生物技術(shù)藥物制劑與疫苗

1、L/O/G/O生物技術(shù)藥物制劑與疫苗生物技術(shù)藥物制劑與疫苗JARIOS大連理工大學(xué)大連理工大學(xué)Contents生物技術(shù)藥物制劑概述生物技術(shù)藥物制劑概述 蛋白質(zhì)類藥物制劑的處方與工藝蛋白質(zhì)類藥物制劑的處方與工藝蛋白質(zhì)類藥物新型給藥系統(tǒng)蛋白質(zhì)類藥物新型給藥系統(tǒng)蛋白質(zhì)類藥物制劑的評(píng)價(jià)方法蛋白質(zhì)類藥物制劑的評(píng)價(jià)方法4123 section1Section 2 疫苗疫苗 一、概述一、概述生物技術(shù)：是應(yīng)用生物體或其組成部分，在最適條件下，生產(chǎn)有價(jià)值的產(chǎn)物或進(jìn)行有益過程的技術(shù)。主要包括基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、發(fā)酵工程、生化工程。 生物技術(shù)藥物制劑 是指采用現(xiàn)代生物技術(shù),借助某些微生物、植物、動(dòng)物生產(chǎn)的藥

2、品。 生物技術(shù)藥物研究概況生物技術(shù)藥物產(chǎn)品，目前國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市的約生物技術(shù)藥物產(chǎn)品，目前國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市的約40余種，正在研究的有數(shù)百余種，正在研究的有數(shù)百種之多，這些藥物均屬肽類與蛋白質(zhì)類藥物。種之多，這些藥物均屬肽類與蛋白質(zhì)類藥物。我國已上市的基因工程藥物和疫苗我國已上市的基因工程藥物和疫苗 19951995年年 白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素-2-2 1996 1996年年 1b-1b-干擾素干擾素2a-2a-干擾素干擾素 2b-2b-干擾素干擾素 19971997年年 粒細(xì)胞集落因子粒細(xì)胞集落因子 紅細(xì)胞生成素紅細(xì)胞生成素 19921992年年 乙型肝炎疫苗乙型肝炎疫苗生物技術(shù)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與

3、理化性質(zhì)生物技術(shù)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與理化性質(zhì) 蛋白質(zhì)的組成和一般結(jié)構(gòu) 蛋白質(zhì)是由許多氨基酸按一定順序排列，通過肽鍵相連而成的多肽鏈。 蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)包括二級(jí)、三級(jí)與四級(jí)結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)1、蛋白質(zhì)的一般理化性質(zhì) 旋光性：由螺旋結(jié)構(gòu)引起，通常為右旋 紫外吸收：苯核在280nm有最大吸收，氨基酸在230nm顯強(qiáng)吸收 蛋白質(zhì)兩性性質(zhì)與電學(xué)性質(zhì)：在不同pH下會(huì)成為陽離子，陰離子或兩性離子2 2、蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定性、蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定性 由于共價(jià)鍵引起的不穩(wěn)定性蛋白質(zhì)的水解蛋白質(zhì)的氧化外消旋作用二硫鍵斷裂及其交換 由非共價(jià)鍵引起的不穩(wěn)定性：聚集宏觀沉淀表面吸附蛋白質(zhì)變性蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)蛋白質(zhì)

4、的理化性質(zhì)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性對(duì)于蛋白質(zhì)類藥物的制劑研究、生產(chǎn)、貯存等極為重要。 蛋白質(zhì)類藥物的評(píng)價(jià)方法蛋白質(zhì)類藥物的評(píng)價(jià)方法 液相色譜法：RP-HPLC,IEC,SEC 光譜法:UV,可見吸收光譜，ORD,CD,熒光，IR,拉曼光譜 電泳：SDS-PAGE,IEF,EC 生物活性測(cè)定與免疫測(cè)定:重組DNA和雜交瘤技術(shù)產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行生物活性的測(cè)定，蛋白質(zhì)藥物制劑的穩(wěn)定性也應(yīng)檢測(cè)其生物活性。 生物活性檢測(cè)是利用體內(nèi)模型或體外組織或活性蛋白質(zhì)多肽的特異性生物學(xué)反應(yīng)，通過劑量（或濃度）效應(yīng)曲線進(jìn)行定量（絕對(duì)量或比活性單位）。免疫測(cè)定通常采用免疫化學(xué)法在前面討論蛋白質(zhì)藥物不穩(wěn)定的原因時(shí)已經(jīng)看出，要開發(fā)蛋白質(zhì)類藥

