藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

1、藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展第一節(jié)第一節(jié) 群體藥代動(dòng)力學(xué)群體藥代動(dòng)力學(xué)隨著藥代動(dòng)力學(xué)及計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅速隨著藥代動(dòng)力學(xué)及計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅速發(fā)展，群體藥代動(dòng)力學(xué)（發(fā)展，群體藥代動(dòng)力學(xué)（population population pharmacokinetics, PPKpharmacokinetics, PPK）已廣泛地用于）已廣泛地用于臨床治療，成為優(yōu)化個(gè)體化給藥方案、治臨床治療，成為優(yōu)化個(gè)體化給藥方案、治療藥物監(jiān)測(cè)以及新藥臨床評(píng)價(jià)中一個(gè)非常療藥物監(jiān)測(cè)以及新藥臨床評(píng)價(jià)中一個(gè)非常有用的方法。有用的方法。傳統(tǒng)的臨床藥動(dòng)學(xué)方法傳統(tǒng)的臨床藥動(dòng)學(xué)方法 多點(diǎn)采血多點(diǎn)采血（Multiple points

2、 for getting blood sampleMultiple points for getting blood sample） 采血時(shí)間超過采血時(shí)間超過3 3個(gè)半衰期個(gè)半衰期（Experimental time course covers more Experimental time course covers more than 3 t1/2 than 3 t1/2 ）一、基本概念一、基本概念 所謂群體（所謂群體（populationpopulation）是指根據(jù)研究目的所確定的研）是指根據(jù)研究目的所確定的研究對(duì)象的全體。由于群體中各受試對(duì)象的遺傳、環(huán)境、究對(duì)象的全體。由于群體中各受試

3、對(duì)象的遺傳、環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)以及個(gè)體特征的不同，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)具有很大的營(yíng)養(yǎng)以及個(gè)體特征的不同，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)具有很大的個(gè)體間變異及個(gè)體自身變異。個(gè)體間變異及個(gè)體自身變異。 群體藥代動(dòng)力學(xué)群體藥代動(dòng)力學(xué)( ( population pharmacokinetics population pharmacokinetics ) ) 研究來自各受試者參數(shù)的變異情況，確定藥代動(dòng)力研究來自各受試者參數(shù)的變異情況，確定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，以便能計(jì)算某一病人的藥代學(xué)參數(shù)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，以便能計(jì)算某一病人的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 群體藥代動(dòng)力學(xué)即藥代動(dòng)力學(xué)群體分析法。它是應(yīng)用藥群體藥代動(dòng)力學(xué)即藥

4、代動(dòng)力學(xué)群體分析法。它是應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究某一群體藥代動(dòng)代動(dòng)力學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究某一群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的分布特征，即群體典型病人的藥代動(dòng)力學(xué)參力學(xué)參數(shù)的分布特征，即群體典型病人的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和群體中存在的變異性。數(shù)和群體中存在的變異性。 這種變異性包括確定性變異和隨機(jī)性變異。這種變異性包括確定性變異和隨機(jī)性變異。定性變異定性變異 指年齡、體重、體表面積、性別、種族、肝腎等主要臟指年齡、體重、體表面積、性別、種族、肝腎等主要臟器功能、疾病狀況，以及用藥史、合并用藥、吸煙和飲器功能、疾病狀況，以及用藥史、合并用藥、吸煙和飲酒等對(duì)藥物處置的影響，這些因素又稱固定效應(yīng)

5、酒等對(duì)藥物處置的影響，這些因素又稱固定效應(yīng)（fixed effectsfixed effects）。）。 包括個(gè)體間和個(gè)體自身變異，指不同病人間、不同實(shí)驗(yàn)包括個(gè)體間和個(gè)體自身變異，指不同病人間、不同實(shí)驗(yàn)者、實(shí)驗(yàn)方法和病人自身隨時(shí)間的變異，這些變異又稱者、實(shí)驗(yàn)方法和病人自身隨時(shí)間的變異，這些變異又稱隨機(jī)效應(yīng)（隨機(jī)效應(yīng)（random effectsrandom effects）。）。非線性混合效應(yīng)模型非線性混合效應(yīng)模型（nonlinear mixed effect modelnonlinear mixed effect model） 確定性變異通過固定效應(yīng)模型估算，隨機(jī)性變異由統(tǒng)計(jì)確定性變異通過固

6、定效應(yīng)模型估算，隨機(jī)性變異由統(tǒng)計(jì)學(xué)模型確定，將固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)統(tǒng)一考察，即為混學(xué)模型確定，將固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)統(tǒng)一考察，即為混合效應(yīng)模型。由合效應(yīng)模型。由SheinerSheiner等編制成非線性混合效應(yīng)模型等編制成非線性混合效應(yīng)模型（NONMEMNONMEM）軟件，已成為藥代動(dòng)力學(xué)群體分析中重要工）軟件，已成為藥代動(dòng)力學(xué)群體分析中重要工具。具。 在臨床上只要在一個(gè)給藥間隔內(nèi)，采集血樣在臨床上只要在一個(gè)給藥間隔內(nèi)，采集血樣1 12 2次，總次，總共共2 24 4次，就能利用次，就能利用NONMEMNONMEM程序進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研程序進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研究。究。 但如此少量血樣的稀疏數(shù)據(jù)（

7、但如此少量血樣的稀疏數(shù)據(jù)（sparse datasparse data）很難用經(jīng)）很難用經(jīng)典方法進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。典方法進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。 二、群體藥代動(dòng)力學(xué)在臨床的應(yīng)用二、群體藥代動(dòng)力學(xué)在臨床的應(yīng)用 優(yōu)化個(gè)體化給藥方案優(yōu)化個(gè)體化給藥方案 治療藥物監(jiān)測(cè)治療藥物監(jiān)測(cè) 特殊病人群體分析特殊病人群體分析 生物利用度研究生物利用度研究 藥物相互作用研究藥物相互作用研究 新藥的臨床評(píng)價(jià)新藥的臨床評(píng)價(jià)（一）優(yōu)化個(gè)體化給藥方案（一）優(yōu)化個(gè)體化給藥方案 根據(jù)根據(jù)NONMEMNONMEM法估算的藥代動(dòng)力學(xué)群體參數(shù)以及法估算的藥代動(dòng)力學(xué)群體參數(shù)以及新病例的臨床常規(guī)數(shù)據(jù)如身高、體重、腎功能新病例的臨床常規(guī)數(shù)據(jù)如

8、身高、體重、腎功能等，利用計(jì)算機(jī)初步推算個(gè)體化給藥方案，并等，利用計(jì)算機(jī)初步推算個(gè)體化給藥方案，并預(yù)測(cè)可能達(dá)到的血藥濃度。然后根據(jù)實(shí)測(cè)血藥預(yù)測(cè)可能達(dá)到的血藥濃度。然后根據(jù)實(shí)測(cè)血藥濃度，對(duì)比修正個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。濃度，對(duì)比修正個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 如此反饋修正，可快速，準(zhǔn)確地獲得個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參如此反饋修正，可快速，準(zhǔn)確地獲得個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，制定合理的個(gè)體化給藥方案。數(shù)，制定合理的個(gè)體化給藥方案。 （二）治療藥物監(jiān)測(cè)（二）治療藥物監(jiān)測(cè) NONMEMNONMEM法已用于治療藥物監(jiān)測(cè)并估算其群體參數(shù)值。如法已用于治療藥物監(jiān)測(cè)并估算其群體參數(shù)值。如抗癲癇藥、茶堿、地高辛、利多卡因、華法林、環(huán)孢素

