非st段抬高型心肌梗死的診治進(jìn)展,從病理到臨床

1、. NSTE-ACS診治進(jìn)展診治進(jìn)展 從病理到臨床從病理到臨床 解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科 劉宏斌劉宏斌斑塊破裂或侵蝕斑塊破裂或侵蝕有或無栓塞的血栓形成有或無栓塞的血栓形成急性心臟缺血急性心臟缺血非非ST段抬高段抬高ST段抬高段抬高心肌壞死標(biāo)記物心肌壞死標(biāo)記物水平不升高水平不升高心肌壞死標(biāo)記物心肌壞死標(biāo)記物水平升高水平升高心肌壞死標(biāo)記物心肌壞死標(biāo)記物水平升高水平升高不穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛NSTEMI(ECG通常無通常無Q波波)STEMI(ECG通常有通常有Q波波)急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征（ACS）臨床表現(xiàn)為急性胸痛的患者臨床表現(xiàn)為急性胸痛的患者 包括肌鈣蛋白包括肌鈣蛋白T

2、T、肌鈣蛋白、肌鈣蛋白I I、肌酸激酶、肌酸激酶MBMB（CK-MBCK-MB）ACS疾病譜ACS, 對醫(yī)生是挑戰(zhàn)對醫(yī)生是挑戰(zhàn)30%15%13%3.8%3.9%036912151821242730331986年年死亡率死亡率 （%）ASSENT-4直接直接PCIAPEX-MI直接直接 PCI 2006年年CCU之之前時代前時代CCU時代時代 再灌注時代再灌注時代 20年年2026年年1.2%未來未來20年年型型充分體現(xiàn)了早期積極主動干預(yù)的新對策，強(qiáng)調(diào)應(yīng)爭取在充分體現(xiàn)了早期積極主動干預(yù)的新對策，強(qiáng)調(diào)應(yīng)爭取在 Q 波出現(xiàn)之前進(jìn)行干預(yù)波出現(xiàn)之前進(jìn)行干預(yù) 有或無有或無 ST 段抬高的段抬高的 ACS

3、兩類病人的干預(yù)對策不同。兩類病人的干預(yù)對策不同。 （1）ST段持續(xù)抬高的段持續(xù)抬高的 ACS ：對此類患者應(yīng)及早迅：對此類患者應(yīng)及早迅速、充分持續(xù)的開通速、充分持續(xù)的開通“罪犯血管罪犯血管”，即開通梗死相關(guān)動。，即開通梗死相關(guān)動。采用手段，如靜脈溶栓或直接經(jīng)皮冠狀動脈介入干預(yù)采用手段，如靜脈溶栓或直接經(jīng)皮冠狀動脈介入干預(yù)（ PCI ）。）。 （2）無）無 ST 段抬高的段抬高的 ACS ：對此類患者主要是積極：對此類患者主要是積極抗栓，禁忌溶栓。經(jīng)抗栓，禁忌溶栓。經(jīng)2-3天充分抗栓和抗缺血治療后，仍天充分抗栓和抗缺血治療后，仍有反復(fù)心肌缺血發(fā)作，或新出現(xiàn)的心功能不全、嚴(yán)重心有反復(fù)心肌缺血發(fā)作，

4、或新出現(xiàn)的心功能不全、嚴(yán)重心律失常、低血壓或二尖瓣返流等高危患者，應(yīng)盡早冠狀律失常、低血壓或二尖瓣返流等高?；颊?，應(yīng)盡早冠狀動脈造影，適宜患者行動脈造影，適宜患者行 PCI 或或 CAGB 。ACS病理內(nèi)皮功能內(nèi)皮功能 損傷損傷 炎癥炎癥 危危 險險因因 素素 細(xì)細(xì) 胞胞因因 子子 氧氧 化化應(yīng)應(yīng) 激激動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化共同的發(fā)病機(jī)制共同的發(fā)病機(jī)制冠狀動脈粥樣硬化性狹窄病變冠狀動脈粥樣硬化性狹窄病變fibrous caplumenlipid coretunica mediaNon-occlusive lesionStenotic lesion Potentially unstable (

