結(jié)直腸癌全基因組關(guān)聯(lián)分析研究進(jìn)展

1、收稿日期:2012-05-31修回日期:2012-11-12基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金(81172755;浙江省自然科學(xué)基金(D2080011;中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助(2011XZZX004作者簡介:張艷(1987,女,碩士研究生,主要從事復(fù)雜性疾病的分子流行病學(xué)研究通訊作者:朱益民(1968,男,博士,教授,博士生導(dǎo)師,從事復(fù)雜性疾病的分子流行病學(xué)研究;E-mail :zhuymzjueducnhttp :wwwjournalszjueducn /med DOI :103785/jissn1008-9292201303018結(jié)直腸癌全基因組關(guān)聯(lián)分析研究進(jìn)展張艷1,來茂德2,朱益民

2、1綜述(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院1流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系;2病理學(xué)與病理生理學(xué)系,浙江杭州310058摘要結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)生發(fā)展是環(huán)境和遺傳因素共同作用的結(jié)果,其中遺傳因素在結(jié)直腸癌的發(fā)病中起重要作用。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies ,GWAS 已發(fā)現(xiàn)了一些與結(jié)直腸癌相關(guān)聯(lián)的易感位點(diǎn)和區(qū)域,這有助于結(jié)直腸癌遺傳機(jī)制的研究。文中對(duì)近幾年來結(jié)直腸癌全基因組關(guān)聯(lián)分析的研究進(jìn)展作一綜述,分析GWAS 結(jié)直腸癌的優(yōu)點(diǎn)和局限性以及應(yīng)用前景。關(guān)鍵詞多態(tài)性,單核苷酸;結(jié)直腸腫瘤/遺傳學(xué);疾病遺傳易感性;基因組中圖分類號(hào)735文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號(hào)100

3、8-9292(201303-0360-07esearch progress on genome-wide association studies of colorectal cancerZHANG Yan 1,LAI Maode 2,ZHU Yimin 1(1Department of Epidemiology and Biostatistics ;2Department of Pathology and pathophysiology ,Zhejiang University School of Medicine ,Hangzhou 310058,China Abstract Colorec

4、tal cancer (CC ,one of the most common malignant tumors ,is caused both by environmental and genetic factorsGenetic factor plays an important role in the pathogenesis of CCGenome-wide association study (GWAS is a new tool of genetic researchA series of susceptibility genesand loci of the complex dis

5、eases has been identified with GWAS strategyIn this article ,the research progress on GWAS of CC is reviewed ,and the advantages and limitations of GWAS study as well as the prospective of its application are discussedKey words Polymorphism ,single nucleotide ;Colorectal neoplasms /genetics ;Genetic

6、 predispositionto disease ;GenomeJ Zhejiang Univ (Medical Sci ,2013,42(3:360-366結(jié)直腸癌(colorectal cancer ,CC 是最常見的惡性腫瘤之一,全球結(jié)直腸癌患病人數(shù)估計(jì)有280萬,每年新增病例超過100萬,發(fā)病率居于惡性腫瘤第三,死亡率處于第四位1。我國隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變,結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈不斷上升趨勢,2007年結(jié)直腸癌的發(fā)病率居惡性腫瘤第三位,死亡率居于第五2。結(jié)直腸癌已經(jīng)嚴(yán)重威脅到居民的第42卷第3期2013年浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版JOUNAL OF ZHEJIANG UNIVE

7、SITY (MEDICAL SCIENCES Vol 42No 32013健康生活,并成為我國的社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此進(jìn)一步研究結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制,降低結(jié)直腸癌的死亡率顯得尤為重要。結(jié)直腸癌是由環(huán)境和遺傳因素共同起作用的結(jié)果,其中遺傳因素在結(jié)直腸癌的發(fā)病中起重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌在一級(jí)親屬的發(fā)病率是普通人群的2到3倍,基于雙生子研究發(fā)現(xiàn),大約35%結(jié)直腸癌的發(fā)生與遺傳易感性有關(guān)3。經(jīng)過多年的研究已發(fā)現(xiàn)了許多易感基因,然而,很多潛在的結(jié)直腸癌易感基因仍然沒有被發(fā)現(xiàn)。近十年來,家系連鎖分析已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些引起孟德爾疾病(如家族性腺瘤性息肉病的罕見高?；?。但是,連鎖分析的關(guān)鍵是遺傳因素完全或幾乎完全