9、、抗癲癇藥、茶堿、地高辛、利多卡因、華法林、環(huán)孢素、氨基苷類抗生素等。氨基苷類抗生素等。 GrevelGrevel等考察等考察134134例成年腎移植病人環(huán)孢素的群體藥代例成年腎移植病人環(huán)孢素的群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，收集動(dòng)力學(xué)參數(shù)，收集10331033對(duì)給藥速率和平均穩(wěn)態(tài)數(shù)據(jù)，用對(duì)給藥速率和平均穩(wěn)態(tài)數(shù)據(jù)，用NONMEMNONMEM法分析表明，米法分析表明，米- -曼氏動(dòng)力學(xué)模型更適合環(huán)孢素曼氏動(dòng)力學(xué)模型更適合環(huán)孢素的消除特點(diǎn)，而且腎移植后的前的消除特點(diǎn)，而且腎移植后的前4 4個(gè)月中個(gè)月中m m值逐漸增加，值逐漸增加，V Vmaxmax則不變，且顯示有較大的個(gè)體間變異，這些群體參則不變，且顯示有較

10、大的個(gè)體間變異，這些群體參數(shù)已用于口服環(huán)孢素的劑量調(diào)整。數(shù)已用于口服環(huán)孢素的劑量調(diào)整。 （三）特殊病人群體分析（三）特殊病人群體分析 特殊群體包括老年人、新生兒、兒童、婦女以及肝腎功特殊群體包括老年人、新生兒、兒童、婦女以及肝腎功能障礙者。能障礙者。 這些群體的藥代動(dòng)力學(xué)特征，對(duì)某些藥物最適給藥方案這些群體的藥代動(dòng)力學(xué)特征，對(duì)某些藥物最適給藥方案的設(shè)計(jì)與修訂至關(guān)重要。的設(shè)計(jì)與修訂至關(guān)重要。 NONMEMNONMEM法僅需采血法僅需采血2 24 4次，適用于開展這類群體的藥代次，適用于開展這類群體的藥代動(dòng)力學(xué)研究。動(dòng)力學(xué)研究。（四）生物利用度研究（四）生物利用度研究 生物利用度研究可用經(jīng)典的藥代

11、動(dòng)力學(xué)方法，但用生物利用度研究可用經(jīng)典的藥代動(dòng)力學(xué)方法，但用NONMEMNONMEM法可出能處理稀疏數(shù)據(jù)的優(yōu)點(diǎn)，并可提取較多信法可出能處理稀疏數(shù)據(jù)的優(yōu)點(diǎn)，并可提取較多信息。息。 NONMEMNONMEM法具有經(jīng)典法不具有的一些特點(diǎn)：可以比較單次法具有經(jīng)典法不具有的一些特點(diǎn)：可以比較單次及多次給藥的個(gè)體變異；比較速釋及控釋制劑間的變異；及多次給藥的個(gè)體變異；比較速釋及控釋制劑間的變異；直接根據(jù)血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。直接根據(jù)血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。（五）藥物相互作用研究（五）藥物相互作用研究 在同時(shí)或序貫應(yīng)用兩種或兩種以上藥物時(shí)，種或幾種在同時(shí)或序貫應(yīng)用兩種或兩種以上藥物時(shí)，種或幾種藥物影響

12、了另一種或幾種藥物的體內(nèi)過程，定量地研究藥物影響了另一種或幾種藥物的體內(nèi)過程，定量地研究這種藥物相互作用的影響，對(duì)在臨床上合理用藥是很有這種藥物相互作用的影響，對(duì)在臨床上合理用藥是很有意義的。意義的。NONMEMNONMEM法可對(duì)藥物相互作用進(jìn)行定量性研究。法可對(duì)藥物相互作用進(jìn)行定量性研究。（六）新藥的臨床評(píng)價(jià)（六）新藥的臨床評(píng)價(jià) 在新藥在新藥I I期臨床試驗(yàn)中，目前所采用的藥代動(dòng)力學(xué)期臨床試驗(yàn)中，目前所采用的藥代動(dòng)力學(xué)經(jīng)典研究方法，存在著一定的局限性。經(jīng)典研究方法，存在著一定的局限性。（1 1）受試對(duì)象是健康志愿者，或病情較穩(wěn)定的病人；）受試對(duì)象是健康志愿者，或病情較穩(wěn)定的病人；（2 2）受

13、試人數(shù)較少；）受試人數(shù)較少；（3 3）受試對(duì)象即使為病人，一般也少有并發(fā)癥，且很少）受試對(duì)象即使為病人，一般也少有并發(fā)癥，且很少合并用藥。合并用藥。 這種基本上屬勻質(zhì)群體的這種基本上屬勻質(zhì)群體的期臨床試驗(yàn)受試對(duì)象期臨床試驗(yàn)受試對(duì)象, , 與與 、期中大量試驗(yàn)群體比較，存在較大的差別。例期中大量試驗(yàn)群體比較，存在較大的差別。例如某些病理生理狀態(tài)，?？筛淖兯幬飫┝繉?duì)血藥濃度的如某些病理生理狀態(tài)，?？筛淖兯幬飫┝繉?duì)血藥濃度的關(guān)系，某些特殊群體又具有某些特殊的藥代動(dòng)力學(xué)特征。關(guān)系，某些特殊群體又具有某些特殊的藥代動(dòng)力學(xué)特征。 因此采用因此采用NONMEMNONMEM法開展上述群體的藥代動(dòng)力學(xué)研究，對(duì)法

14、開展上述群體的藥代動(dòng)力學(xué)研究，對(duì)設(shè)計(jì)與修正給藥方案是很有意義的。美國(guó)設(shè)計(jì)與修正給藥方案是很有意義的。美國(guó)FDAFDA已同意對(duì)已同意對(duì)嬰兒及腫瘤病人等群體可采用嬰兒及腫瘤病人等群體可采用NONMEMNONMEM法進(jìn)行新藥臨床藥法進(jìn)行新藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。 niiiiizzxfyyO1222)ln(/),(),(niiiizxfyyO12/),()，（一、概一、概 述述l 定義：定義： 一種在藥物的體內(nèi)過程、機(jī)體的解剖學(xué)特一種在藥物的體內(nèi)過程、機(jī)體的解剖學(xué)特性、生理生化參數(shù)三者之間建立一定數(shù)學(xué)關(guān)系性、生理生化參數(shù)三者之間建立一定數(shù)學(xué)關(guān)系的模型，簡(jiǎn)稱生理學(xué)模型的模型，簡(jiǎn)稱生理學(xué)模型(

15、physiologically (physiologically based pharmacokinetic modelbased pharmacokinetic model，PBPK )PBPK )。 第二節(jié)第二節(jié) 生理模型藥物動(dòng)力學(xué)生理模型藥物動(dòng)力學(xué) 生理學(xué)室具有明確的生理、生化意義生理學(xué)室具有明確的生理、生化意義 模型參數(shù)：生理、生化參數(shù)和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)合模型參數(shù)：生理、生化參數(shù)和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)合 可預(yù)測(cè)動(dòng)物的種屬差異可預(yù)測(cè)動(dòng)物的種屬差異 可按比例放大，用于不同種屬的動(dòng)物可按比例放大，用于不同種屬的動(dòng)物 動(dòng)物參數(shù)可過渡到人體，具有參考意義動(dòng)物參數(shù)可過渡到人體，具有參考意義 不足之處：模擬和求