5、if cap thin) Little or no angiographic abnormality Greater lipid content “immature” Often stable (if cap thick) Abnormal angiogram More fibrous “mature”Libby, P. Nature-Medicine 1:17-18, 1995穩(wěn)定性斑塊：穩(wěn)定性斑塊： 斑塊呈同心狀，具有較多斑塊呈同心狀，具有較多SMC和細(xì)胞外基和細(xì)胞外基質(zhì)膠原（占斑塊體積質(zhì)膠原（占斑塊體積70%以上），纖維帽厚，以上），纖維帽厚，炎癥細(xì)胞少，脂質(zhì)核心小或無，不易破裂或炎癥細(xì)

6、胞少，脂質(zhì)核心小或無，不易破裂或觸發(fā)危及生命的急性冠脈事件。根據(jù)其造成觸發(fā)危及生命的急性冠脈事件。根據(jù)其造成冠脈狹窄的程度，臨床上可無癥狀或表現(xiàn)為冠脈狹窄的程度，臨床上可無癥狀或表現(xiàn)為穩(wěn)定性心絞痛（穩(wěn)定性心絞痛（AP)Lipid coreAdventitiaNon-vulnerable plaque with fibrous tissue that partially blocks blood flow, but is not likely to cause a clot or cardiac eventVulnerable Plaque (TCFA) with lipid-rich core

7、, thin fibrous cap, inflammation at marginsThe “Vulnerable Plaque” Paradigm死于急性心肌梗死（死于急性心肌梗死（AMIAMI）病人的病解發(fā)）病人的病解發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)，68%68%的相關(guān)冠脈直徑狹窄的相關(guān)冠脈直徑狹窄50%50%， ACS 60%ACS 60%80%80%由斑塊破裂導(dǎo)致。因此不由斑塊破裂導(dǎo)致。因此不穩(wěn)定斑塊破裂導(dǎo)致的出血和血栓形成、穩(wěn)定斑塊破裂導(dǎo)致的出血和血栓形成、進(jìn)而閉塞或次全閉塞冠脈，是不穩(wěn)定心進(jìn)而閉塞或次全閉塞冠脈，是不穩(wěn)定心絞痛絞痛(UP)(UP)、AMIAMI和心性猝死共同的病理基和心性猝死共同的病理基

8、礎(chǔ)礎(chǔ) Thrombosis of a Disrupted AtheromaWeakening of the fibrous capThrombogenicity of the lipid coreThe signals that regulate these features of the plaque remain uncertain.Fatal thrombusPlaque Rupture: A common substrate for acute myocardial infarctionMichael DaviesEarling FalkParis Constantinides 急性冠

9、脈綜合征的診斷急性冠脈綜合征的診斷UCG(1) LVEF：是ACS重要預(yù)后變量；(2) 缺血時，LV壁暫時局限性運動或消失；(3) 有無LVH或AosACS危險分層ACS處理原則 疑診缺血性胸痛患者12或18導(dǎo)聯(lián)ECG檢查 ST段抬高或新的LBBB 無ST段抬高的ACS 明確有無再灌注治療指征 ST段壓低或動態(tài) 無診斷意義或正常 T波倒置 的ECG 90%患者發(fā)展成Q波或 強(qiáng)烈提示心肌缺血： STmV心臟標(biāo)志物升高的AMI STmV 在R波為主的導(dǎo)聯(lián)T超急性期T波改變診斷 多個胸前導(dǎo)聯(lián)明顯的 波倒置或低平出AMI的患者明顯獲益 對稱性T波倒置 正常ECG 胸痛時動態(tài)性ST-T 改變再灌注治療：

10、 高?；颊撸ㄋ劳雎剩?采用下列方法快速溶栓、PCI、CABG 持續(xù)性胸痛，反復(fù)缺血發(fā)作 評估：阿司匹林 廣泛的ECG異常 系列ECG檢查肝素或低分子肝素 左室功能降低 連續(xù)ST段監(jiān)測抗缺血治療 充血性心衰 系列心臟標(biāo)志物檢查調(diào)脂干預(yù) 心臟標(biāo)志物升高 心肌灌注核素顯像 負(fù)荷超聲心動圖 抗凝，抗血小板，抗心 阿司匹林 肌缺血。早期有創(chuàng)治療 評價結(jié)果陽性者按 調(diào)脂干預(yù) 高?；颊咛幚?治療基本策略治療基本策略 不給予溶栓治療不給予溶栓治療 抗血小板、抗凝與抗缺血治療抗血小板、抗凝與抗缺血治療 對藥物治療無效的病人可進(jìn)行對藥物治療無效的病人可進(jìn)行PCI治療治療 血管內(nèi)膜穩(wěn)定治療血管內(nèi)膜穩(wěn)定治療 心功能

