S100蛋白家族在腫瘤中的研究進(jìn)展

1、S100蛋白家族在腫瘤中的爭辯進(jìn)展 【摘要】 S100蛋白家族在腫瘤發(fā)生進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。在s100基因家族中，共有22種異構(gòu)體聚集在染色體1q21上且常在腫瘤組織中特別表達(dá)。S100蛋白參與很多細(xì)胞內(nèi)外功能，比如調(diào)整細(xì)胞內(nèi)環(huán)境Ca2+穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞增殖與凋亡、細(xì)胞侵襲、蛋白磷酸化、細(xì)胞支架構(gòu)成、自身免疫和炎癥等。很多爭辯表明s100蛋白特別表達(dá)與腫瘤進(jìn)展及預(yù)后親密相關(guān)。因此，S100蛋白將有望成為新的腫瘤標(biāo)志物和靶向治療目標(biāo)。本文將重點闡述s100蛋白在腫瘤中的作用。 【關(guān)鍵詞】s100；細(xì)胞凋亡；細(xì)胞增殖；細(xì)胞分化；腫瘤 【中圖分類號】R730.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-49

2、49（2014）05-0698-01 S100蛋白在細(xì)胞內(nèi)外各種生物學(xué)過程中的簡單功能對腫瘤的發(fā)生進(jìn)展發(fā)揮重要作用。對于s100蛋白促進(jìn)腫瘤惡化和轉(zhuǎn)移中的生物性行為，將來爭辯需要更深的揭露其具體的分子機(jī)制和信號通路，為臨床治療供應(yīng)新的治療靶點和標(biāo)志物。 1 S100的生物性 S100基因家族是EF-hand類型Ca2+結(jié)合蛋白中最大的亞族。迄今為止，S100基因至少有25種不同的異構(gòu)體，其中有22種位于異變?nèi)旧w1q21上。S100蛋白以同源二聚體或二聚體復(fù)合物的形式存在1。大多數(shù)S100蛋白經(jīng)過構(gòu)象的轉(zhuǎn)變都可與Ca2+結(jié)合，這種與不同靶蛋白結(jié)合的力量使其表現(xiàn)出廣泛的細(xì)胞內(nèi)外活性。S100蛋白

3、細(xì)胞內(nèi)功能包括調(diào)整內(nèi)環(huán)境Ca2+穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞周期循環(huán)、細(xì)胞生長與遷移、細(xì)胞支架構(gòu)成、轉(zhuǎn)錄分子調(diào)控等。與此相反，細(xì)胞外S100蛋白以細(xì)胞因子結(jié)合到細(xì)胞表面受體的方式，如晚期糖基化終末產(chǎn)物（RAGE）和Toll樣受體（TLRs）發(fā)揮功效2。s100親密參與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的生物學(xué)行為，使其備受矚目。很多爭辯支持S100蛋白與腫瘤的親密關(guān)系，首先大多數(shù)S100基因聚集在1q21染色體上，后者極易發(fā)生染色體的重組，促腫瘤發(fā)生；其次，在很多惡性腫瘤中S100蛋白表達(dá)增加，推想其特別表達(dá)與腫瘤進(jìn)展相關(guān)；最終，某些S100蛋白可與腫瘤相關(guān)蛋白作用并調(diào)整NF-kB、p53和連鎖蛋白等腫瘤因子，加速腫瘤進(jìn)展。因此，

4、S100蛋白在腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移、腫瘤微環(huán)境調(diào)整、腫瘤預(yù)后及其作為生物標(biāo)記和預(yù)后因子的潛力中扮演重要角色。S100蛋白參與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展機(jī)制的闡明，將有助于我們對腫瘤發(fā)生的更深化了解并有望使其成為腫瘤治療的新靶點。 2 S100蛋白信號通路 爭辯報道，很多S100蛋白家族成員都可以和p53結(jié)合發(fā)揮作用。P53與S100A2、S100A9、S100A14和S100B等結(jié)合形成自控反饋通路，并刺激其它S100蛋白的分泌。總得說來，S100蛋白通過影響p53的活性介導(dǎo)細(xì)胞循環(huán)的調(diào)整和細(xì)胞生長。S100A2以Ca2+依靠性方式結(jié)合p53并活化p53轉(zhuǎn)錄活性，可加強(qiáng)p53在細(xì)胞阻滯和凋亡中的功能。S100A