16、解困難，需大型計(jì)算機(jī)人體數(shù)據(jù)不足之處：模擬和求解困難，需大型計(jì)算機(jī)人體數(shù)據(jù)難以獲得難以獲得生理藥物動(dòng)力學(xué)模型的特點(diǎn)生理藥物動(dòng)力學(xué)模型的特點(diǎn)二、生理藥物動(dòng)力學(xué)模型的建立二、生理藥物動(dòng)力學(xué)模型的建立（一）全身生理藥物動(dòng)力學(xué)模型（一）全身生理藥物動(dòng)力學(xué)模型假定假定: :1. 1. 動(dòng)力學(xué)隔室由具體的器官或組織組成動(dòng)力學(xué)隔室由具體的器官或組織組成2. 2. 器官或組織內(nèi)藥物濃度是均勻分布的器官或組織內(nèi)藥物濃度是均勻分布的3. 3. 血流和組織中藥物交換瞬間即達(dá)平衡血流和組織中藥物交換瞬間即達(dá)平衡4. 4. 藥物總是從血液循環(huán)中被清除到體外藥物總是從血液循環(huán)中被清除到體外則：進(jìn)入體內(nèi)的藥物總量應(yīng)等于被機(jī)

17、體清除的總量：則：進(jìn)入體內(nèi)的藥物總量應(yīng)等于被機(jī)體清除的總量： 0AUCCLdt) t (CCLXX X為進(jìn)入體內(nèi)的藥物總量；為進(jìn)入體內(nèi)的藥物總量；CLCL為機(jī)體的總清除率為機(jī)體的總清除率 根據(jù)機(jī)體的解剖、生理、生化、藥物的脂溶性、根據(jù)機(jī)體的解剖、生理、生化、藥物的脂溶性、分布特性等將機(jī)體劃分成一定的房室數(shù)分布特性等將機(jī)體劃分成一定的房室數(shù) 再根據(jù)各房室的器官容積、血流速率、組織再根據(jù)各房室的器官容積、血流速率、組織/ /血血漿藥物濃度比、蛋白結(jié)合率等參數(shù)建立模型漿藥物濃度比、蛋白結(jié)合率等參數(shù)建立模型 有一個(gè)房室就建立一個(gè)微分方程，可得到微分有一個(gè)房室就建立一個(gè)微分方程，可得到微分方程組，求解可

18、得相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)方程組，求解可得相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)全身生理藥物動(dòng)力學(xué)模型的建立全身生理藥物動(dòng)力學(xué)模型的建立（二）組織和器官生理藥物動(dòng)力學(xué)模型（二）組織和器官生理藥物動(dòng)力學(xué)模型 單個(gè)具體房室中藥物的清除轉(zhuǎn)運(yùn)過程，同樣根單個(gè)具體房室中藥物的清除轉(zhuǎn)運(yùn)過程，同樣根據(jù)物質(zhì)平衡原理：據(jù)物質(zhì)平衡原理：CLoutin)()()(dt dXdt dXdt dXdt dXin)(dt dXout)(dt dXCL)(dt dX為藥物進(jìn)入組織的速度為藥物進(jìn)入組織的速度為藥物離開組織的速度為藥物離開組織的速度為藥物在組織內(nèi)被清除的速度為藥物在組織內(nèi)被清除的速度outin)()(dt dXdt dXdt dX穩(wěn)態(tài)時(shí)，組

19、織中藥量基本維持不變，則有：穩(wěn)態(tài)時(shí)，組織中藥量基本維持不變，則有：CQCCLdt dX所以：所以： CLCLC Cinin = QC = QCinin QC QCout out Q Q為流經(jīng)該組織的血流量為流經(jīng)該組織的血流量C Cinin 為藥物進(jìn)入組織的動(dòng)脈血藥濃度為藥物進(jìn)入組織的動(dòng)脈血藥濃度C Coutout為藥物離開組織的靜脈血藥濃度為藥物離開組織的靜脈血藥濃度CLCL為藥物在該特定組織中的表觀清除率為藥物在該特定組織中的表觀清除率用清除率來表示用清除率來表示: : 因?yàn)椋阂驗(yàn)椋?上式可進(jìn)一步表示為：上式可進(jìn)一步表示為： QE)C C -C(QCLinoutin (E (E表示組織對(duì)藥物

20、的萃取率表示組織對(duì)藥物的萃取率) ) CLCin = Q (Cin - Cout) = CLintfCout(f(f為藥物的游離分?jǐn)?shù)，為藥物的游離分?jǐn)?shù)，CLCLintint為組織的內(nèi)在清除率為組織的內(nèi)在清除率) )考慮到游離藥物濃度：考慮到游離藥物濃度：根據(jù)上根據(jù)上2 2式可得：式可得：f)CL(QQfCLC C fCLCLintintinoutintl 當(dāng)組織的內(nèi)在清除率很小時(shí)，即：當(dāng)組織的內(nèi)在清除率很小時(shí)，即：Q CLQ CLintintfCLQQfCLCLintint（機(jī)體的表觀清除率和內(nèi)在清除率成正比）（機(jī)體的表觀清除率和內(nèi)在清除率成正比）Q)fCL(QfCLCLintint( (機(jī)體

21、的表觀清除率趨近于恒定值機(jī)體的表觀清除率趨近于恒定值- -血流量血流量) )上式反應(yīng)了表觀清除率和組織的內(nèi)在清除率的關(guān)系上式反應(yīng)了表觀清除率和組織的內(nèi)在清除率的關(guān)系l 當(dāng)組織的內(nèi)在清除率很大時(shí)，即：當(dāng)組織的內(nèi)在清除率很大時(shí)，即：Q CLQ CLintint當(dāng)已知藥物游離分?jǐn)?shù)當(dāng)已知藥物游離分?jǐn)?shù)f f和某特定組織的血流量和某特定組織的血流量Q Q時(shí)，可時(shí)，可根據(jù)機(jī)體的表觀清除率來計(jì)算該特定組織的內(nèi)在清除根據(jù)機(jī)體的表觀清除率來計(jì)算該特定組織的內(nèi)在清除率：率：)CL-(QfQCLCLint（三）生理藥物動(dòng)力學(xué)模型方程（三）生理藥物動(dòng)力學(xué)模型方程假設(shè)：假設(shè)：(1) (1) 藥物的分布受到血流速率限制藥物

22、的分布受到血流速率限制(2) (2) 各房室內(nèi)的藥物分布是均勻的各房室內(nèi)的藥物分布是均勻的(3) (3) 腎排泄和肝代謝服從一級(jí)速率過程腎排泄和肝代謝服從一級(jí)速率過程(4) (4) 藥物在組織血液中的分配系數(shù)與時(shí)間無關(guān)藥物在組織血液中的分配系數(shù)與時(shí)間無關(guān)則有：則有：imiiiiinijjjijiiCCLfCCdtdCii1int1i)(Q)(QVQ Qi i和和C Ci i為該室的血流量和流出血中的藥物濃度，為該室的血流量和流出血中的藥物濃度，Q Qjiji和和C Cjiji為有血流流入為有血流流入i i室的室的j j室的血流量和從室的血流量和從j j室流出血中藥物濃度室流出血中藥物濃度V V

23、i i為第為第i i個(gè)生理室的容積個(gè)生理室的容積f fi i為第為第i i室內(nèi)藥物的游離分?jǐn)?shù)，室內(nèi)藥物的游離分?jǐn)?shù)，這時(shí)式中的這時(shí)式中的C Ci i和和C Cjiji稱已代表組織藥物濃度稱已代表組織藥物濃度KpKp表示組織表示組織/ /血液藥物濃度分配系數(shù)（表觀分配系數(shù)）血液藥物濃度分配系數(shù)（表觀分配系數(shù)）若用組織濃度代替血藥濃度若用組織濃度代替血藥濃度 設(shè)設(shè)Kp Kp C C組組/C/C血血，則有，則有iimiiiiinijjjipjijiipiVCCLfCKCKdtdCii/)(Q)Q(1int1,上式即為基本的生理藥物動(dòng)力學(xué)模型方程上式即為基本的生理藥物動(dòng)力學(xué)模型方程可以建立可以建立9 9