8、決定疾病的發(fā)生,致病基因具有很高的外顯率等。而結(jié)直腸癌作為復(fù)雜疾病被認(rèn)為是受到多種基因的影響,每種基因的效應(yīng)微弱,因此連鎖分析在研究結(jié)直腸癌致病基因方面作用有限。比較大規(guī)模病例和對(duì)照人群之間某個(gè)基因型頻率差異的關(guān)聯(lián)研究被認(rèn)為更適合用來識(shí)別復(fù)雜疾病(包括結(jié)直腸癌的易感位點(diǎn)。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies,GWAS是利用高通量的基因芯片技術(shù),主要對(duì)個(gè)體中數(shù)以百萬計(jì)的單核苷酸多態(tài)性(SNPs進(jìn)行檢測研究,在全基因組的水平上、在大樣本人群中進(jìn)行病例對(duì)照關(guān)聯(lián)分析,發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的陽性位點(diǎn),然后將此陽性位點(diǎn)在獨(dú)立的樣本中進(jìn)行驗(yàn)證,從而發(fā)現(xiàn)影響復(fù)雜性疾病發(fā)生

9、的遺傳易感變異5。迄今為止,利用GWAS已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些與結(jié)直腸癌相關(guān)聯(lián)的疾病易感位點(diǎn)和區(qū)域,為進(jìn)一步研究結(jié)直腸癌的遺傳機(jī)制,有必要對(duì)結(jié)直腸癌GWAS研究進(jìn)展作一綜述。1結(jié)直腸癌GWAS現(xiàn)狀從2007年開始許多國家對(duì)結(jié)直腸癌開展了多項(xiàng)GWAS,在結(jié)直腸癌遺傳學(xué)研究方面取得了一定的進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)了一些與之相關(guān)的易感位點(diǎn)與區(qū)域(表1。11歐美人群的結(jié)直腸癌GWAS111結(jié)直腸癌遺傳性(colorectal cancer genetics,COGENT研究COGENT研究小組在英格蘭、蘇格蘭、加拿大人群中通過多中心大規(guī)模樣本的重復(fù)驗(yàn)證,先后發(fā)現(xiàn)了11個(gè)結(jié)直腸癌的易感位點(diǎn):rs6983267(8q246、r

10、s10505477 (8q247、rs719725(9p247、rs4939827 (SMAD78,11、rs4779584(GEM19、rs16892766(EIF3H10、rs10795668 (10p1410、rs3802842(11q2311、rs7014346 (8q2411、rs1957636(BMP416、rs4813802 (BMP216。這些位點(diǎn)效應(yīng)都較弱,O值大部分在110 130之間。為了發(fā)現(xiàn)效應(yīng)更小的易感位點(diǎn),對(duì)英國人群的GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析,以及病例對(duì)照的驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)了另外8個(gè)新的易感位點(diǎn):rs10411210(HPN2、rs4444235(BMP4、rs961

11、253(BMP2、rs9929218(CDH112、rs10936599(3q262、rs11169552(12q1313、rs4925386(20q1333、rs6691170(1q4114。然而,這些位點(diǎn)效應(yīng)更弱,O值在110左右。112歐洲其他人群研究Lascorz13等2010年對(duì)德國371家族性結(jié)直腸癌病例和1263例對(duì)照進(jìn)行GWAS分析,經(jīng)過4個(gè)獨(dú)立的病例對(duì)照研究驗(yàn)證,新發(fā)現(xiàn)了rs12701937(GLI3/ INHBA在顯性模型中與結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)(O=114,且此關(guān)聯(lián)在家族性結(jié)直腸癌病例中的效應(yīng)更強(qiáng)(O=136。另外,GWAS 篩選出的不同位點(diǎn)已成功地在不同歐美人群中

12、得到驗(yàn)證,如rs1689276617、rs698326718-22、rs105054777、rs380284217,21,23、rs444423524、rs477958421和rs493982718,25。12亞洲人群的結(jié)直腸癌GWAS2011年, Cui15等首次報(bào)道了在亞洲人群的結(jié)直腸癌GWAS結(jié)果。該小組在6q26 q27區(qū)域發(fā)現(xiàn)了新位點(diǎn),SLC22A3基因上的rs7758229與遠(yuǎn)端結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在顯著關(guān)聯(lián)(P=792109。該研究結(jié)果提示,在歐洲和亞洲人群之間結(jié)直腸的發(fā)病機(jī)制存在一定的種族差異。13結(jié)直腸癌易感位點(diǎn)在非洲黑人人群的重復(fù)驗(yàn)證研究結(jié)直腸癌的GWAS在非洲人群中尚未進(jìn)行

