人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌的關(guān)系及其疫苗的研究進(jìn)展.docx

1、綜述.人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌的關(guān)系及其疫苗的研究進(jìn)展嚴(yán)虹月曹佩應(yīng)【摘要】人乳頭痛病毒(HPV)的持續(xù)感染已被證實(shí)是誘發(fā)宮頸癌的主要原因，其中高危型HPVCHRHPV)-16,-8感染可引起70%以上感染者發(fā)生宮頸癌和癌前病變.因此，預(yù)防HPV感染是防治宮頸癌的主要途徑。而HPV疫苗的成功研制.在預(yù)防官頸癌方面取得巨大突破。日朔.全球廣泛應(yīng)用的2種HPV疫苗，分別為4價(jià)的Gardasil®(抗HPV-6,-11,-16,-18型.默克公司，美國)和2價(jià)的cervarix(抗HPV-16.-18型；葛蘭素史克公司，英國)。本研究擬就HPV感染的致癌機(jī)制、流行病學(xué)現(xiàn)狀及預(yù)防性HPV疫苗的

2、作用機(jī)制及安全性綜述如下。【關(guān)鍵詞】人乳頭瘤病毒感染；預(yù)防性疫苗ResearchProgressofRelationshipBetweenHumanPapillomavirusVaccineandCervicalCarcinomaYANHong-yueCAOPet-xia.FirstClinicalMedicalCollegeofNanjingUniversityofChineseMedicine.Nanjing210046.China.Correspondingauthor:YANHongyue,Email:j/i!987512com)(AbstractItiswellacceptedtod

3、aythatalmostcasesofcarcinomao(thecervixarecausedbypersistentinfectionswithhumanpapillomaviruses(HPV)*especiallyhighriskHPV(HR-HPV)-16.-18whichaccountingformorethan70%.ThepreventionofHPVinfectioninthedevelopmentandprogressionofcervicalcarcinomaisveryimportant.ThesuccessofHPVvaccinedevelopmenthasmadeg

4、reatbreakthroughinthepreventionofcervicalcarcinoma.Atpresent.twokindsofHPVvaccinewerewidelyusedintheworld.TheyareGardasil®(anti-HPV-6,-11.-16,18»Merck&Co.Inc.»USA)andCervarix：*4(anti-HPV-16,-18.GlaxoSmithKline.England).Thispaperfocusedonthecarcinogenesisandepidemiologicalsituation

5、ofHPV.themechanismandsafelyofpreventiveHPVvaccine.【Keywords】humanpapillomavirusinfection；preventivevaccine宮頸癌是較常見的婦科惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅婦女的健康和生命。20世紀(jì)80年代德國科學(xué)家HaraldzurHausen首先發(fā)現(xiàn)人乳頭瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，并揭示其中高危型HPV(highriskHPV,HR-HPV)-16,18感染可引起70%以上感染者發(fā)生宮頸癌和癌前病變，而低危型HPV(lowriskHPV,LRHPV)-6,

6、-11,則主要引起生殖器疣W。HPV疫苗的成功研制，為宮頸癌的防治指引了方向。1人乳頭痛病毒的致癌機(jī)制UPV基因組有3個(gè)功能區(qū)，即早期轉(zhuǎn)錄區(qū)(E區(qū))，晚期轉(zhuǎn)錄區(qū)(L區(qū))和上游調(diào)控區(qū)(upstreamregulatoryregion,URR)OE區(qū)由4500bp組成，編碼8個(gè)早期蛋白(ElE8),參與HPVDNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯、調(diào)控和細(xì)胞轉(zhuǎn)化等功能。其E6.E7蛋白基因在1X)1：!0.3877/cma.j.issn.1673-5250.2012.04.035作者單位：210046江蘇南京，南京中毆藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(嚴(yán)虹月，常州市中醫(yī)院佩KJ)通訊作者嚴(yán)虹月(Email：yhl987512

7、)宮頸細(xì)胞中的表達(dá)增加，產(chǎn)生的E6蛋白可與P53結(jié)合導(dǎo)致p53失活，并促進(jìn)P53在細(xì)胞內(nèi)降解。野生型P53是一種核蛋白.負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化，p53的降解和失活阻礙細(xì)胞對DNA損傷的反應(yīng)，而E7蛋白含有與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(retinoblastomaprotein*pRb)結(jié)合的部位。力是重要抑癌基因，直接參與細(xì)胞周期調(diào)控，從而介導(dǎo)被感染的細(xì)胞增殖、永生化和惡性轉(zhuǎn)化。宮頸癌組織中E2結(jié)構(gòu)遭破壞，解除對E6,E7的抑制作用。L區(qū)編碼主要和次要衣殼蛋白L1和L2,L1序列高度保守，L2序列具有多態(tài)性，HPV主要通過內(nèi)吞作用進(jìn)入宿主細(xì)胞，衣殼蛋白L1和L2在此過程中發(fā)揮重要作用。URR不編碼蛋白