24、個(gè)微分方程：個(gè)微分方程：aBBp,ppBV/Q)CKC(dtdCLLintLLLLGG, pGL, pBGLL, pLV/CCLfQCQ)KC(KC)Q(QKdtdCMMMBM, pMV/Q)CCK(dtdC.（四）生理藥物動(dòng)力學(xué)模型參數(shù)（四）生理藥物動(dòng)力學(xué)模型參數(shù)1. 1. 生理解剖學(xué)參數(shù)生理解剖學(xué)參數(shù)血液灌注的流量血液灌注的流量Q Q組織、器官的容積組織、器官的容積V V 2生化學(xué)參數(shù)生化學(xué)參數(shù) 藥物的游離分?jǐn)?shù)藥物的游離分?jǐn)?shù)(f)總濃度游離濃度f 內(nèi)在清除率內(nèi)在清除率(CLint)-E)1f(QEf(Q-QE)Q QECLint 表觀分配系數(shù)（表觀分配系數(shù)（KpKp）無代謝和排泄的組織：無

25、代謝和排泄的組織：B,sst ,sspCCK 有代謝或排泄的組織：有代謝或排泄的組織：)QfCL1 (CCKtintB,sst ,sspttBtttpCVCQCQKttBtintttpCVCQ)fCLQ(CKl根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)計(jì)算根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)計(jì)算KpKp值值l 根據(jù)藥物消除相數(shù)據(jù)計(jì)算根據(jù)藥物消除相數(shù)據(jù)計(jì)算KpKp值值無代謝和排泄的組織：無代謝和排泄的組織：有代謝或排泄的組織：有代謝或排泄的組織：tBfBufBfBftuftftBtpffCCCCCCCCK,l 根據(jù)藥物在血液和組織中的游離分?jǐn)?shù)計(jì)算根據(jù)藥物在血液和組織中的游離分?jǐn)?shù)計(jì)算KpKp值值三、生理藥物動(dòng)力學(xué)模型的應(yīng)用三、生理藥物

26、動(dòng)力學(xué)模型的應(yīng)用 建立模型：房室數(shù)目的確定應(yīng)恰當(dāng)建立模型：房室數(shù)目的確定應(yīng)恰當(dāng) 血流限速模型血流限速模型 膜限速模型膜限速模型 （一）研究方法的應(yīng)用和數(shù)據(jù)處理軟件（一）研究方法的應(yīng)用和數(shù)據(jù)處理軟件2. 2. 收集參數(shù)收集參數(shù)l 生理模型參數(shù)生理模型參數(shù): : 器官容積、血流速率等可從有關(guān)文獻(xiàn)查得器官容積、血流速率等可從有關(guān)文獻(xiàn)查得l 生化模型參數(shù)生化模型參數(shù): : 表觀分配系數(shù)（表觀分配系數(shù)（KpKp） 藥物的游離分?jǐn)?shù)（藥物的游離分?jǐn)?shù)（f f） 內(nèi)在清除率（內(nèi)在清除率（CLCLintint） 需要通過實(shí)驗(yàn)求算需要通過實(shí)驗(yàn)求算3. 3. 方程求解方程求解 選擇合適的程序選擇合適的程序（二）生理藥

27、物動(dòng)力學(xué)模型的種間外推和種屬內(nèi)推（二）生理藥物動(dòng)力學(xué)模型的種間外推和種屬內(nèi)推1. 1. 生理類比法生理類比法假定：假定： 藥物的表觀分配系數(shù)和組織攝取率在動(dòng)物間是不變的，則藥物的表觀分配系數(shù)和組織攝取率在動(dòng)物間是不變的，則可將人體的生理、生化參數(shù)代入在動(dòng)物體內(nèi)中建立的相應(yīng)可將人體的生理、生化參數(shù)代入在動(dòng)物體內(nèi)中建立的相應(yīng)的方程中，求解就可得到人體的藥物動(dòng)力學(xué)方程。的方程中，求解就可得到人體的藥物動(dòng)力學(xué)方程。2. 2. 體形變異法體形變異法 解剖、生理參數(shù)是體重的指數(shù)函數(shù)解剖、生理參數(shù)是體重的指數(shù)函數(shù) X = aWX = aWb b X X：解剖或生理參數(shù)；：解剖或生理參數(shù)；W W：體重；：體重

28、；a a：體形變異系數(shù)；：體形變異系數(shù)；b b：體形變異指數(shù)體形變異指數(shù)3. 等價(jià)時(shí)間法等價(jià)時(shí)間法不同種族動(dòng)物完成整個(gè)生命過程和不同種族動(dòng)物完成整個(gè)生命過程和完成藥物體內(nèi)過程所需時(shí)間有可比性完成藥物體內(nèi)過程所需時(shí)間有可比性以靜脈給藥的以靜脈給藥的MRTMRT或血容量對(duì)心輸出量的比值作指標(biāo)，人參比標(biāo)準(zhǔn)為或血容量對(duì)心輸出量的比值作指標(biāo)，人參比標(biāo)準(zhǔn)為1 1 人人 小鼠小鼠 大鼠大鼠 猴猴 犬犬 1 min 0.13 min 0.22 min 0.49 min 0.52 min 1 min 0.13 min 0.22 min 0.49 min 0.52 min 以上是相對(duì)于人體等價(jià)時(shí)間。與動(dòng)物平均體重

29、的以上是相對(duì)于人體等價(jià)時(shí)間。與動(dòng)物平均體重的1/41/4成正比成正比第三節(jié)第三節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)關(guān)系系 藥物動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)概念藥物動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)概念 藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué) 應(yīng)用了動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法；應(yīng)用了動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法； 定量地描述通過各種途徑給藥（如靜脈注射、靜脈定量地描述通過各種途徑給藥（如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等）的藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律；滴注、口服給藥等）的藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律； 其中包括了藥物的吸收、分布、代謝、排泄等過程。其中包括了藥物的吸收、分布、代謝、排泄等過程。 藥效動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué) 研究藥物對(duì)機(jī)體的作用原理

30、與規(guī)律的科學(xué)；研究藥物對(duì)機(jī)體的作用原理與規(guī)律的科學(xué)； 描述藥理效應(yīng)隨血藥濃度變化的規(guī)律；描述藥理效應(yīng)隨血藥濃度變化的規(guī)律； 分析藥理效應(yīng)的時(shí)間過程。分析藥理效應(yīng)的時(shí)間過程。 藥動(dòng)藥動(dòng)-藥效模型藥效模型（PK-PD model） 確定劑量與效應(yīng)關(guān)系后根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)模型研究經(jīng)時(shí)過確定劑量與效應(yīng)關(guān)系后根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)模型研究經(jīng)時(shí)過程血藥濃度和與效應(yīng)的關(guān)系，將藥物動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力程血藥濃度和與效應(yīng)的關(guān)系，將藥物動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)合起來，增加作用部位的效應(yīng)室，組成藥物動(dòng)力學(xué)學(xué)結(jié)合起來，增加作用部位的效應(yīng)室，組成藥物動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)合模型，簡(jiǎn)稱和藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)合模型，簡(jiǎn)稱PK-PDPK-PD模型。模型。

31、 藥動(dòng)藥效學(xué)是綜合研究體內(nèi)藥物的動(dòng)力學(xué)過程與藥效藥動(dòng)藥效學(xué)是綜合研究體內(nèi)藥物的動(dòng)力學(xué)過程與藥效量化指標(biāo)的動(dòng)力學(xué)過程，其本質(zhì)是一種藥量與效應(yīng)之間量化指標(biāo)的動(dòng)力學(xué)過程，其本質(zhì)是一種藥量與效應(yīng)之間的轉(zhuǎn)化過程。的轉(zhuǎn)化過程。 藥動(dòng)藥效結(jié)合模型在藥理學(xué)、毒理學(xué)、臨床應(yīng)用、新藥藥動(dòng)藥效結(jié)合模型在藥理學(xué)、毒理學(xué)、臨床應(yīng)用、新藥開發(fā)等領(lǐng)域發(fā)揮越來越重要的作用，應(yīng)用于藥物作用機(jī)開發(fā)等領(lǐng)域發(fā)揮越來越重要的作用，應(yīng)用于藥物作用機(jī)理的探討、臨床給藥方案的個(gè)體化、藥物治療型和安全理的探討、臨床給藥方案的個(gè)體化、藥物治療型和安全性的評(píng)估以及預(yù)測(cè)活性化合物等工作。性的評(píng)估以及預(yù)測(cè)活性化合物等工作。 一、血藥濃度與藥理效應(yīng)的關(guān)