13、,但是He21等在一個(gè)多種人群中對(duì)11個(gè)GWAS發(fā)現(xiàn)的結(jié)直腸癌易感位點(diǎn)進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在美國黑人中rs6983267(8q24和rs961253(20p12與結(jié)直腸癌/腺癌存在顯著關(guān)聯(lián)。·163·第3期張艷,等結(jié)直腸癌全基因組關(guān)聯(lián)分析研究進(jìn)展表1結(jié)直腸癌GWAS 篩選出的SNP 標(biāo)志Table 1Loci associated with colorectal cancer risk from GWAS發(fā)表時(shí)間/第一作者SNP 基因/區(qū)域樣本量(病例/對(duì)照GWAS 整體O(95%CI P 值(整體2007/Tomlinson 6rs69832678q24940/9

14、658264/6206121(115 12712710142007/Zanke 7rs105054778q241226/7480/118(112 125141108rs7197259p2412397779114(101 1211321052007/Broderick 8rs493982718q21SMAD 7940/9658413/6949118(112 12310010122008/Jaeger 9rs477958415q31GEM 1940/9657922/6741126(119 13444410142008/Tomlinson 10rs168927668q233EIF 3H 940/96

15、518831/125(119 132331018rs1079566810p1418540112(110 1162510132008/Tenesa 11rs493982718q21SMAD 7981/100217457/120(116 1247771028rs380284211q2316,353111(108 1155821010rs70143468q24119(115 12386010262008/Houlston 12rs444423514q222BMP 41952/20288/111(108 115811010rs992921816q221CDH 1197720971110(106 112

16、12108rs1041121019q131HPN 2115(110 12046109rs96125320p123BMP 2112(108 1162010102010/Lascorz 13rs12701937GLI3INHBA 371/12635286/6870114(105 123111032010/Houlston 14rs66911701q411432/18185/106(103 1099551010rs109365993q262269720197093(091 096339108rs1116955212q1313092(090 0951891010rs492538620q1333093(

17、091 09518910102011/Cui 15rs77582296q26SLC 22A 31583/6167/128(118 139792109189844942011/Tomlinson 16rs195763614q222BMP 418185/24910/108(106 1113931010rs481380220p123BMP 22019726275109(106 1124651011總之,GWAS 發(fā)現(xiàn)的與結(jié)直腸癌有關(guān)的易感位點(diǎn)效應(yīng)都較弱,O值大部分都在110 120之間。所有位點(diǎn)均位于非編碼內(nèi)含子區(qū)域,一些缺乏編碼序列或是轉(zhuǎn)錄活性的區(qū)域稱為基因沙漠26。比如最早發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌有關(guān)的易

18、感位點(diǎn)rs69832676-7位于距離最近的基因330kb 之外的基因沙漠區(qū)。另外,在已報(bào)道的易感位點(diǎn)中有5個(gè)位點(diǎn)標(biāo)記的連鎖不平衡區(qū)塊包含或鄰近轉(zhuǎn)化生長因子-(TGF-超家族信號(hào)通路中的基因,它們是SMAD 712,16、GEM 19、骨形成蛋白BMP 2和BMP 4以及HPN 214,20。眾所周知,TGF-超家族蛋白與細(xì)胞的增殖、分化和遷移有關(guān),提示TGF-超家族在結(jié)直腸癌中有一定的作用27,這也說明雖然這些易感位點(diǎn)對(duì)結(jié)直腸癌的效應(yīng)較小,但是它們的功能效應(yīng)可能很大。還有3個(gè)易感位點(diǎn)位于或鄰近某基因,分別為rs7758229(SLC 22A 3、rs16892766(EIF 3H 和rs99