5、物，在前面討論蛋白質(zhì)藥物不穩(wěn)定的原因時(shí)已經(jīng)看出，要開發(fā)蛋白質(zhì)類藥物，需要多種分析方法。需要多種分析方法。 二、蛋白質(zhì)類藥物制劑的處方與工藝二、蛋白質(zhì)類藥物制劑的處方與工藝 蛋白類藥物的一般處方組成蛋白類注射劑包括：溶液型注射劑：使用方便，需低溫保存凍干粉注射劑：穩(wěn)定，但工藝復(fù)雜 液體劑型中蛋白類藥物的穩(wěn)定化方法改造其結(jié)構(gòu)加適宜輔料（通過加入各類輔料，改變蛋白類藥物溶劑的性質(zhì)是藥物制劑中常用的穩(wěn)定化方法。 ）蛋白質(zhì)類藥物制劑的研制關(guān)鍵是解決這類藥物的穩(wěn)定性問題。對(duì)于注射給藥則蛋白質(zhì)類藥物制劑的研制關(guān)鍵是解決這類藥物的穩(wěn)定性問題。對(duì)于注射給藥則采用適當(dāng)?shù)妮o料，設(shè)計(jì)合理的處方與工藝，而非注射給藥還需

6、解決生物利用度問題。采用適當(dāng)?shù)妮o料，設(shè)計(jì)合理的處方與工藝，而非注射給藥還需解決生物利用度問題。 蛋白類藥物的穩(wěn)定劑有 緩沖液：枸櫞酸鈉-枸櫞酸緩沖劑，磷酸鹽緩沖系統(tǒng) 表面活性劑：非離子型表面活性劑，如吐溫80 糖和多元醇：蔗糖，海藻糖，山梨醇等 鹽類：常用NaCl 聚乙二醇類：如PEG200、300、400、600、1000 大分子化合物：HSA(人血清蛋白) 組氨酸、甘氨酸、谷氨酸和賴氨酸的鹽酸鹽等 金屬離子：鈣、鎂、鋅等固體狀態(tài)蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定性與工藝固體狀態(tài)蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定性與工藝?yán)鋬龈稍锏鞍踪|(zhì)藥物制劑 需考慮的問題： 選擇適宜輔料 輔料對(duì)冷凍干燥過程中一些參數(shù)的影響 凍干保護(hù)劑：甘露醇

7、，山梨醇，蔗糖，葡萄糖，右旋糖酐等噴霧干燥蛋白質(zhì)藥物制劑： 噴霧干燥工藝廣泛應(yīng)用于蛋白質(zhì)類藥物的控釋制劑、吸入劑、微球制劑等新型給藥系統(tǒng)的研制中。在噴霧干燥過程中可加入穩(wěn)定劑，如蔗糖能提高氧血紅蛋白（oxyhemoglobin）的穩(wěn)定性。 缺點(diǎn)是操作過程中損失大，水分含量高高分子聚合物中蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定化高分子聚合物中蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定化 蛋白質(zhì)藥物穩(wěn)定性 藥物的不穩(wěn)定性通常發(fā)生在制備、儲(chǔ)存和釋放過程中 蛋白質(zhì)藥物不穩(wěn)定機(jī)理有：蛋白分子的伸展；水溶性或水不溶性聚集；水解；脫氨和氧化 在應(yīng)用W/O/W復(fù)乳溶劑揮發(fā)法制備PLGA微球時(shí)加入穩(wěn)定劑BSA或海藻糖可有效提高蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。包封在聚合物中的蛋