32、系一、血藥濃度與藥理效應(yīng)的關(guān)系 血藥濃度血藥濃度- -藥理關(guān)系往往比較復(fù)雜。藥理效應(yīng)的大小不藥理關(guān)系往往比較復(fù)雜。藥理效應(yīng)的大小不僅與血藥濃度有關(guān)，而且更與效應(yīng)部位濃度有直接關(guān)系。僅與血藥濃度有關(guān)，而且更與效應(yīng)部位濃度有直接關(guān)系。血藥濃度和療效之間不是一個(gè)簡(jiǎn)單的比例關(guān)系，隨意加血藥濃度和療效之間不是一個(gè)簡(jiǎn)單的比例關(guān)系，隨意加大劑量，往往并不能獲得預(yù)期效果。大劑量，往往并不能獲得預(yù)期效果。 - -血藥濃度和藥理效應(yīng)呈線性相關(guān)血藥濃度和藥理效應(yīng)呈線性相關(guān) - -血藥濃度和藥理效應(yīng)呈非線性相關(guān)血藥濃度和藥理效應(yīng)呈非線性相關(guān) - -血藥濃度和藥理效應(yīng)呈間接相關(guān)血藥濃度和藥理效應(yīng)呈間接相關(guān) （一）血藥濃

33、度和藥理效應(yīng)呈線性相（一）血藥濃度和藥理效應(yīng)呈線性相關(guān)關(guān) 藥物的劑量和藥效之間呈一定線性關(guān)系，隨著血藥濃度藥物的劑量和藥效之間呈一定線性關(guān)系，隨著血藥濃度的增加，藥效也逐漸增強(qiáng)，最終達(dá)到一個(gè)最大值，如圖的增加，藥效也逐漸增強(qiáng)，最終達(dá)到一個(gè)最大值，如圖所示。所示。0lglg2.303ktCC治療濃度范圍：常為治療濃度范圍：常為20% 20% 80%80%藥理效應(yīng)強(qiáng)度所對(duì)應(yīng)的血藥濃度范圍，這藥理效應(yīng)強(qiáng)度所對(duì)應(yīng)的血藥濃度范圍，這時(shí)可采用近似直線關(guān)系來處理。即時(shí)可采用近似直線關(guān)系來處理。即： E E = = m m lg lgC C + + e e 式中式中E E表示藥理效應(yīng)強(qiáng)度，表示藥理效應(yīng)強(qiáng)度，m

34、 m為直線的斜率，代表在某一定血藥濃度范圍為直線的斜率，代表在某一定血藥濃度范圍內(nèi)藥理效應(yīng)衰減常數(shù)，內(nèi)藥理效應(yīng)衰減常數(shù)，C C為血藥濃度，為血藥濃度，e e為常數(shù)。解為常數(shù)。解lglgC C得：得：假設(shè)用一室模型靜脈給藥來分析，其血藥濃度和時(shí)間的關(guān)系如下：假設(shè)用一室模型靜脈給藥來分析，其血藥濃度和時(shí)間的關(guān)系如下： 設(shè)血藥濃度等于設(shè)血藥濃度等于C C0 0時(shí)，其對(duì)應(yīng)的藥理效應(yīng)強(qiáng)度為時(shí)，其對(duì)應(yīng)的藥理效應(yīng)強(qiáng)度為E E0 0， 上式整理得：上式整理得：0- 2.303EeE ektmm02.303mk tEE-lgE eCmS S型曲線可由型曲線可由HillHill方程來描述：方程來描述： 式中式中E

35、 E為血藥濃度等于為血藥濃度等于C C時(shí)所對(duì)應(yīng)的藥理效應(yīng)強(qiáng)度；時(shí)所對(duì)應(yīng)的藥理效應(yīng)強(qiáng)度；E Emaxmax為藥理效為藥理效應(yīng)強(qiáng)度的最大值，即當(dāng)應(yīng)強(qiáng)度的最大值，即當(dāng)C C時(shí)的時(shí)的E E值；值；ECEC5050為藥理效應(yīng)強(qiáng)度達(dá)最大值為藥理效應(yīng)強(qiáng)度達(dá)最大值的一半時(shí)所對(duì)應(yīng)血藥濃度；的一半時(shí)所對(duì)應(yīng)血藥濃度；m m為一常數(shù)，它反映出濃度為一常數(shù)，它反映出濃度- -效應(yīng)關(guān)系曲線效應(yīng)關(guān)系曲線的形態(tài)。的形態(tài)。 其藥理效應(yīng)經(jīng)時(shí)變化的規(guī)律可用下式來描述：其藥理效應(yīng)經(jīng)時(shí)變化的規(guī)律可用下式來描述： 對(duì)對(duì)HillHill方程進(jìn)行變換得：方程進(jìn)行變換得： 兩邊取對(duì)數(shù)得：兩邊取對(duì)數(shù)得： 根據(jù)上式，以根據(jù)上式，以 lglgC C

36、作圖可得一直線，該直線的斜率就是作圖可得一直線，該直線的斜率就是m m，設(shè)直線的，設(shè)直線的截距為截距為b b，則，則ECEC5050 = lg = lg-1 -1 ( (b b/ /m m) )。求出了。求出了m m和和ECEC5050，也就確定了濃度，也就確定了濃度- -效應(yīng)關(guān)效應(yīng)關(guān)系方程。系方程。mmaxm50mECEECC二、血藥濃度與藥理效應(yīng)呈非線性相關(guān)二、血藥濃度與藥理效應(yīng)呈非線性相關(guān)m-kmtmax0m-kmt500mEC eEECC emax50mmECE- EEC50maxlglglgEm C -mECE-E藥理效應(yīng)在外周室藥理效應(yīng)在外周室 - -當(dāng)初始血藥濃度很高時(shí)，其藥理效

37、應(yīng)并不強(qiáng)，甚至很弱。當(dāng)初始血藥濃度很高時(shí)，其藥理效應(yīng)并不強(qiáng)，甚至很弱。 - -當(dāng)血藥濃度進(jìn)一步分布到周邊室后，才逐漸產(chǎn)生藥理效應(yīng)，當(dāng)血藥濃度進(jìn)一步分布到周邊室后，才逐漸產(chǎn)生藥理效應(yīng)，至中央室和周邊室血藥濃度達(dá)平衡時(shí)，藥理效應(yīng)達(dá)最大，隨至中央室和周邊室血藥濃度達(dá)平衡時(shí)，藥理效應(yīng)達(dá)最大，隨后藥理效應(yīng)才隨著血藥濃度的衰減而減少。后藥理效應(yīng)才隨著血藥濃度的衰減而減少。 （三）血藥濃度和藥理效應(yīng)呈間接相關(guān)（三）血藥濃度和藥理效應(yīng)呈間接相關(guān) 藥理效應(yīng)部位在不同的房室藥理效應(yīng)部位在不同的房室 有些藥物的藥效是由有些藥物的藥效是由多種藥理作用合并產(chǎn)生的，而作用部位可來自同一多種藥理作用合并產(chǎn)生的，而作用部位可