8、，通過與轉(zhuǎn)錄因子的相互作用，調(diào)節(jié)HPVDNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和早期轉(zhuǎn)錄區(qū)基因轉(zhuǎn)錄。2人乳頭瘤病毒的流行病學(xué)現(xiàn)狀目前，全世界引起HPV感染最常見的高危因素為性行為、免疫抑制、年齡、避孕方式及其他性傳播疾病等。全球范圍內(nèi),不論宮頸鱗癌還是腺癌，HPV16,-18,-33,-45和-31感染是宮頸癌最常見HPV類型。一項(xiàng)對亞洲女性宮頸病變中HPV類型分布的Meta分析表明，HPV-16,-18感染導(dǎo)致浸潤性宮頸癌的幾率為69.7%。2007年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院對宮頸癌組織中HPV類型的檢測結(jié)果顯示，中國內(nèi)地HPV類型分布.宮頸鱗癌組織中以HPV-16(76.7%),-18(7.8%),-31(3.2%),-5

9、2(2.2%)和-58(2.2%)感染最為常見；宮頸上皮內(nèi)痛變(cervicalintraepithelialneoplasia)IHI中，則以HPV-16(68.7%),-58(12.5%),-31(7.4%),-52(6.5%)和-18(3.3%)感染最為常見。3預(yù)防性人乳頭痛病毒疫苗的作用機(jī)制及安全性3.1預(yù)防性人乳頭瘤病毒疫苗的作用機(jī)制2006年8月，默克公司(Merck&Co.,Inc.,美國)研制開發(fā)的預(yù)防HPV-6,-11,-16和-18的4種型別的4價(jià)疫苗(Gardasil8)獲得美國食品藥品管理局(FoodandDrugAdministrationFDA)的上市批準(zhǔn)。

10、既可預(yù)防由HPV-16,-18引起的宮頸癌及宮頸、外陰、陰道癌前病變.也可預(yù)防由上述4種HPV類型引起的其他宮頸、外陰及陰道病變，包括生殖器疣等。全球33個(gè)國家的一項(xiàng)多中心、聯(lián)合試驗(yàn)結(jié)果顯示，該疫苗對宮頸癌、癌前病變及其他生殖道疾病的預(yù)防作用可達(dá)99%100%。Gardasil®為滅菌懸液注射劑，其抗原是HPV主要衣殼蛋白的L1片段。通過柬組DNA技術(shù)，1蛋白在酵母中表達(dá)，并自我組裝成為構(gòu)象完整且無感染性的HPV的病毒樣顆粒(virus-likcparticles,VLPs)o采用Gardasil®分別于第0,2,6個(gè)月時(shí)接種，方式為上臂三角肌區(qū)肌內(nèi)注射。2007年葛蘭素史

11、克公司(GlaxoSmithKline,英國)推出預(yù)防HPV-16,-18的2價(jià)疫苗(Cervarix抗原亦為HPV主要衣殼蛋白的L1片段，利用重組桿狀病毒系統(tǒng)生產(chǎn)VLPs,并使用新型佐劑AS04。這一專利已用于生產(chǎn)乙型肝炎病毒疫苗。重組的VLPs不含HPVDNA,但其形態(tài)及抗原性與真正的HPV類似。Cervarix也分為3針于上臂三角肌區(qū)給予肌內(nèi)注射，分別于第0,1,6個(gè)月接種。目前.僅上述兩種HPV預(yù)防性疫苗獲得美國FDA認(rèn)證上市。HPV預(yù)防性疫苗的作用機(jī)制主要通過體液免疫預(yù)防HPV感染。一般以HPV主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L2為靶抗原.誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生高滴度的中和抗體和有效的局部免疫反

12、應(yīng)LE,以阻止HPV長期感染和重復(fù)感染。1991年，Ianfrazer和周健在實(shí)驗(yàn)室中獲得HPV-16型VLPs,此后陸續(xù)獲得其他型別的VLPs,在此基礎(chǔ)上，針對L1的HPV預(yù)防性疫苗研制成功。由不同的真核表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的VLPs可減少減毒和滅活疫苗的不良反應(yīng)；模擬天然病毒，刺激機(jī)體產(chǎn)生的抗體，可中和相應(yīng)的天然病毒，故不會(huì)致病毒感染或誘發(fā)癌癥，可安全使用。3.2預(yù)防性人乳頭瘤病毒疫苗的安全性齊青掉等口刁的一項(xiàng)關(guān)于HPV疫苗對宮頸癌防治的Mem分析結(jié)果顯示，預(yù)防性接種HPV疫苗可使CIN發(fā)生率降低95%；CINII、原位癌發(fā)生率降低67%,證實(shí)HPV疫苗可明顯降低CIN及宮頸痛發(fā)生率。美國疾病控制