8、白質(zhì)藥物在釋放過程中影響穩(wěn)定性的因素含水量微環(huán)境的pH聚合物表面吸附次要因素：水溶性低聚物，滲析效應(yīng)，蛋白與聚合物之間的直接反應(yīng) 使穩(wěn)定性研究簡(jiǎn)化的途徑和方法 模型蛋白的選用：如以核糖核酸酶A作為模型藥物研究蛋白質(zhì)不穩(wěn)定性機(jī)理 聚合物中蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的模擬和修飾：模擬蛋白質(zhì)所處的不利條件以及不穩(wěn)定機(jī)理可用以闡述在蛋白的提取過程之外的不穩(wěn)定因素。 選用不同的聚合物骨架：采用較大幾何形狀的微柱體來簡(jiǎn)化蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的研究與評(píng)價(jià)。 由濕度引起的不穩(wěn)定性 改變固體藥物中的含水量，是蛋白質(zhì)處于非伸展?fàn)顟B(tài)以及直接阻斷其不穩(wěn)定機(jī)制。 鋅離子與人生長(zhǎng)激素形成不溶性沉淀可提高蛋白質(zhì)穩(wěn)定性 加入添加劑，可以改變聚合物的

9、吸水量?jī)煞N常見共價(jià)聚集的機(jī)制： 固體蛋白質(zhì)在濕環(huán)境中二硫鍵的破環(huán) 由甲醛介導(dǎo)的聚集過程由酸誘導(dǎo)的蛋白不穩(wěn)定性 提高PLGA包封蛋白穩(wěn)定性的最直接方法是調(diào)節(jié)處方以提高微環(huán)境的pH值。 避免由酸誘導(dǎo)的BSA的物理聚集的方法增加聚合物的通透性，從而使PLGA的水解產(chǎn)物水溶性酸釋放出來降低聚酯的降解速率加入適當(dāng)添加劑，中和聚合物的降解產(chǎn)物弱酸三、蛋白質(zhì)類藥物新型給藥系統(tǒng)三、蛋白質(zhì)類藥物新型給藥系統(tǒng)n新型注射（植入）給藥系統(tǒng) 臨床經(jīng)驗(yàn)表明，很多蛋白質(zhì)類藥物在體內(nèi)血漿半衰期短，清除率高，臨床經(jīng)驗(yàn)表明，很多蛋白質(zhì)類藥物在體內(nèi)血漿半衰期短，清除率高，因而需要延長(zhǎng)其在體內(nèi)的平均駐留時(shí)間，或改變蛋白質(zhì)在體內(nèi)的藥物

10、因而需要延長(zhǎng)其在體內(nèi)的平均駐留時(shí)間，或改變蛋白質(zhì)在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，有時(shí)需要制成非零級(jí)脈沖式釋藥系統(tǒng)（如疫苗）。為滿動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，有時(shí)需要制成非零級(jí)脈沖式釋藥系統(tǒng)（如疫苗）。為滿足這些要求，既可以對(duì)蛋白質(zhì)分子進(jìn)行化學(xué)修飾，也可以控制蛋白質(zhì)足這些要求，既可以對(duì)蛋白質(zhì)分子進(jìn)行化學(xué)修飾，也可以控制蛋白質(zhì)進(jìn)入血流的釋放速度等。目前已有用進(jìn)入血流的釋放速度等。目前已有用PEG修飾蛋白質(zhì)分子以延長(zhǎng)蛋白修飾蛋白質(zhì)分子以延長(zhǎng)蛋白質(zhì)藥物在血漿中的半衰期。例如，腺苷酸脫氨酶（質(zhì)藥物在血漿中的半衰期。例如，腺苷酸脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）即采用形成）即采用形成PEG-ADA這種方法，

11、治療因這種方法，治療因ADA缺缺乏而引起免疫缺損綜合征的患者，此藥已經(jīng)獲乏而引起免疫缺損綜合征的患者，此藥已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)。批準(zhǔn)生產(chǎn)?？蒯屛⑶蛑苿嚎蒯屛⑶蛑苿?首次經(jīng)首次經(jīng)FDA批準(zhǔn)的蛋白質(zhì)類藥物微球制劑是醋酸亮丙瑞林批準(zhǔn)的蛋白質(zhì)類藥物微球制劑是醋酸亮丙瑞林（leuprolide acetate）聚丙交酯）聚丙交酯乙交酯微球。此種微球供肌內(nèi)注乙交酯微球。此種微球供肌內(nèi)注射，用于治療前列腺癌，可控制釋放達(dá)射，用于治療前列腺癌，可控制釋放達(dá)30d之久，改變了普通注射劑之久，改變了普通注射劑需每天注射的傳統(tǒng)，使用方便。需每天注射的傳統(tǒng)，使用方便。 控釋微球制劑常用制備方法 復(fù)乳液中干燥法（干