11、保護(hù)心功能保護(hù)治療治療 ACS , 我我們能作什么？們能作什么？.ACS中抗栓治療的問題及對策Platelets Release Inflammatory Mediators and Lead to Vascular Inflammation and Plaque InstabilityRANTES (Regulated on Activation, Normal T-cellExpressed and Secreted).Libby P, et al. Circulation. 2001;103:1718-1720.Inflammatory Modulators CD 40 ligand P

12、latelet factor 4 RANTESUnstable PlaqueActivatedPlateletsPlaqueRupture & Thrombosis Thrombospondin Platelet-derived growth factor Nitric oxideACS, acute coronary syndrome.Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. (with permission)Frequency of multiple active plaque ruptures beyond the culpr

13、it lesionPatients (%)80% of Patients With 2 Plaques N=24Frequency of Multiple “Active” Plaques in Patients With ACSMultiple plaquesdetectedMultiple plaquesdetectedCulprit lesionACS: Tip of the Atherothrombotic “Iceberg”ACS, acute coronary syndrome; UA, unstable angina; NSTEMI, non-ST-segment elevati

14、on myocardial infarction; STEMI, ST-segment elevation myocardial infarction. Adapted from Goldstein JA. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1464-1467.Presence of Multiple Coronary PlaquesVascular InflammationPersistent Hyperreactive PlateletsClinicalSubclinicalAcute Plaque Rupture ACS (UA/NSTEMI/STEMI)ACS 的抗

15、栓治療包括：抗凝和抗血小板阿司匹林阿司匹林噻氯匹定噻氯匹定氯吡格雷氯吡格雷GPIIb/IIIa拮抗劑拮抗劑肝素肝素LMWH磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉華法林華法林LMWH肝素肝素抗栓藥抗栓藥斑塊破裂斑塊破裂血栓形成血栓形成CK- MB 肌鈣蛋白肌鈣蛋白冠脈閉塞冠脈閉塞再灌注治療再灌注治療( ( 溶栓溶栓 介入介入 ) ).抗栓治療的循證醫(yī)學(xué) 8% 33%26%TIMI25 研究研究 30天療效終點天療效終點TIMI 25研究研究 30天安全終點天安全終點抗凝治療作為抗凝治療作為ACS治療的基礎(chǔ)已成治療的基礎(chǔ)已成共識共識抗凝治療在抗凝治療在ACSACS患者的整個治療策略中起著基礎(chǔ)的作用；患者的整個治療策

16、略中起著基礎(chǔ)的作用；有助于促進(jìn)和維持冠脈再灌注有助于促進(jìn)和維持冠脈再灌注限制限制 MIMI進(jìn)展，加強(qiáng)心肌恢復(fù)和降低事件再發(fā)可能進(jìn)展，加強(qiáng)心肌恢復(fù)和降低事件再發(fā)可能加強(qiáng)或鞏固其他治療（溶栓、介入）的療效加強(qiáng)或鞏固其他治療（溶栓、介入）的療效ACC/AHA 指南指南UA/NSTEMI 2002STEMI 2004 ACCP VII 指南指南 2004 PCI 指南指南ESC 2003ACC/AHA 2004 ESC 指南指南NSTE-ACS 2002 2007年年 美國美國 和和 歐洲歐洲 分別發(fā)表多項關(guān)于分別發(fā)表多項關(guān)于ACS 的治療指南：的治療指南：2007年年6月月Eur Heart J發(fā)表

17、發(fā)表 “ ESC 關(guān)于關(guān)于NSTE-ACS 的處理指南的處理指南”2007年年8月月Circulation刊登刊登 “ ACC /AHA 關(guān)于關(guān)于 UA/NSTEMI的處理的處理指南指南”2007年年12月月 AHA/ACC 在線發(fā)布在線發(fā)布 “ STEMI的處理指南更新的處理指南更新 ” 和和 “ PCI 的處理指南更新的處理指南更新 ” 1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 342: 494502.