5、4過表達(dá)通過隔絕p53并上調(diào)p53靶基因蛋白驅(qū)動細(xì)胞進(jìn)入G2/M期，值得一提的是S100A4還能活化野生型p53的p21/WAF1、MDM2等靶基因；另一方面，S100A4與p53的結(jié)合抑制了其磷酸化。然而，S100A4可呈現(xiàn)出了不同的調(diào)整機(jī)制，它的過表達(dá)導(dǎo)致p21/WAF1轉(zhuǎn)錄的抑制，卻誘導(dǎo)前凋亡基因BAX的表達(dá)。相應(yīng)的，S100A4卻能增加了p53依靠的細(xì)胞凋亡。這些現(xiàn)象揭示了S100A4通過p53及p53依靠的細(xì)胞凋亡發(fā)揮其在腫瘤發(fā)生進(jìn)展中的功能。S100A6同樣可以和p53以Ca2+依靠的方式提高p53轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)其凋亡作用。其中S100A9以p53為靶基因，觸發(fā)p53依靠的細(xì)胞凋亡

6、并介導(dǎo)凋亡路徑，從而影響p53功能并干預(yù)p53的轉(zhuǎn)錄活性。S100B對p53表現(xiàn)出了雙重調(diào)整效應(yīng)在正常細(xì)胞中，S100B通過Ca2+依靠性信號途徑提高p53核轉(zhuǎn)錄，然后促進(jìn)p53調(diào)整的細(xì)胞增殖抑制和凋亡；在腫瘤細(xì)胞中，S100B結(jié)合p53以抑制其磷酸化并破壞p53四聚物，以此削減p53作為腫瘤抑制者的根本功能。 在某些狀況下，S100成員通過不同的靶蛋白參與相像的細(xì)胞活動。體內(nèi)外試驗表明，S100A2過度易位表達(dá)導(dǎo)致G1/S期細(xì)胞周期停滯，下調(diào)口腔癌癥中環(huán)氧合酶-2（Cox-2）抑制部分衰減細(xì)胞增殖。在內(nèi)皮細(xì)胞循環(huán)中，S100A6的缺失誘發(fā)細(xì)胞周期停滯在G2/M期，降低周期蛋白依靠性激酶（CD

7、K1）、細(xì)胞周期蛋白（CCNA1）、細(xì)胞周期素B（CCNB1）的表達(dá)。在胃癌細(xì)胞中，S100A6蛋白通過影響連環(huán)蛋白的降解，負(fù)調(diào)控CacyBP/SIP介導(dǎo)的抑制細(xì)胞增殖和腫瘤形成等生物性行為。體內(nèi)外試驗表明，S100A7依據(jù)微環(huán)境中ER受體狀態(tài)表現(xiàn)出不同的生物學(xué)活性。在ER受體陰性的乳腺癌細(xì)胞中，S100A7通過與Jab1相互作用促進(jìn)細(xì)胞生長；同時，S100A7過表達(dá)通過誘發(fā)NF-kB的磷酸化和上調(diào)Akt的活性，增加MDAMB-231細(xì)胞存活率。相反，在ER受體活躍的乳腺癌細(xì)胞中，S100A7通過抑制連環(huán)蛋白/TCF4信號通路以抑制腫瘤細(xì)胞生長。 在口腔鱗狀細(xì)胞癌（SCCOC）中，S100A7

8、通過靶蛋白連環(huán)蛋白的降解抑制細(xì)胞增殖。S100A8/A9是細(xì)胞增殖和抑制鱗狀細(xì)胞癌生長至關(guān)重要的調(diào)整者。S100A8/A9通過增加PP2A磷酸酶活性和p-Chk1磷酸化作用間接抑制有絲分裂原p-Cdc25c和p-Cdc2的磷酸化以阻擋G2/M期Cdc2及細(xì)胞周期蛋白B1復(fù)合體的活性，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白B1表達(dá)降低，細(xì)胞周期停滯在G2/M期，從而阻擋細(xì)胞分裂。S100A11作為腫瘤抑制者通過TGF-1蛋白發(fā)揮作用。值得一提的是，S100A11通過和膜聯(lián)蛋白A1相互作用抑制鱗狀細(xì)胞癌增殖。另外，S100A11作為腫瘤誘發(fā)因子并維持肺腺癌細(xì)胞的生長。試驗表明，S100B通過靶向作用于Ndr調(diào)整細(xì)胞

9、分裂。體外培育的膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞中，S100B的累積與接觸抑制有關(guān)，而在人黑色素瘤細(xì)胞中，G1期S100B蛋白過表達(dá)和細(xì)胞周期進(jìn)程相關(guān)。以上明顯相悖的結(jié)論表明細(xì)胞內(nèi)S100B促進(jìn)或抑制細(xì)胞生長功能依靠于細(xì)胞內(nèi)的幫助因子，但具體機(jī)制尚未明確。 3 S100蛋白與腫瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是一種由基因調(diào)控的細(xì)胞自主性死亡過程，抑制或阻斷凋亡過程將加速腫瘤細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，很多證據(jù)表明s100蛋白在調(diào)整細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮至關(guān)重要作用。爭辯表明，基因敲除s100a4的胰腺癌中，細(xì)胞凋亡率顯著增加且BNIP3高表達(dá)使腫瘤細(xì)胞對放化療敏感性增加3。而在骨肉瘤細(xì)胞中，S100a6通過活化JNK信號通路觸發(fā)細(xì)胞凋亡。