12、擾素、白細(xì)胞介素、亮丙瑞林、人生長(zhǎng)激素、環(huán)孢素以及促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素（EPO） 等） 低溫噴霧提取法 噴霧干燥法 超臨界萃取法 脈沖式給藥系統(tǒng)：如疫苗或類毒素等抗原蛋白白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素1（IL-1）PLGA微球的制備：微球的制備： Limor Chen等以改良的復(fù)乳溶劑揮發(fā)法制備。具體方法為：將含有20mg牛血清白蛋白（BSA）和8.5g IL-1的水溶液50l與含有200mgPLGA的二氯甲烷0.5ml混合，用探針式超聲乳化（56w）30s，將此初乳分散于1ml用二氯甲烷飽和的1%（w/v）PVA水溶液中，漩渦混懸形成復(fù)乳，再將該復(fù)乳傾入50ml 0.1%（w/w）PVA水溶液中攪拌5min

13、，再加入50ml含有10%（v/v）2-丙醇的PVA溶液將二氯甲烷抽提到外水相中，連續(xù)攪拌30min后，離心10min收集微球，冰凍干燥成流動(dòng)性粉末狀微球。由于皮下注射微球后小于10m微球易被巨噬細(xì)胞吞噬，故需將微球粒徑控制在10m以上。制備過程中界面張力影響IL-1的活性，加入0.5%（w/w）磷脂酰膽堿（PC）可保護(hù)IL-1，并顯著減小微球的粒徑。微球的體外釋放度試驗(yàn)表明，牛血清白蛋白和白細(xì)胞介素1在30min鐘內(nèi)分別釋放38%和63%，40d內(nèi)分別釋放75%和100%。掃描電鏡顯示，突釋后的釋藥過程與骨架的溶蝕過程同時(shí)進(jìn)行。n非注射給藥系統(tǒng)非注射給藥系統(tǒng) 研究非注射途徑的給藥系統(tǒng)，將有益

14、于增加病人的順應(yīng)性研究非注射途徑的給藥系統(tǒng)，將有益于增加病人的順應(yīng)性（compliance）。蛋白質(zhì)和多肽類藥物的非注射給藥方式包括鼻腔、口）。蛋白質(zhì)和多肽類藥物的非注射給藥方式包括鼻腔、口服、直腸、口腔、透皮和肺部給藥。目前最有應(yīng)用前景的屬鼻腔給藥，服、直腸、口腔、透皮和肺部給藥。目前最有應(yīng)用前景的屬鼻腔給藥，然而口服給藥還是最受歡迎的給藥途徑，但難度很大。然而口服給藥還是最受歡迎的給藥途徑，但難度很大。蛋白質(zhì)和多肽類藥物的非注射給藥系統(tǒng)存在的主要問題是藥物透過黏膜能蛋白質(zhì)和多肽類藥物的非注射給藥系統(tǒng)存在的主要問題是藥物透過黏膜能力差，易受酶的降解，以致生物利用度很低。力差，易受酶的降解，以

15、致生物利用度很低。提高生物利用度的方法：提高生物利用度的方法： 對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)修飾或制成前體藥物對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)修飾或制成前體藥物 應(yīng)用吸收促進(jìn)劑應(yīng)用吸收促進(jìn)劑 使用酶抑制劑使用酶抑制劑 采用離子電滲法皮膚給藥采用離子電滲法皮膚給藥 鼻腔給藥系統(tǒng)鼻腔給藥系統(tǒng) 鼻腔黏膜的特點(diǎn)： 鼻腔給藥系統(tǒng)存在的問題： 吸收促進(jìn)劑動(dòng)靜脈和毛細(xì)淋巴管豐富，大量微小絨毛，穿透性高，酶少，有利于藥物吸收分子量大的藥物透過性差，生物利用度低，吸收不規(guī)則，局部刺激性，妨礙絨毛運(yùn)動(dòng)，長(zhǎng)期給藥的毒性膽酸鹽類，脂肪酸及其酯類，其他。 胰島素鼻腔給藥系統(tǒng)已進(jìn)行廣泛的研究，胰島素不用促進(jìn)劑經(jīng)鼻腔給藥生物利用度小于1，但用葡萄糖膽酸酯