18、 3. Data on file, 2002: p73 internal CSR-EFC 3307.不同抗血小板藥物與阿司匹林聯(lián)合治療和阿司匹林單獨治療療效比較*In combination with ASA vs ASA aloneASA alone betterCombined with ASA Dipyridamole6%NSTiclopidine 20%NSiv GPIIb/IIIa-inhibitor 19%p 0.0001Subtotal15%p 0.0001Comparison* % odds reductionp valueCURE2 Clopidogrel20%p = 0.0

19、000931.00.50.01.52.0Antithrombotic Trialists Collaboration:CURE 研究研究負(fù)荷劑量氯吡格雷的作用用藥負(fù)荷劑量氯吡格雷的作用用藥2424小時小時內(nèi)就體現(xiàn)出來內(nèi)就體現(xiàn)出來Yusuf S. Circulation 2003;107:966氯吡格雷氯吡格雷+ASA +ASA (n=6259)安慰劑安慰劑+ASA +ASA (n=6,303)嚴(yán)嚴(yán)重重缺缺血血事事件件發(fā)發(fā)生生率率* *隨機(jī)分組后時間隨機(jī)分組后時間 （小時）（小時）0.00.00.0050.0050.0100.0100.0150.0150.0200.0200.0250.0250

20、02 24 46 68 810101212141416161818202022222424RR= 0.66RR= 0.66P P=0.003=0.00334%34%RRRRRR* * 死亡心梗卒中死亡心梗卒中ACOS 注冊研究注冊研究氯吡格雷降低氯吡格雷降低STEMI出院存活者出院存活者1 1年死亡率年死亡率Zeymer Eur Heart J 2006; 27: 2661-26661 年期主要心血管不良事件（年期主要心血管不良事件（MACE）CURE研究研究3 3個月后停用氯吡格雷的患者早期獲益逐漸消失個月后停用氯吡格雷的患者早期獲益逐漸消失Bertrand. In press. 氯吡格雷氯

21、吡格雷安慰劑安慰劑氯吡格雷組氯吡格雷組安慰劑組安慰劑組無事件的患者比率無事件的患者比率隨訪時間（月）隨訪時間（月）2007年年ACC/AHA非非ST段抬高段抬高ACS指南指南急性期急性期/長期抗血小板治療長期抗血小板治療患者應(yīng)盡早服用阿司匹林，如無禁忌，應(yīng)長期服用如對阿司匹林過敏或胃腸道不耐受，應(yīng)服用氯吡格雷（負(fù)荷劑量300600mg，維持劑量75mg/天） 采用介入治療的患者在冠脈造影診斷之前應(yīng)在阿司匹林的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用氯吡格雷（負(fù)荷劑量300600mg，維持劑量75mg/天）或靜脈GP IIb/IIIa受體抑制劑。采用保守治療患者，應(yīng)在其入院后盡早聯(lián)合使用氯吡格雷（負(fù)荷劑量300600mg

22、，維持劑量75mg/天）阿司匹林和抗凝治療，至少持續(xù)1個月，最好持續(xù)1年置入BMS的患者，阿司匹林162325mg應(yīng)至少持續(xù)1個月，然后維持劑量75162mg. 氯吡格雷75mg/天應(yīng)至少使用1個月，最好持續(xù)1年。所有置入DES的PCI患者，氯吡格雷75mg/天應(yīng)至少持續(xù)使用12個月。A AA AA AA AB BB BB B2011-ESC 與2007版的ESCNSTE-ACS指南相比，新版指南首次將替格瑞洛和普拉格雷推薦用于NSTE-ACS患者的抗血小板治療。其中替格瑞洛作為所有中高危NSTE-ACS患者的首選治療，普拉格雷作為首次接受P2Y12受體抑制劑的、擬行PCI的NSTE-ACS患

23、者的治療。氯吡格雷被推薦用于不能接受替格瑞洛或普拉格雷的患者。替格瑞洛和普拉格雷首次被收入指南即獲得了級推薦，其依據(jù)是PLATO和TRITON-TIMI38研究的結(jié)果。PLATO 研究：研究： PLATO研究結(jié)果顯示，替格瑞洛組主要復(fù)合療效終點（心血管死亡、心肌梗死或卒中）的發(fā)生率為，氯吡格雷組為（P）；替格瑞洛較氯吡格雷顯著減少心血管死亡（）、支架血栓形成的發(fā)生率（P）及總死亡率（P），但兩組患者卒中發(fā)生率無顯著差異（）。 安全性方面，替格瑞洛組大出血的發(fā)生率有高于氯吡格雷組的趨勢（對，）。替格瑞洛顯著增加非CABG手術(shù)相關(guān)大出血的發(fā)生率（對；）。兩個治療組致死性出血的總體發(fā)生率無顯著差異（

