核苷酸代謝自主學(xué)習(xí)重點難點講解甲

1、核苷酸代謝自主學(xué)習(xí)重點難點講解甲（1）掌握核苷酸合成原料及從頭合成途徑的主要中間過程。（2）掌握核苷酸抗代謝物的作用及嘌呤核苷酸分解的終產(chǎn)物。（3）熟悉各類核苷酸的相互轉(zhuǎn)變，核苷酸合成過程的反饋調(diào)節(jié)。2一、核酸的消化與吸收一、核酸的消化與吸收3食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸(RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶糖代謝補救合成分解代謝核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)l作為核酸合成的原料作為核酸合成的原料l體內(nèi)能量的利用形式體內(nèi)能量的利用形式 (ATP (ATP 、GTP)GTP)l參與代謝和生理調(diào)節(jié)參與代謝和生理調(diào)節(jié) (cAMP(cAMP、cGMP)cGM

2、P)l組成輔酶（組成輔酶（NADNAD+ +等）等）l活化中間代謝物（活化中間代謝物（SAMSAM）4二、核苷酸的生物學(xué)功能S腺苷甲硫氨酸(SAM)5l嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP167593428IMP6 利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸。n 從頭合成途徑從頭合成途徑(de novo synthesis)n 補救合成途徑補救合成途徑(salvage pathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸。7（一）嘌呤核苷酸的從頭合成n 哺乳動物合成部位哺乳動物合成部位 從頭合成途徑除某些細菌外

3、，幾乎所有生物體都能合成嘌呤堿。 肝是主要合成器官，其次是小腸粘膜和胸腺；而腦、骨髓則很難進行此途徑。n 亞細胞定位：細胞質(zhì)亞細胞定位：細胞質(zhì)8n 嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸（一碳單位）甘氨酸（一碳單位）谷氨酰胺（酰胺基）N10-甲酰FH4竹竿（甘）立中央，谷子地上長，竹竿（甘）立中央，谷子地上長，CO2天上飄，假仙天上飄，假仙（甲酰）在兩旁。（甲酰）在兩旁。N5，N10-甲炔FH49R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸

4、核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶關(guān)鍵酶10IMP生成總反應(yīng)過程生成總反應(yīng)過程腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶嘌呤核苷酸循環(huán)12AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶 主要器官是肝，其次為小腸黏膜和胸腺，亞細胞定位主要器官是肝，其次為小腸黏膜和胸腺，亞細胞定位為胞液。為胞液。嘌呤核苷酸是在嘌呤核苷酸是在5-磷酸核糖分子上逐步合成的。磷酸核糖分子上逐步合成的。原料：磷酸核糖、原料：磷酸核糖、Gln、Asp、Gly、一碳單位、一碳單位、CO2先合成先合成 IMP再合成再合成AMP 或或GMP。 IMP的

5、合成需的合成需5個個ATP，6個高能磷酸鍵。個高能磷酸鍵。AMP 或或GMP的合成又需的合成又需1個個ATP。1314R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+調(diào)節(jié)方式：底物促進、產(chǎn)物抑制和交叉調(diào)節(jié)n 從頭合成途徑的調(diào)節(jié)15（二）補救合成途徑(salvage pathway)-次要AMP游離的嘌呤或嘌呤核苷嘌呤核苷酸A 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT) 次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（ HGPRT) 腺苷激酶嘌呤核苷嘌呤核苷酸16腺嘌呤

6、+ PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鳥嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPin 合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP17利用體內(nèi)游離的嘌呤，由PRPP提供磷酸核糖經(jīng)過簡單的反應(yīng)，或嘌呤核苷經(jīng)激酶催化磷酸化反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程。補救合成途徑定義 補救合成節(jié)省能量和一些氨基酸。補救合成節(jié)省能量和一些氨基酸。 體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進行補體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進行補 救救合成。合成。18如HGPRT缺乏時，表現(xiàn)為自毀容貌綜合征或稱Lesch-Nyhan綜合征，該疾病為遺傳代謝性疾病。 19IMPAMP腺