38、來自同一房室，也可來自不同的房室。房室，也可來自不同的房室。 藥理效應(yīng)間接產(chǎn)生藥理效應(yīng)間接產(chǎn)生 華法令的藥效是間接產(chǎn)生的，其作用機(jī)制是抑制凝血酶原華法令的藥效是間接產(chǎn)生的，其作用機(jī)制是抑制凝血酶原復(fù)活物的合成，但不能影響凝血酶原復(fù)活物的分解，因此給藥復(fù)活物的合成，但不能影響凝血酶原復(fù)活物的分解，因此給藥后一段時(shí)間內(nèi)觀察不到明顯的抗凝活性，直到數(shù)天后體內(nèi)凝血后一段時(shí)間內(nèi)觀察不到明顯的抗凝活性，直到數(shù)天后體內(nèi)凝血酶原復(fù)活物慢慢分解，才逐漸達(dá)到最大的抗凝活性。酶原復(fù)活物慢慢分解，才逐漸達(dá)到最大的抗凝活性。 臨床上按一定劑量口服給藥，華法令的血藥濃度由高到低臨床上按一定劑量口服給藥，華法令的血藥濃度由

39、高到低發(fā)生波動(dòng)，但其抗凝作用通常要到發(fā)生波動(dòng)，但其抗凝作用通常要到2 2天后才達(dá)到最大活性。天后才達(dá)到最大活性。二、血藥濃度和半衰期以及藥理作用持續(xù)時(shí)間的關(guān)系二、血藥濃度和半衰期以及藥理作用持續(xù)時(shí)間的關(guān)系 藥理作用的持續(xù)時(shí)間實(shí)際上是劑量和作用部位的藥物消藥理作用的持續(xù)時(shí)間實(shí)際上是劑量和作用部位的藥物消除速率的函數(shù)除速率的函數(shù) ； - -單室模型藥物單劑量靜脈給藥單室模型藥物單劑量靜脈給藥 - -將將C C0 0 = = D D0 0/ /V V代入得：代入得：-0 ktCC e0effkteffCC e01 (ln-ln)effefftDCVK1/20 1.443(ln-ln)effefftt

40、DCV -k -k值減小或值減小或t t1/21/2增加時(shí)，可導(dǎo)致作用持續(xù)時(shí)間成比例增增加時(shí)，可導(dǎo)致作用持續(xù)時(shí)間成比例增長(zhǎng)。即作用持續(xù)時(shí)間和藥物的半衰期成正比。長(zhǎng)。即作用持續(xù)時(shí)間和藥物的半衰期成正比。 - -劑量和作用持續(xù)時(shí)間是按劑量每增加一倍，作用持續(xù)劑量和作用持續(xù)時(shí)間是按劑量每增加一倍，作用持續(xù)時(shí)間就增加一個(gè)半衰期；時(shí)間就增加一個(gè)半衰期；h61. 41010ln-100ln011teff).(. 例題：某抗生素符合單室模型，表觀分布容積為例題：某抗生素符合單室模型，表觀分布容積為10L10L，消，消除速率常數(shù)為除速率常數(shù)為1.0 h-11.0 h-1，它的最低有效濃度為，如單劑靜，它的最低

41、有效濃度為，如單劑靜脈注射脈注射100mg100mg，t teffeff為多少？如劑量增加至為多少？如劑量增加至400mg400mg，t teffeff為多為多少？如劑量增加至少？如劑量增加至1000mg1000mg，t teffeff為多少？為多少？ 解解 當(dāng)劑量為當(dāng)劑量為100mg100mg時(shí)時(shí) 當(dāng)劑量為當(dāng)劑量為400mg400mg時(shí)時(shí) 當(dāng)劑量為當(dāng)劑量為1000mg1000mg時(shí)時(shí) 結(jié)果表明劑量翻兩翻，作用持續(xù)時(shí)間增加了兩個(gè)半衰期；結(jié)果表明劑量翻兩翻，作用持續(xù)時(shí)間增加了兩個(gè)半衰期；當(dāng)劑量增加了當(dāng)劑量增加了1010倍，作用持續(xù)時(shí)間僅增加了倍，作用持續(xù)時(shí)間僅增加了50%50%。 h99.5)1

42、01 .0ln-400(ln0 .11teffh91.6)101 .0ln-1000(ln0 .11teff具有效應(yīng)室的藥物動(dòng)力學(xué)具有效應(yīng)室的藥物動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)模藥效動(dòng)力學(xué)模型型 效應(yīng)室不是藥物動(dòng)力學(xué)模型的一部分，而是與含藥物的效應(yīng)室不是藥物動(dòng)力學(xué)模型的一部分，而是與含藥物的血漿室連接的虛擬藥效動(dòng)力學(xué)房室血漿室連接的虛擬藥效動(dòng)力學(xué)房室 效應(yīng)室的歸屬效應(yīng)室的歸屬 WagnerWagner法：藥物所產(chǎn)生的效應(yīng)變化與其在作用部位法：藥物所產(chǎn)生的效應(yīng)變化與其在作用部位的藥量變化應(yīng)是平行的關(guān)系的藥量變化應(yīng)是平行的關(guān)系 ； GibaldiGibaldi法：藥物所產(chǎn)生的效應(yīng)與其在作用部位的藥法：藥物所產(chǎn)生

43、的效應(yīng)與其在作用部位的藥量應(yīng)是一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系；量應(yīng)是一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系； PaalzowPaalzow法：通過作圖的方法來確定歸屬；法：通過作圖的方法來確定歸屬； SheinerSheiner法：效應(yīng)室作為一個(gè)獨(dú)立的房室，而不是歸法：效應(yīng)室作為一個(gè)獨(dú)立的房室，而不是歸屬在哪一個(gè)房室中，效應(yīng)室與中央室按一級(jí)過程相屬在哪一個(gè)房室中，效應(yīng)室與中央室按一級(jí)過程相連。連。 PK-PDPK-PD模型的屬性模型的屬性 直接連接與間接連接模型直接連接與間接連接模型 ： 直接連接模型是指被測(cè)血藥濃度直接與效應(yīng)位點(diǎn)處藥物濃度直接連接模型是指被測(cè)血藥濃度直接與效應(yīng)位點(diǎn)處藥物濃度相連相連 間接連接模型血藥濃度與效應(yīng)時(shí)間有

44、暫時(shí)錯(cuò)位間接連接模型血藥濃度與效應(yīng)時(shí)間有暫時(shí)錯(cuò)位 直接反應(yīng)與間接反應(yīng)模型：直接反應(yīng)與間接反應(yīng)模型： 直接反應(yīng)模型所觀察到的效應(yīng)是由效應(yīng)位點(diǎn)處濃度所決定直接反應(yīng)模型所觀察到的效應(yīng)是由效應(yīng)位點(diǎn)處濃度所決定 間接反應(yīng)模型是指藥物作為誘導(dǎo)源最終作用于受體部位而產(chǎn)間接反應(yīng)模型是指藥物作為誘導(dǎo)源最終作用于受體部位而產(chǎn)生效應(yīng)生效應(yīng) 時(shí)間依賴和非時(shí)間依賴模型：時(shí)間依賴和非時(shí)間依賴模型： 時(shí)間依賴型藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可能升高或降低時(shí)間依賴型藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可能升高或降低 非時(shí)間依賴型的藥效學(xué)參數(shù)不隨時(shí)間的改變而變化，維持非時(shí)間依賴型的藥效學(xué)參數(shù)不隨時(shí)間的改變而變化，維持恒定恒定 單室單室PK-PDPK-PD模型模型 靜脈注射