13、預(yù)防中心(CentersforDiseaseControlandPreventionCDC)和FDA的不良事件報(bào)告系統(tǒng)(vaccineadverseeventreportingsystem,VAERS)數(shù)據(jù)顯示，自2006年6月8日Gardasil®被批準(zhǔn)上市至2008年12月31日，共計(jì)超過2300萬支4價(jià)HPV疫苗已在美國用于臨床。而截止至2008年12月31日，VAERS共報(bào)告11916例接種HPV疫苗后發(fā)生的不良事件.但94%被認(rèn)為是不嚴(yán)更事件，包括導(dǎo)致接種者頭暈、暈厥、惡心、注射部位疼痛、頭痛、發(fā)熱及皮疹等；僅6%被認(rèn)為是嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，包括Guillain-Barr綜合

14、征，靜脈血栓栓塞和死亡。但美國CDC及FDA認(rèn)為上述事件與HPV疫苗無明顯因果聯(lián)系。此外，亦未見HPV疫苗增加相關(guān)疾病發(fā)生率的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。4展望第二代預(yù)防性人乳頭痛病毒疫苗新的第二代預(yù)防性HPV疫苗，直接添加新的HPV的VLPs類型是最直接使HPV疫苗擁有更多HPV類型覆蓋面的疫苗。細(xì)菌為載體的HPV疫苗具有相對廉價(jià)和便于生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，對于發(fā)展中國家具有實(shí)際意義mJ。L2編碼蛋白的HPV疫苗能激發(fā)更多的交叉免疫反應(yīng),但激發(fā)的中和反應(yīng)低于HPVL1編碼蛋白所引起的免疫應(yīng)答最新研究顯示，通過采用最優(yōu)化密碼子的專利技術(shù)，利用更多有效的佐劑增強(qiáng)疫苗的免疫原性，用以亳微粒為單位的藥物傳遞系統(tǒng)(drugd

15、eliverysystems,DDS)或新型較權(quán)威的佐劑，嵌合體HPV的VLPs疫苗在將來至少包含每種HPV類型的L1衣殼蛋白，并且可能制成口服疫苗，從而可在預(yù)防所有HPV感染的同時(shí)明顯降低費(fèi)用WW,未來HPV疫苗有希望具有預(yù)防和治療宮頸癌及其癌前病變的雙重功能。目前大量臨床研究結(jié)果已證實(shí)，HR-HPV在人體內(nèi)的持續(xù)與反復(fù)感染與宮頸癌的因果關(guān)系。因此早篩查、早干預(yù)、早治療對防治宮頸癌具有重大意義。參考文獻(xiàn)1 KirnbauerR.SchellenbachcrC.Shafti-KeramatS.etal.HBVinfectionsoftheoralandgenitalmucosa.Possibi

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23、06-30)嚴(yán)虹月.曾俱我.人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌的關(guān)系及其疫苗的研究進(jìn)展J/CD.中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志：電子版，2012.8（4）：512-514.了肖'息、2011年國際輸血及血液學(xué)雜志入選中國科技論文統(tǒng)計(jì)源、期刊暨中國科技核心期刊2011-1202.在北京國際會(huì)議中心召開的“中國科技論文統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)布會(huì)”上.<2011年版中國科技期刊引證報(bào)告（核心版）正式發(fā)布.繼四川大學(xué)華西第二醫(yī)院主辦的中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志（電子版）>2007年被中國科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊（中國科技核心期刊）收錄G6892007以來，經(jīng)科技部中國科學(xué)技術(shù)信息研究所組織的多項(xiàng)學(xué)術(shù)指標(biāo)綜合評定及同行專家評估

24、推薦.由四川大學(xué)華西第二醫(yī)院主辦的國際輸血及血液學(xué)雜志于2011年被中國科技論文統(tǒng)計(jì)源期川（中國科技核心期刊）收錄G8962011,這表明國際輸血及血液學(xué)雜志已達(dá)到國家對科技期刊的高質(zhì)此要求和已進(jìn)入高水準(zhǔn)科技期刊行列；同時(shí)，也為廣大作者在高層次期刊發(fā)表研究成果提供了新的交流平臺。2005年10月，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院為擴(kuò)展輸血及血液學(xué)領(lǐng)域的廣泛交流.為該領(lǐng)域科研人員搭建更加迅捷的科技成果與信息傳播平臺將具有26年辦刊歷史的國際輸血及血液學(xué)雜志XInternationalJournalofBloodTransfusionandHematology）（ISSN1673-419X,CN51-1693/R）從中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院輸血研究所整體并入四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，雜志由衛(wèi)生部主管，中華醫(yī)學(xué)會(huì)、熙川大學(xué)華西第二醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院輸血研究所共同主辦，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院搟清奎教授任總編輯。國際輸血及血液學(xué)雜志