19、29218(CDH 1。SLC22A3是有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)家族的一員,該家族在轉(zhuǎn)運(yùn)陽離子藥物、毒物和內(nèi)源性代謝物中起關(guān)鍵的作用15,而許多毒物或內(nèi)源性代謝物能引起腫瘤的形成;EIF 3H 調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和發(fā)育10,然而在1q41、3q262、8q24、9p24、10p14、11q23、12q1313和20q13.33上的位點(diǎn)都位于沒有已知生物學(xué)關(guān)聯(lián)的基質(zhì)間隔區(qū),所在區(qū)域都沒有明顯的候選基因。因此,仍然需要大量的研究探尋這些關(guān)聯(lián)的生物學(xué)機(jī)制。·263·浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版第42卷2結(jié)直腸癌GWAS的優(yōu)勢與不足21結(jié)直腸癌GWAS的優(yōu)點(diǎn)GWAS是一種具有高通量、高保真度、無假設(shè)的分

20、析方法,對(duì)于結(jié)直腸癌這類復(fù)雜疾病的研究中,具有很大的優(yōu)勢。之前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些已知基因的高外顯性,種系突變只能用于解釋小于5%的結(jié)直腸癌病例28,剩余的遺傳變異則歸功于大量常見的、遺傳效應(yīng)很弱的易感位點(diǎn)。相較于候選基因法和連鎖分析,GWAS通過對(duì)全基因組進(jìn)行掃描比較大規(guī)模病例和對(duì)照人群之間某個(gè)基因型頻率差異,不需要先有候選基因,再分析基因與遺傳標(biāo)志的變異,可以發(fā)現(xiàn)大量的常見變異,以及一些對(duì)結(jié)直腸癌遺傳效應(yīng)極小的遺傳變異,甚至能發(fā)現(xiàn)未知的基因。另外,大樣本量的采用、多階段的重復(fù)驗(yàn)證以及強(qiáng)大的統(tǒng)計(jì)分析方法極大地提高了檢出結(jié)直腸癌相關(guān)易感位點(diǎn)的效能。另外,相對(duì)于一般GWAS選擇少量的峰值位點(diǎn)進(jìn)行后

21、期驗(yàn)證,雖然降低了假陽性率,但也掩蓋了許多其他易感位點(diǎn),提高了假陰性率。目前幾例結(jié)直腸癌GWAS為了發(fā)現(xiàn)更多的易感位點(diǎn),通過擴(kuò)大驗(yàn)證位點(diǎn)的數(shù)量,降低檢驗(yàn)水平等手段,取得了不錯(cuò)的成效10-11。22GWAS自身的局限性同其他方法一樣, GWAS不可避免地會(huì)存在一些不足,由于GWAS自身的局限性,使得在結(jié)直腸癌遺傳易感性的研究中存在了一些問題。我們要正視GWAS存在的問題,采取合理的措施盡可能彌補(bǔ)這些不足,進(jìn)一步優(yōu)化GWAS和后續(xù)的研究,發(fā)現(xiàn)更多的與結(jié)直腸癌致病機(jī)制相關(guān)的易感位點(diǎn)。221GWAS檢出的易感位點(diǎn)功能多不明確盡管GWAS發(fā)現(xiàn)了許多與結(jié)直腸癌相關(guān)的易感位點(diǎn),但是所有位點(diǎn)均位于非編碼區(qū),有

22、的甚至遠(yuǎn)離基因編碼區(qū),即使有的易感位點(diǎn)所在的連鎖不平衡區(qū)塊包含或鄰近某基因,但是這些基因?qū)Y(jié)直腸癌的具體功能也多不明確。因此需對(duì)這些區(qū)域進(jìn)行重測序、精細(xì)作圖尋找其他關(guān)聯(lián)或致病位點(diǎn),并對(duì)關(guān)聯(lián)或致病位點(diǎn)進(jìn)行體內(nèi)外的功能驗(yàn)證,最終把GWAS的研究結(jié)果與生物學(xué)研究聯(lián)系起來。222GWAS對(duì)低頻SNPs檢出效能不夠GWAS發(fā)現(xiàn)的結(jié)直腸癌相關(guān)變異均是常見變異(MAF平均值在039左右。低頻變異(MAF 005很難被檢出,針對(duì)這個(gè)問題,增加GWAS的樣本量是最直接的方法,但鑒于GWAS的巨大花費(fèi),現(xiàn)有的樣本量難以識(shí)別出這些低頻SNPs。Meta分析通過合并多個(gè)研究數(shù)據(jù)增加樣本量,提高統(tǒng)計(jì)效能,不僅有利于發(fā)現(xiàn)