45、給藥的靜脈注射給藥的PK-PDPK-PD模型模型 ： 血管外給藥的血管外給藥的PK-PDPK-PD模型模型 ： 靜脈滴注給藥的靜脈滴注給藥的PK-PDPK-PD模型模型 ： 00 1eeee0()()ek tktD kCeeV kk0000000()()()()()()()aek tk tkteaeeeaeaaaeek FDkeeeCVkk kkkkk kkkk k000000000(1)(1)()()eek TktkTkteeeeeeeek kk kCeeeeV k kkV kkk第四節(jié)第四節(jié) 手性藥物的藥物動(dòng)力學(xué)手性藥物的藥物動(dòng)力學(xué) 本節(jié)要求本節(jié)要求 1. 1. 熟悉手性藥物的基本概念。熟

46、悉手性藥物的基本概念。 2. 2. 了解手性藥物藥物動(dòng)力學(xué)立體選擇性了解手性藥物藥物動(dòng)力學(xué)立體選擇性的具體表現(xiàn)。的具體表現(xiàn)。 3. 3. 了解影響手性藥物藥物動(dòng)力學(xué)立體選了解影響手性藥物藥物動(dòng)力學(xué)立體選擇性的因素。擇性的因素。 一、手性藥物的基本概念一、手性藥物的基本概念 1. chiral drug1. chiral drug在有機(jī)化合物分子中，相同結(jié)在有機(jī)化合物分子中，相同結(jié)構(gòu)基團(tuán)在三維空間排列不同的化合物稱為立體構(gòu)基團(tuán)在三維空間排列不同的化合物稱為立體異構(gòu)體，立體異構(gòu)體中的對(duì)映體之間互為鏡像異構(gòu)體，立體異構(gòu)體中的對(duì)映體之間互為鏡像關(guān)系，在空間上不能重疊，就象人的左右手一關(guān)系，在空間上不能

47、重疊，就象人的左右手一樣，樣， 稱為手性化合物，作為藥用的即為手性藥稱為手性化合物，作為藥用的即為手性藥物。物。2. 2. 優(yōu)映體優(yōu)映體/ /劣映體劣映體大多數(shù)手性藥物中某單一對(duì)大多數(shù)手性藥物中某單一對(duì)映體療效高，不良反應(yīng)小，通常將該類對(duì)映體映體療效高，不良反應(yīng)小，通常將該類對(duì)映體稱為優(yōu)映體（稱為優(yōu)映體（eutomereutomer），而將無活性或活性低），而將無活性或活性低的對(duì)映體稱為劣映體（的對(duì)映體稱為劣映體（distomerdistomer）。）。 外消旋體外消旋體(10)藥物藥物(1992)天然及半合成藥物天然及半合成藥物(556)合成藥物合成藥物(1327)非手性藥非手性藥(9)手性

48、藥手性藥(547)單一對(duì)映體單一對(duì)映體(537)非手性藥物非手性藥物(857)手性藥物手性藥物(579)單一對(duì)映單一對(duì)映(73)外消旋體外消旋體(506)近年來手性藥物情況近年來手性藥物情況手性藥物的基本概念手性藥物的基本概念3. stereoselectivity in pharmacokinetics3. stereoselectivity in pharmacokinetics是指手性藥物對(duì)映體在吸收、分布、代謝和排是指手性藥物對(duì)映體在吸收、分布、代謝和排泄過程中的差異。泄過程中的差異。 4. stereoselectivity in pharmacodynamics4. stereos

49、electivity in pharmacodynamics是指手性藥物對(duì)映體間的藥效學(xué)作用及其機(jī)制是指手性藥物對(duì)映體間的藥效學(xué)作用及其機(jī)制存在著質(zhì)和量的差異。存在著質(zhì)和量的差異。二、手性藥物的生物活性二、手性藥物的生物活性 1. 1. 優(yōu)對(duì)映體具有藥理作用，劣對(duì)映體活優(yōu)對(duì)映體具有藥理作用，劣對(duì)映體活性弱或無活性：這類手性藥物中只有一種性弱或無活性：這類手性藥物中只有一種對(duì)映體與受體有較強(qiáng)的親和力，有活性，對(duì)映體與受體有較強(qiáng)的親和力，有活性，而另一種則作用弱或基本無活性，這種劣而另一種則作用弱或基本無活性，這種劣對(duì)映體相當(dāng)于雜質(zhì)。對(duì)映體相當(dāng)于雜質(zhì)。2. 2. 兩個(gè)對(duì)映體的作用相同：這類手性藥兩

50、個(gè)對(duì)映體的作用相同：這類手性藥物通常其手性中心不是活性中心。物通常其手性中心不是活性中心。 手性藥物的生物活性手性藥物的生物活性3. 3. 兩個(gè)對(duì)映體的作用相反：這類藥物的兩個(gè)對(duì)映體的作用相反：這類藥物的兩個(gè)對(duì)映體與受體均有一定親和力，但通兩個(gè)對(duì)映體與受體均有一定親和力，但通常一種對(duì)映體具有活性，另一種對(duì)映體起常一種對(duì)映體具有活性，另一種對(duì)映體起相反拮抗作用。相反拮抗作用。4. 4. 兩個(gè)對(duì)映體具有不同的藥理活性：這兩個(gè)對(duì)映體具有不同的藥理活性：這類藥物兩個(gè)對(duì)映體作用于不同的受體而呈類藥物兩個(gè)對(duì)映體作用于不同的受體而呈現(xiàn)不同的藥理作用?，F(xiàn)不同的藥理作用。 手性藥物對(duì)映體與受體或靶點(diǎn)結(jié)合模型手性

51、藥物對(duì)映體與受體或靶點(diǎn)結(jié)合模型 (Kato R, Ikeda N, Yabek S, et al. Electrophysiologic effects of the levo- and dextrorotatory isomers of sotalol in isolated cardiac muscle and their in vivo pharmacokinetics. J Am Coll Cardiol. 1986, 7:116125)三、藥物動(dòng)力學(xué)的立體選擇性三、藥物動(dòng)力學(xué)的立體選擇性 吸收過程吸收過程藥物的吸收機(jī)制：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或促進(jìn)擴(kuò)散吸收藥物的吸收機(jī)制：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或促進(jìn)擴(kuò)散吸收具有

52、立體選擇性，對(duì)映體間的吸收有差異。具有立體選擇性，對(duì)映體間的吸收有差異。 藥物的吸收速率：藥物在胃腸道的吸收速率藥物的吸收速率：藥物在胃腸道的吸收速率也對(duì)藥物對(duì)映體的藥物動(dòng)力學(xué)立體選擇性有也對(duì)藥物對(duì)映體的藥物動(dòng)力學(xué)立體選擇性有影響。影響。 腸道藥物代謝酶：在吸收過程中藥物代謝酶腸道藥物代謝酶：在吸收過程中藥物代謝酶對(duì)于不同對(duì)映體的代謝程度差異。對(duì)于不同對(duì)映體的代謝程度差異。 藥物動(dòng)力學(xué)的立體選擇性藥物動(dòng)力學(xué)的立體選擇性 分布過程分布過程手性藥物對(duì)映體與蛋白的結(jié)合可能存在手性藥物對(duì)映體與蛋白的結(jié)合可能存在立體選擇性，從而影響對(duì)映體的表觀分立體選擇性，從而影響對(duì)映體的表觀分布容積和總體清除率。布容

53、積和總體清除率。藥物的組織分布也有一定的立體選擇性。藥物的組織分布也有一定的立體選擇性。 藥物動(dòng)力學(xué)的立體選擇性藥物動(dòng)力學(xué)的立體選擇性代謝過程代謝過程1. 1. 代謝底物的立體選擇性：手性藥物的對(duì)映體代謝底物的立體選擇性：手性藥物的對(duì)映體與藥物代謝酶的親和力不同，而導(dǎo)致兩個(gè)對(duì)映與藥物代謝酶的親和力不同，而導(dǎo)致兩個(gè)對(duì)映體在相同條件下被同一酶系統(tǒng)代謝時(shí)，代謝的體在相同條件下被同一酶系統(tǒng)代謝時(shí)，代謝的途徑、速度或程度可能出現(xiàn)差異。途徑、速度或程度可能出現(xiàn)差異。2. 2. 代謝產(chǎn)物的立體選擇性：在藥物的代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物的立體選擇性：在藥物的代謝產(chǎn)物生成過程中形成手性中心，所生成的代謝產(chǎn)物生成過程中形成