10、有學(xué)者提出，肝癌細(xì)胞中s100a6表達(dá)的上調(diào)，間接提高了caspase3活性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡率增高、細(xì)胞活性減低。細(xì)胞外表達(dá)s100a8/9能抑制一系列正常細(xì)胞的生長且能增加各種腫瘤細(xì)胞的活性。爭辯表明，s100a8/9通過線粒體選擇性釋放Smac/DIABLO及Omi/HtrA2并調(diào)整抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，發(fā)揮凋亡活性。另外s100a8/9可通過結(jié)合細(xì)胞表面受體，促進(jìn)BNIP3的表達(dá)，從而引發(fā)自我吞噬功能，加速細(xì)胞死亡。S100a10可結(jié)合Bcl-2相聯(lián)系的死亡促進(jìn)蛋白（BAD），抑制BAD導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。S100c/a11以AIF從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移的形式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡4。 4 S100蛋

11、白與腫瘤細(xì)胞增殖 S100蛋白在特別細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用，特殊是S100A1、S100A4、S100A6、S100A8/A9及S100A14蛋白。細(xì)胞周期循環(huán)紊亂是細(xì)胞增殖特別的基本轉(zhuǎn)變，S100通過自身特殊的靶蛋白影響細(xì)胞自主增殖。值得一提的是，在某些狀況下S100蛋白之間相同的靶蛋白，使其具有相像的細(xì)胞活性。例如，細(xì)胞外S100蛋白家族能與RAGE相互作用強(qiáng)化MAPK和NF-kB信號通路，阻礙細(xì)胞增殖。另外，S100蛋白也能參與表皮生長因子（EGF）的信號調(diào)整。Grigorian證明，細(xì)胞內(nèi)的S100蛋白與P53相互作用，轉(zhuǎn)變了p53轉(zhuǎn)錄活性及其介導(dǎo)的細(xì)胞周期調(diào)整與增殖5。 5 S100

12、蛋白與腫瘤細(xì)胞分化 不行控性增殖和侵襲性是腫瘤細(xì)胞的兩大突出特征。細(xì)胞特別增殖、細(xì)胞周期紊亂、正常凋亡削減、血管新生增加、侵襲及轉(zhuǎn)移、免疫躲避等均加速腫瘤形成。S100蛋白家族參與一系列簡單生物功能調(diào)整腫瘤因子的表達(dá)。S100蛋白在細(xì)胞內(nèi)、外簡單的分子機(jī)制使其被廣泛爭辯。其中s100蛋白參與細(xì)胞增殖、凋亡、新陳代謝、腫瘤微環(huán)境調(diào)整等過程對腫瘤發(fā)生和進(jìn)展親密相關(guān)。通過對s100蛋白機(jī)制的深化爭辯，為臨床腫瘤診斷與治療開拓新思路，有望成為腫瘤治療的新靶點。 很多腫瘤中存在細(xì)胞增殖與分化的紊亂，而聚集在1q21染色體上的s100蛋白，是表皮分化復(fù)合體（EDC）的重要組成成分6。s100蛋白參與EDC

13、的終末分化并在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生進(jìn)展中扮演重要角色。另一方面，s100的表達(dá)水平和腫瘤分化親密相關(guān)，低分化胰腺癌組織中S100A11大量表達(dá)，而S100A14在低分化結(jié)腸直腸癌（CRC）、食管鱗表癌（ESCC）中表達(dá)率較低。好玩的是S100A2蛋白非正常表達(dá)和喉鱗狀細(xì)胞癌（LSCC）及ESCC腫瘤低分化親密相關(guān)，而在胰腺腫瘤細(xì)胞中表達(dá)不明確。 6展望 眾所周知，腫瘤細(xì)胞和很多基質(zhì)細(xì)胞均能分泌S100蛋白。s100蛋白與生長因子、抑癌因子和SAA蛋白等相互作用影響腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的增殖、分化與凋亡。最新爭辯表明，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞間的相互“溝通”在腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要

14、作用。因此，S100蛋白在細(xì)胞內(nèi)外的活化、腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的信號通路等深化爭辯將有助于對腫瘤發(fā)生進(jìn)展的深化理解，為臨床供應(yīng)更堅實的理論支持。s100蛋白在腫瘤細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞中的深化爭辯，將加速腫瘤機(jī)制的爭辯進(jìn)展，同時對臨床診斷、治療和預(yù)防具有重要指導(dǎo)意義。 隨著S100蛋白的深化爭辯，不僅為腫瘤機(jī)制的探討供應(yīng)新的思路，而且有效把握S100的活性將有望成為腫瘤治療的新手段，擴(kuò)展腫瘤外科治療的新視野。 參考文獻(xiàn) 1 Donato R.Perspectives in S-100 protein biology.Review article.Cell Calcium 1991；12： 713-726

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