7、苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+ NADP+NH320在核苷二磷酸水平上進行（N代表A、G、U、C等堿基）d NMPd NTPNMPNTP21（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。嘌呤類似物嘌呤類似物氨基酸類似物氨基酸類似物葉酸類似物葉酸類似物6- 6-巰基嘌呤巰基嘌呤6- 6-巰基鳥嘌呤巰基鳥嘌呤8- 8-氮雜鳥嘌呤等氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨蝶呤甲氨蝶呤等甲氨蝶呤等機理：競爭性抑制機理：競爭性抑制22次黃嘌呤 (H)6-巰基嘌呤 (6-MP) 抗代謝物的結(jié)構(gòu)谷氨酰胺（Gln）氮雜絲氨酸23

8、抗代謝物的結(jié)構(gòu)葉酸葉酸甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）24甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）=甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=6-MP6-MP6-MPAMPPRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX94578326-MP25種類種類作用機理作用機理作用作用嘌呤類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等1.6M

9、P1.6MP磷酸核糖化磷酸核糖化2.2.競爭性抑制競爭性抑制HGPRTHGPRT3.3.抑制（反饋）抑制（反饋）PRPPPRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶1.1.抑制抑制IMPIMP轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)锳MPAMP及及GMPGMP2.2.阻止補救合成途徑阻止補救合成途徑3.3.阻斷從頭合成途徑阻斷從頭合成途徑氨基酸類似物氮雜絲氨酸等與谷氨酰胺相似與谷氨酰胺相似, ,在在合成過程中合成過程中, ,作為底作為底物參加反應(yīng)物參加反應(yīng), ,干擾嘌呤環(huán)中干擾嘌呤環(huán)中N9N9及及N3N3的合成；抑制的合成；抑制IMPIMP轉(zhuǎn)變轉(zhuǎn)變?yōu)闉镚MPGMP。從而抑制嘌呤。從而抑制嘌呤核苷酸的合成核苷酸的合成葉酸類似物氨蝶呤甲氨蝶

10、呤等競爭性抑制二氫葉酸還原酶四氫葉酸生成障礙，四氫葉酸生成障礙，故嘌呤環(huán)中故嘌呤環(huán)中C8C8及及C2C2得得不到供應(yīng)不到供應(yīng), ,從而抑制嘌從而抑制嘌呤核苷酸的合成呤核苷酸的合成26核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖27嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶血尿酸正常：（26mg%）當8mg %時，尿酸鹽在關(guān)節(jié)等沉積，導(dǎo)致痛風癥。28n 痛風癥的治療機制次黃嘌呤別嘌呤醇鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇2930(一)嘧啶核苷酸的從頭合成n 合成部位主要是肝

11、細胞胞液n 定義利用5-磷酸核糖、氨基酸、 CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。 3132n 嘧啶合成的元素來源天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺COCO2 25- 5-磷酸核糖磷酸核糖UMPUMP氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸CMPCMPdTMPdTMP嘧啶核苷酸是先合成嘧啶環(huán)，再與5-磷酸核糖分子連接從頭合成：先合成UMP再合成CMP或dTMP33n 合成過程 尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺 + HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸34CPS-ICPS-II肝肝細細胞胞線線粒粒體體中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有

12、細細胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺無無分分布布氮氮源源變變構(gòu)構(gòu)激激活活劑劑功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成CPS-ICPS-II肝肝細細胞胞線線粒粒體體中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有細細胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺無無分分布布氮氮源源變變構(gòu)構(gòu)激激活活劑劑功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶 I、II 的的區(qū)區(qū)別別36 胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi37 dTMP的生成TMP合酶N5, N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH

13、+H+dUMPdTMPUMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPNH338ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酰天冬氨酸氨基甲酰天冬氨酸UTPCTP嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPPATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖- -氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶39從頭合成從頭合成總結(jié)總結(jié) dAMP dGMPdATPdGTPGDPADPGTPATPdADP dGDP5-P-RPRPPIMPGMPAMPCMPCDPdTDPdTTPUMPCO2+GlnH2N-CO-POMPUDPUTPCTPdTMPdUDPdCDPdUTPdCTPdCMPdUMP40嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶、胸腺嘧啶、乳清酸、胞嘧啶尿嘧啶、胸腺嘧啶、乳清酸、胞嘧啶尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶UMP +ADP脫氧胸苷 + ATP胸苷激酶dTMP +ADP與腫瘤惡性程度有關(guān)41n嘧啶類似物競爭性抑制競爭性抑制FdUMPdTMP合成合成RNA結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)抑制胸苷酸合酶的活性FUTP破壞RN