16、作吸收促進(jìn)劑，其生物利用度可提高到1030。近年來有報(bào)道將胰島素制成淀粉微球，微球直徑45m，以0.751Ukg和1.71Ukg劑量噴入鼠鼻腔，達(dá)峰時(shí)為8min，3040分鐘后，血糖分別下降40和64，維持時(shí)間4小時(shí)，生物利用度約為30?？诜o藥系統(tǒng)（胰島素）口服給藥系統(tǒng)（胰島素）存在問題：受胃酸的催化降解；受胃腸道內(nèi)酶的降解；對(duì)胃腸道黏膜的透過性差；受肝臟的首過作用 微乳制劑：如自乳化的胰島素油溶液 納米囊和納米粒：如胰島素聚氰基丙烯酸異丁酯納米囊 胰島素腸溶膠囊 生物黏附材料與腸溶材料的聯(lián)合應(yīng)用技術(shù)：殼聚糖 胰島素脂質(zhì)體 新型吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用：SNAC其他給藥系統(tǒng)其他給藥系統(tǒng) 直腸給藥系統(tǒng)

17、 特點(diǎn)：水解酶活性較低，pH接近中性，避免肝首過效應(yīng)，一般采用吸收促進(jìn)劑 結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)( OCDDS) 口腔黏膜給藥系統(tǒng)： 避免胃腸消化及肝首過效應(yīng) 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)： 離子導(dǎo)入技術(shù)：指電荷或中性分子在電場(chǎng)作用下遷移進(jìn)皮膚的過程。 肺部給藥系統(tǒng)： 存在問題：長(zhǎng)期給藥后安全性評(píng)估；肺吸收分子大小的限值；促進(jìn)吸收的措施；穩(wěn)定的蛋白質(zhì)藥物的處方設(shè)計(jì)方法四、蛋白質(zhì)類藥物制劑的評(píng)價(jià)方法四、蛋白質(zhì)類藥物制劑的評(píng)價(jià)方法4.1制劑中藥物的含量測(cè)定 提取技術(shù)：不能測(cè)定包括不溶性聚集蛋白在內(nèi)的蛋白總量 水解技術(shù)：在堿性條件下的水解最為常用 含量測(cè)定方法： 紫外分光光度法 反相高效液相色譜法：RP-HPLC,IES

18、,SEC法 BCA法和Micro BCA法4.2制劑中藥物的活性測(cè)定制劑中藥物的活性測(cè)定 酶聯(lián)免疫法 是建立在蛋白質(zhì)類藥物的活性部位與抗原決定簇處在相同部位時(shí)實(shí)施的一種方法。 體外藥效學(xué)方法 利用體外細(xì)胞與活性蛋白質(zhì)多肽的特異生物學(xué)反應(yīng)，通過劑量（或濃度）效應(yīng)曲線進(jìn)行定量。是制定藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最基本的方法。 體內(nèi)藥效學(xué)方法 將藥物給予動(dòng)物或人體后所反應(yīng)出的藥效學(xué)反應(yīng)。4.3制劑中藥物的體外釋藥速率的測(cè)定制劑中藥物的體外釋藥速率的測(cè)定 蛋白質(zhì)藥物的體內(nèi)外釋藥速率的測(cè)定方法具體方法：將數(shù)個(gè)試驗(yàn)組的微球（每個(gè)試驗(yàn)組設(shè)置數(shù)個(gè)取樣點(diǎn)）置于一定量的溶出介質(zhì)中，放入37振動(dòng)孵箱中，定時(shí)取樣離心分離測(cè)定微球

