成伯胺、酰胺或腈。l反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理： 與羧酸反應(yīng)，得到和Curtius反應(yīng)相同的中間體酰 基疊氮，進(jìn)一步的異氰酸酯。 與酮反應(yīng)，得到和Bechmann反應(yīng)相同的中間體亞胺 碳正離子，進(jìn)一步水解得酰胺。 與醛反應(yīng)，經(jīng)加成、 脫水、脫氮得腈。4 4R C N RRC RNNN- N2N C OR+RONNNR C HOHN3R C HOHN N NHR C HN N N - N2R C NSchmidt 重排l應(yīng)用特點(diǎn)應(yīng)用特點(diǎn)： 與Curtius反應(yīng)相同，可制備少一碳的伯胺（多元酸羧基位阻較大者優(yōu)先反應(yīng)）。 與酮反應(yīng)，芳基烷基酮一般是芳基優(yōu)先遷

20、移，除非烷基體積特別大。 羰基位也易于攜帶電子遷移，例如賴氨酸的制備。4 4COOHNH2NaN3/H2SO4OH1.2.OCOOHH2SO4HN3NHOCOOHH2O+HOOC(CH2)4CHCOONH3H2SO4HN3H3N(CH2)4CHCOONH3OCOOHH2SO4HN3NHOCOOHH2O+HOOC(CH2)4CHCOONH3H2SO4HN3H3N(CH2)4CHCOONH3OCOOHH2SO4HN3NHOCOOHH2O+HOOC(CH2)4CHCOONH3H2SO4HN3H3N(CH2)4CHCOONH3Baeyer-Villiger 氧化重排 酮類用過氧酸(如過氧乙酸、過氧三氟

21、醋酸等)氧化，在烴基與羰基之間插入氧原子而成酯 的反應(yīng)稱為Baeyer-Villiger氧化/重排。l反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理: 可認(rèn)為大致分三步，過氧酸加成；酸根離去&基團(tuán)遷移；脫質(zhì)子；l影響因素： 基團(tuán)的遷移能力大小：氫叔烷基環(huán)己基、仲烷基、芐基、苯基伯烷基甲基； 氫一般最先遷移，所以醛基一般都被氧化為羧基，除非使用特殊的間氯過氧苯甲酸MCPBA。5 5R C RORCOOOHR C ROHO O COR酸酸根根離離去去C ROHOR- HRC OORBaeyer-Villiger 氧化重排 甲基遷移能力最差，所以甲基酮反應(yīng)，氧插入在另一側(cè)； 苯基遷移能力低于叔烷基，另外供電子苯基遷移能力

22、強(qiáng)于吸電子苯基；5 5HCOCH3C6H5CO3H/CHCl3HOCOCH3COPhCF3CO3H / CH2Cl2COPh90%250CH2OOOHStevens重排Sommelet-Hauser重排Wittig重排Stevens 重排 季胺烷基中，與氮相連碳上有吸電子基的烷基，在強(qiáng)堿的幫助下脫質(zhì)子形成碳負(fù)離子，吸 引另外三烷基中的一個遷移至此，生成叔胺的反應(yīng)稱為Stevens重排。l反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理：l影響因素： 基團(tuán)遷移能力：由于是親電重排，所以基團(tuán)形成的正離子越穩(wěn)定，遷移能力越強(qiáng)； 常見的遷移基團(tuán)有烯丙基、各類芐基等。1 1R2NR1R3H2C Z強(qiáng)強(qiáng)堿堿R2NR1R3HC ZR2NR

23、1HC ZR3N(CH3)2CH2PhCH3ONaCH3OH(CH3)2NCH2PhNCCH2PhCCH2CH CH2.BrKOHCH3OHPhC CCHCH2CH CH2NStevens 重排l應(yīng)用特點(diǎn)：1 1H3COH3COCH2NCH3CH3RCOCH2Br+H3COH3COCH2N CH2CORCH3CH3.BrNa2CO3液CH3IKOH,H2O1.2.H3COH3COCH CHCOR H H3COH3COCH2CH2CH2RH3COH3COCH2CHCORN(CH3)2Sommelet-Hauser 重排 芐基季銨鹽經(jīng)氨基鈉或鉀處理后，重排生成鄰位烴基取代苯甲基叔胺的反應(yīng)稱為 Sommelet-Hauser重排反應(yīng)。l反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理： 該反應(yīng)與Stevens重排 競爭，第一步與其相同； 區(qū)別發(fā)生在第二步的2,3 遷移，使得整個叔胺基首尾倒置，挪到了鄰位。2 2CH