54、手性中心，所生成的代謝產(chǎn)物的兩種對(duì)映體比例不等。的兩種對(duì)映體比例不等。 Omeprazole R/S代謝差異代謝差異代謝物代謝物砜砜5- - 羥基羥基5- -氧氧- - 去甲基去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R- -異構(gòu)體異構(gòu)體2%Clint = 14.6 L/min/mgClint = 42.5 L/min/mgS-異構(gòu)體異構(gòu)體藥物動(dòng)力學(xué)的立體選擇性藥物動(dòng)力學(xué)的立體選擇性藥物排泄藥物排泄1. 1. 腎排泄：腎小管的主動(dòng)分泌和主動(dòng)重腎排泄：腎小管的主動(dòng)分泌和主動(dòng)重吸收可能存在立體選擇性，而被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收可能存在立體選擇性，而被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程不涉及立體選擇性問題。過程不涉

55、及立體選擇性問題。2. 2. 膽汁排泄：藥物的膽汁排泄的主動(dòng)轉(zhuǎn)膽汁排泄：藥物的膽汁排泄的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程會(huì)涉及到立體選擇性問題。運(yùn)過程會(huì)涉及到立體選擇性問題。四、影響手性藥物生物活性的因素四、影響手性藥物生物活性的因素 種屬與遺傳因素種屬與遺傳因素1. 1. 藥物動(dòng)力學(xué)方面的立體選擇性存在種屬差異。藥物動(dòng)力學(xué)方面的立體選擇性存在種屬差異。對(duì)于存在立體選擇性種屬差異的情況，根據(jù)對(duì)于存在立體選擇性種屬差異的情況，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推至人體會(huì)有較大風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推至人體會(huì)有較大風(fēng)險(xiǎn)。2. 2. 不同種族間藥物代謝往往也存在立體選擇性不同種族間藥物代謝往往也存在立體選擇性差異。差異。3. 3. 藥動(dòng)

56、學(xué)立體選擇性還受遺傳多態(tài)性的影響，藥動(dòng)學(xué)立體選擇性還受遺傳多態(tài)性的影響，特別是當(dāng)手性藥物的代謝涉及特別是當(dāng)手性藥物的代謝涉及CYP2C9CYP2C9、2C192C19及及2D62D6等同工酶時(shí)，這種立體選擇性表現(xiàn)出較等同工酶時(shí)，這種立體選擇性表現(xiàn)出較大的個(gè)體差異。大的個(gè)體差異。 影響手性藥物生物活性的因素影響手性藥物生物活性的因素 生理、病理狀況生理、病理狀況1. 1. 年齡可能影響手性藥物的藥動(dòng)學(xué)立體選年齡可能影響手性藥物的藥動(dòng)學(xué)立體選擇性。有的對(duì)映體的藥代動(dòng)力學(xué)受年齡擇性。有的對(duì)映體的藥代動(dòng)力學(xué)受年齡影響較大，有的對(duì)映體的藥代動(dòng)力學(xué)則影響較大，有的對(duì)映體的藥代動(dòng)力學(xué)則不受年齡的影響。不受年

57、齡的影響。2. 2. 有些情況下病理狀況也會(huì)影響手性藥物有些情況下病理狀況也會(huì)影響手性藥物的藥物動(dòng)力學(xué)立體選擇性。的藥物動(dòng)力學(xué)立體選擇性。影響手性藥物生物活性的因素影響手性藥物生物活性的因素 藥物相互作用藥物相互作用1.1.對(duì)映體間的相互作用。在體內(nèi)代謝過程對(duì)映體間的相互作用。在體內(nèi)代謝過程中，對(duì)映體間可能存在相互抑制作用，從中，對(duì)映體間可能存在相互抑制作用，從而影響其藥物動(dòng)力學(xué)。而影響其藥物動(dòng)力學(xué)。2.2.其他藥物對(duì)手性藥物藥動(dòng)學(xué)立體選擇性其他藥物對(duì)手性藥物藥動(dòng)學(xué)立體選擇性的影響。有的藥物能使手性藥物藥動(dòng)學(xué)的的影響。有的藥物能使手性藥物藥動(dòng)學(xué)的立體選擇性消失，或影響某種對(duì)映體的體立體選擇性消

58、失，或影響某種對(duì)映體的體內(nèi)過程。內(nèi)過程。影響手性藥物生物活性的因素影響手性藥物生物活性的因素 劑型因素劑型因素 不同劑型、不同給藥途徑對(duì)手性藥不同劑型、不同給藥途徑對(duì)手性藥物藥動(dòng)學(xué)的立體選擇性有影響。這是因?yàn)槲锼巹?dòng)學(xué)的立體選擇性有影響。這是因?yàn)槭中运幬锏乃巹?dòng)學(xué)可能受到立體選擇性首手性藥物的藥動(dòng)學(xué)可能受到立體選擇性首過效應(yīng)和門靜脈內(nèi)立體選擇性血漿蛋白結(jié)過效應(yīng)和門靜脈內(nèi)立體選擇性血漿蛋白結(jié)合的影響，使藥物對(duì)映體進(jìn)入體循環(huán)的量合的影響，使藥物對(duì)映體進(jìn)入體循環(huán)的量和速度有差異。和速度有差異。 時(shí)辰藥物動(dòng)力學(xué)時(shí)辰藥物動(dòng)力學(xué)(chronopharmacokinetics)(chronopharmacoki

59、netics) 是研究藥物及其代謝物在體內(nèi)過程中的節(jié)律性變化是研究藥物及其代謝物在體內(nèi)過程中的節(jié)律性變化以及規(guī)律和機(jī)制的科學(xué)；以及規(guī)律和機(jī)制的科學(xué)； 是介于時(shí)辰生物學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)之間的一種新的分是介于時(shí)辰生物學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)之間的一種新的分支學(xué)科。支學(xué)科。 時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)的研究有助于時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)的研究有助于 理解藥物體內(nèi)處置；理解藥物體內(nèi)處置； 闡明其時(shí)辰藥效現(xiàn)象；闡明其時(shí)辰藥效現(xiàn)象； 更好地指導(dǎo)臨床用藥以及藥物新劑型的開發(fā)。更好地指導(dǎo)臨床用藥以及藥物新劑型的開發(fā)。一、藥物體內(nèi)過程的時(shí)間節(jié)律一、藥物體內(nèi)過程的時(shí)間節(jié)律（一）藥物吸收的時(shí)辰差異（一）藥物吸收的時(shí)辰差異 以口服給藥為例，藥物的吸收受以下性質(zhì)影響：以口服給藥為例，藥物的吸收受以下性質(zhì)影響： 藥物理化性質(zhì)藥物理化性質(zhì) 親水性親水性 親脂性親脂性 溶解度等溶解度等 藥物吸收藥物吸收 胃腸的生物膜面積與胃腸的生物膜面積與結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) 胃液胃液pHpH 胃排空和胃腸蠕動(dòng)胃排空和胃腸蠕動(dòng) 胃腸血流胃腸血流 胃液胃液pHpH在在0808：0000最高，最高，2222：0000最低；最低； 胃液分泌量在胃液分泌量在0606：0000最低，最低，2222：0000最高；最高； 胃排空的速率和小腸的蠕動(dòng)速率都是白天大于晚上；胃排空的速率和小腸的蠕動(dòng)速率都是白天大于晚上； 血流量在活動(dòng)期較高，休息期較低。血流量在活動(dòng)