23、新的常見變異,也能發(fā)現(xiàn)一些遺傳效應(yīng)強(qiáng)的罕見變異29。通過充分利用一些信息,如數(shù)量性狀位點(diǎn)的表達(dá)分析等,候選基因法漸漸被認(rèn)為是一種可以發(fā)現(xiàn)低頻變異的方法16。特定區(qū)域的重測序和精細(xì)作圖以及全基因組測序研究也可能發(fā)現(xiàn)一些罕見變異30。223GWAS對(duì)遺傳變異的研究主要集中在SNPs目前結(jié)直腸癌GWAS研究的主要對(duì)象為SNPs,對(duì)于其他的變異研究較少,如拷貝數(shù)變異(copy number variations,CNVs,小片段的缺失,串聯(lián)重復(fù)序列和其他結(jié)構(gòu)的變異等。有研究發(fā)現(xiàn),位于3q26的CNV區(qū)域可能與APC 基因突變陰性的家族性結(jié)直腸癌發(fā)病有關(guān)31,這也提示CNVs可能是另一結(jié)直腸癌的易感變異

24、。一項(xiàng)基因表達(dá)變異研究發(fā)現(xiàn),SNPs和CNVs分別與83%和18%的基因表達(dá)變異有關(guān)32,相較于SNPs我們對(duì)CNVs的了解還很不全面,有可能低估CNVs的作用。隨著千人基因組計(jì)劃的推進(jìn),有望使人類基因組CNVs 的圖譜更加清晰;隨著檢測分析技術(shù)的不斷發(fā)展,有望為闡明CNVs在結(jié)直腸癌遺傳機(jī)制中的作用提供平臺(tái)33,在結(jié)直腸癌GWAS中加入CNVs的檢測,有利于進(jìn)一步解釋結(jié)直腸的遺傳易感機(jī)制。224GWAS忽略或淡化了基因-基因和基因-環(huán)境的交互作用目前結(jié)直腸癌GWAS更多關(guān)注的仍是遺傳因素對(duì)結(jié)直腸癌的影響,許多研究者簡化了結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性,把此主要?dú)w結(jié)為多個(gè)易感位點(diǎn)或基因的影響,對(duì)基

25、因-基因、基因-環(huán)境聯(lián)合作用研究的較少。將不同的暴露人群混合后尋找遺傳易感位點(diǎn),由于暴露的混雜效應(yīng)會(huì)削弱發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)的能力,降低研究效能,從而導(dǎo)致大量的遺傳變異被掩蓋34。在一個(gè)移民及時(shí)間趨勢的研究中顯·363·第3期張艷,等結(jié)直腸癌全基因組關(guān)聯(lián)分析研究進(jìn)展示環(huán)境因素對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)病有很強(qiáng)的作用35。所以在研究遺傳與結(jié)直腸癌的關(guān)聯(lián)時(shí),應(yīng)關(guān)注遺傳-環(huán)境之間的交互作用。另外可以采用全基因組單倍體分析研究基因-基因作用與結(jié)直腸癌的關(guān)系。23結(jié)直腸癌GWAS 的不足在研究結(jié)直腸癌遺傳易感性的過程中,除了GWAS 自身的局限性造成的問題外,針對(duì)結(jié)直腸癌這一特定病種還存在其他的不足之處。目

26、前結(jié)直腸癌GWAS 主要集中在歐美人群,只有一例在亞洲人群中進(jìn)行,而且與結(jié)直腸癌相關(guān)的易感位點(diǎn)在其他種族的重復(fù)驗(yàn)證研究也較少。由于不同種族間結(jié)直腸癌的發(fā)病率、遺傳變異的頻率、連鎖不平衡的模式存在很大的差別,因此與結(jié)直腸癌相關(guān)的易感位點(diǎn)可能也會(huì)不同。比如在亞洲人群中15發(fā)現(xiàn)SLC 22A 3基因上的rs7758229與遠(yuǎn)端結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在顯著關(guān)聯(lián),而該位點(diǎn)在此前多個(gè)歐美人群中均未報(bào)道。另外GWAS 發(fā)現(xiàn)的一些結(jié)直腸癌易感位點(diǎn)存在部位特異性:rs3802842(11q23111、rs4939827(18q21.111,18和rs6691170(1q4136與直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),而與結(jié)腸癌的發(fā)