19、中藥物含量。影響釋放的因素有：介質(zhì)pH，離子強(qiáng)度，賦形劑，轉(zhuǎn)速，溫度等。影響藥物釋放行為的因素（以微球?yàn)槔┯绊懰幬镝尫判袨榈囊蛩兀ㄒ晕⑶驗(yàn)槔?聚合物的影響 聚合物中藥物釋放的機(jī)制：擴(kuò)散機(jī)制和降解機(jī)制聚合物的組成對(duì)釋放的影響聚合物分子量對(duì)釋放的影響聚合物結(jié)構(gòu)對(duì)釋放的影響聚合物與藥物的相互作用對(duì)釋放的影響藥物對(duì)釋放的影響藥物對(duì)釋放的影響 載藥量對(duì)釋放的影響 高載藥量的微球突釋及累積釋放都顯著高于低載藥量微球。 藥物穩(wěn)定性對(duì)釋放的影響 蛋白類藥物極易在微球內(nèi)部聚集稱為不溶性沉淀而影響藥物釋放。制備工藝對(duì)釋放的影響制備工藝對(duì)釋放的影響 復(fù)乳法制備工藝：制備初乳時(shí)蛋白質(zhì)發(fā)復(fù)乳法制備工藝：制備初乳時(shí)蛋

20、白質(zhì)發(fā)生不可逆聚集，造成釋放不完全。生不可逆聚集，造成釋放不完全。 部分無水法制備工藝部分無水法制備工藝 低溫噴霧提取法制備工藝低溫噴霧提取法制備工藝 噴霧干燥法制備工藝噴霧干燥法制備工藝 附加劑對(duì)釋放的影響附加劑對(duì)釋放的影響4.4 制劑的穩(wěn)定性研究：物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)制劑的穩(wěn)定性研究：物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性定性4.5 體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究：體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究：對(duì)于非靜脈給藥的控緩釋制劑的對(duì)于非靜脈給藥的控緩釋制劑的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)可考慮選擇放射標(biāo)記法測(cè)定血漿中藥物的量，該方法靈體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)可考慮選擇放射標(biāo)記法測(cè)定血漿中藥物的量，該方法靈敏度高，適合多數(shù)蛋白質(zhì)類藥物體內(nèi)血藥濃度的測(cè)定敏度高，適合多數(shù)蛋白

21、質(zhì)類藥物體內(nèi)血藥濃度的測(cè)定。 4.6 刺激性及生物相容性研究：刺激性及生物相容性研究：根據(jù)我國根據(jù)我國SFDA（State Food and Drug Administration）藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定，）藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定，皮膚、粘膜及各類腔道用藥需進(jìn)行局部毒性和刺激性試驗(yàn)，各類注射皮膚、粘膜及各類腔道用藥需進(jìn)行局部毒性和刺激性試驗(yàn)，各類注射（植入）途徑給藥劑型除進(jìn)行局部毒性和刺激性試驗(yàn)外還需進(jìn)行所用（植入）途徑給藥劑型除進(jìn)行局部毒性和刺激性試驗(yàn)外還需進(jìn)行所用輔料的生物相容性研究，以確保所用輔料的安全性。輔料的生物相容性研究，以確保所用輔料的安全性。參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn) 1 姜忠義，高蓉，許松

22、偉等. 藥物蛋白的聚乙二醇修飾. 中國藥學(xué)雜志, 2002，37（6）：409 2 瞿文，陳慶華，趙瑞欽等. 丙氨瑞林生物可降解緩釋微球注射劑的研究. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2000,31（1）：1418 3 畢殿洲主編，藥劑學(xué). 北京：人民衛(wèi)生出版社，1999 4 吳瓊珠等小鼠口服胰島素復(fù)乳后降血糖效果的實(shí)驗(yàn)研究中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1990，21：445Section 2 疫苗疫苗 是指為了預(yù)防、控制是指為了預(yù)防、控制傳染病傳染病的發(fā)生、流行，用于的發(fā)生、流行，用于人體預(yù)防接種的疫苗類預(yù)防性人體預(yù)防接種的疫苗類預(yù)防性生物制品生物制品。預(yù)防接。預(yù)防接種用的種用的生物制品生物制品包括疫苗、菌苗和類毒

23、素。包括疫苗、菌苗和類毒素。 疫苗（疫苗（vaccine）分為兩類。）分為兩類。 原理：原理： 疫苗是將病原微生物（如疫苗是將病原微生物（如細(xì)菌細(xì)菌、立克次氏體、立克次氏體、病病毒毒等）及其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過人工減毒、滅活或利等）及其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過人工減毒、滅活或利用用基因工程基因工程等方法制成的用于等方法制成的用于預(yù)防傳染病預(yù)防傳染病的的自動(dòng)自動(dòng)免疫免疫制劑。制劑。 政府政府自愿、自費(fèi)自愿、自費(fèi)種類種類u人工主動(dòng)免疫制劑人工主動(dòng)免疫制劑 1. 滅活疫苗（甲肝滅活疫苗，就是死疫苗）滅活疫苗（甲肝滅活疫苗，就是死疫苗） 2.減毒活疫苗減毒活疫苗 （水痘疫苗水痘疫苗是減毒活疫苗，麻風(fēng)、是減毒活疫苗，麻

24、風(fēng)、腮腺炎疫腮腺炎疫苗苗都是屬于活疫苗都是屬于活疫苗 ） 3.類毒素類毒素 （白喉白喉類毒素、類毒素、破傷風(fēng)破傷風(fēng)類毒素等）類毒素等）u人工被動(dòng)免疫制劑人工被動(dòng)免疫制劑 1.抗毒素抗毒素 2.人免疫球蛋白制劑人免疫球蛋白制劑 3.細(xì)胞因子制劑細(xì)胞因子制劑 4.單克隆抗體制劑單克隆抗體制劑人工主動(dòng)免疫和人工被動(dòng)免疫均能使機(jī)體增加抗病能力，但人工主動(dòng)免疫和人工被動(dòng)免疫均能使機(jī)體增加抗病能力，但后者的持續(xù)時(shí)間短，主要用治療和緊急預(yù)防。后者的持續(xù)時(shí)間短，主要用治療和緊急預(yù)防。 新型疫苗新型疫苗 1.亞單位疫苗（亞單位疫苗（subunit vaccine） 2.結(jié)合疫苗結(jié)合疫苗 3.合成肽疫苗合成肽疫苗

25、 4.基因工程疫苗基因工程疫苗 （1）重組抗原疫苗（）重組抗原疫苗（2）重組載體疫苗（）重組載體疫苗（3）DNA/RNA疫苗（疫苗（4）轉(zhuǎn)基因植物疫苗）轉(zhuǎn)基因植物疫苗兒童注射疫苗按照我國規(guī)定的計(jì)劃按照我國規(guī)定的計(jì)劃免疫程序免疫程序，寶寶必須在，寶寶必須在1歲內(nèi)完成歲內(nèi)完成5種種疫苗的接種疫苗的接種，具體包括以下幾種：具體包括以下幾種： 乙肝疫苗乙肝疫苗 一般在出生兩天內(nèi)、一般在出生兩天內(nèi)、1個(gè)月、個(gè)月、6個(gè)月各注射個(gè)月各注射1次，每次，每35年加強(qiáng)注射年加強(qiáng)注射1次。目前使用的多為次。目前使用的多為基因工程基因工程乙肝乙肝疫苗，它可以用于預(yù)防所有已知亞型疫苗，它可以用于預(yù)防所有已知亞型的乙肝病毒感染。的乙肝病毒感染。 不能接種該種疫苗的寶寶有：不能接種該種疫苗的寶寶有：1.發(fā)熱、患急性傳染病、發(fā)熱、患急性傳染病、中耳炎中耳炎、活動(dòng)活動(dòng)性結(jié)核性結(jié)核、心肝腎等疾??；、心肝腎等疾病；2.體制弱，有體制弱，有過敏史過敏史或癲痛者；或癲痛者；3.近期正在進(jìn)近期正在進(jìn)行行免疫抑制劑治療者。免疫抑制劑治療者。 卡介苗卡介苗接種卡介苗可預(yù)防結(jié)核病?？ń槊缭谝话銒雰撼錾蠹纯山臃N，如果接種卡介苗可預(yù)防結(jié)核病?？ń槊缭谝话銒雰撼錾蠹纯山臃N，如果出生時(shí)沒接種，可在出生時(shí)沒接種，可在2個(gè)月內(nèi)接種。在個(gè)月內(nèi)接種。在3歲、歲、7歲及歲及12歲時(shí)，如結(jié)核試歲時(shí)，如結(jié)核試驗(yàn)陰性，應(yīng)進(jìn)行復(fù)種。