27、病風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān);在亞洲的GWAS 15中發(fā)現(xiàn),SLC 22A 3基因上的rs7758229只與遠(yuǎn)端結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在顯著關(guān)聯(lián)。提示遺傳因素對(duì)直腸癌、遠(yuǎn)端結(jié)腸癌、近端結(jié)腸癌的發(fā)病機(jī)制貢獻(xiàn)不同。因此在研究結(jié)直腸癌遺傳變異的過程中部位特異性的研究也是非常必要的,而目前的GWAS 中相關(guān)的數(shù)據(jù)則很有限。針對(duì)這些問題,迫切需要更多亞洲和非洲人群的結(jié)直腸癌GWAS 數(shù)據(jù),以及針對(duì)腫瘤不同部位、類型的研究。3結(jié)直腸癌GWAS 的應(yīng)用與展望31結(jié)直腸癌GWAS 的應(yīng)用311結(jié)直腸癌GWAS 與公共衛(wèi)生單個(gè)位點(diǎn)的檢測對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)測貢獻(xiàn)很小,攜帶遺傳易感位點(diǎn)個(gè)體與未攜帶者相比患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)也只是略有不同。但

28、是通過GWAS 對(duì)全基因組進(jìn)行掃描,識(shí)別一連串與結(jié)直腸癌相關(guān)的易感位點(diǎn),形成結(jié)直腸癌遺傳易感譜,通過檢測多個(gè)易感位點(diǎn),根據(jù)多個(gè)位點(diǎn)的數(shù)據(jù)建立一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型,對(duì)結(jié)直腸癌進(jìn)行預(yù)測分析,從而將易感人群從一般人群中篩選出來,這對(duì)結(jié)直腸癌的防治有積極的作用34。但是必須指出的是遺傳因素只是發(fā)病機(jī)制中一個(gè)重要的部分,并不是引起疾病的唯一原因,所以用于疾病預(yù)測的觀點(diǎn)目前只是屬于研究階段,并沒有想象的簡單,要真正地上升到公共健康這一層面還需要很大的努力。312結(jié)直腸癌GWAS 與臨床應(yīng)用結(jié)直腸癌患者中攜帶的易感位點(diǎn)不同,其腫瘤類型也可能不同,Lubbe 等36在3146名結(jié)腸癌患者中對(duì)易感位點(diǎn)與腫瘤分型進(jìn)行

29、關(guān)聯(lián)分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)一些位點(diǎn)與特定的腫瘤類型顯著相關(guān),臨床上可根據(jù)患者易感位點(diǎn)不同采用不同的治療方法。Xing 37等對(duì)GWAS 識(shí)別出的易感基因進(jìn)行了疾病預(yù)后的關(guān)聯(lián)研究,得出10p14上的rs10795668與結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率降低有關(guān)(H=055,P =005,并提示該位點(diǎn)可能是作為識(shí)別化療后復(fù)發(fā)的標(biāo)志物;另外,15q31上的rs4779584則與結(jié)直腸癌的生存率有關(guān),可用于疾病預(yù)后研究。32結(jié)直腸癌GWAS 的展望盡管GWAS 發(fā)現(xiàn)的結(jié)直腸癌的易感位點(diǎn)和區(qū)域只是冰山一角,對(duì)于闡明結(jié)直腸癌的遺傳特性的作用似乎微乎其微,大部分發(fā)現(xiàn)的SNPs 只能輕度地增加結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)38,但是結(jié)直腸癌GW

30、AS 的發(fā)現(xiàn)能夠促進(jìn)基因組學(xué)中一些基礎(chǔ)研究(如功能學(xué)研究的進(jìn)行,進(jìn)一步了解結(jié)直腸癌的易感機(jī)制,探討結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制。隨著技術(shù)的進(jìn)步,GWAS 的優(yōu)化,在未來可能會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的新的基因、位點(diǎn)、通路,結(jié)合后續(xù)的功能研究,從而發(fā)現(xiàn)真正的結(jié)直腸癌的致病基因,把研究結(jié)果與實(shí)際應(yīng)用相結(jié)合,進(jìn)而降低結(jié)直腸癌的人群患病率和死亡率。eferences :1BOYLE P ,LEVIN BWorld cancer report 2008M Lyon :International Agency for esearch on Cancer (IAC ,2008:380-3842CHEN Wanqing ,ZHANG

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