24、均為），但替格瑞洛組致死性顱內(nèi)出血的發(fā)生率高于氯吡格雷組?？梢?，在抗血小板藥物的治療過程中，需要考慮獲益與風(fēng)險的平衡。 在既往有腦血管事件的患者，普拉格雷有凈損害的證據(jù)；而在年齡75歲和體重60kg的患者普拉格雷未帶來明顯的臨床凈獲益。GPIIb/IIIa受體拮抗劑治療建議受體拮抗劑治療建議中高危中高危NSTE-ACS患者患者( (尤其尤其TnTTnT、STST或糖尿病或糖尿病) )，可在，可在氯吡格雷氯吡格雷+ + ASAASA基礎(chǔ)上，基礎(chǔ)上，加用加用GPIIb/IIIa拮抗劑拮抗劑不建議不建議STEMI患者溶栓時聯(lián)合應(yīng)用患者溶栓時聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa受體拮抗劑受體拮抗劑，尤其是年齡

25、，尤其是年齡大于大于7575歲的患者歲的患者GPIIb/IIIa拮抗劑應(yīng)在抗凝治療基礎(chǔ)上應(yīng)用拮抗劑應(yīng)在抗凝治療基礎(chǔ)上應(yīng)用( (UFH或或LMWH) )出血危險較高患者慎用或禁忌；若應(yīng)用出血危險較高患者慎用或禁忌；若應(yīng)用GPIIb/IIIa受體拮抗劑，應(yīng)監(jiān)測受體拮抗劑，應(yīng)監(jiān)測血紅蛋白和血小板計數(shù)血紅蛋白和血小板計數(shù)16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%Death / MI1988ASA1992ASA+Heparin1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH +Clopidogrel +InterventionWith permissio

26、n from Christopher Cannon 1988.基于定義的大出血Cohen NEJM 1997,Peterson JAMA 2004,PURSUIT NEJM 1998,Boersma Lancet 2002,Alexander JAMA 2005Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-2324,045 ACS 患者參加患者參加GRACE注冊注冊*After adjustment for comorbidities, clinical presentation, and hospital therapies*p0.001 for diff

27、erences in unadjusted death ratesOR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)*0所有所有ACSUANSTEMI STEMI10203040*院內(nèi)死亡率院內(nèi)死亡率 (%)院內(nèi)大出血院內(nèi)大出血Yes NoRao et al. JAMA 2004;292:1555-62N=24,112 ACS患者患者 來自來自GUSTO IIb, PURSUIT 和和 PARAGON研究研究*Adjusted for baseline characteristics, bleeding and transfusion propensity and nadir he

28、matocritHR=3.94*; 95%CI: 3.26 to 4.7530天死亡率天死亡率輸血輸血未輸血未輸血累積死亡率累積死亡率 (%)Log-rank p0.00100.020.040.060.080.1051015202530天天8.00%3.08%患者年齡（歲）患者年齡（歲）75輸血率輸血率根據(jù)抗血栓藥和抗血小板藥的使用情況 ，評價年齡與輸血的關(guān)系: CRUSADE注冊研究變量經(jīng)校正的比值比P值年齡 (每10歲遞增)1.220.0002女性1.360.0116腎功能不全病史1.530.0062出血史2.180.014僅用GP IIb/IIIa拮抗劑經(jīng)皮介入治療1.862.240.0

29、01 0.0001Moscucci. Eur Heart J 2003;24:1815NSTEMIACS大出血的多變量分析氯吡格雷氯吡格雷安慰劑安慰劑 + + 阿司匹林阿司匹林+ + 阿司匹林阿司匹林安全性終點安全性終點* * - N (%) - N (%) (n=7,802) (n=7,802) (n=7,801) (n=7,801) P P 值值GUSTO GUSTO 嚴(yán)重出血嚴(yán)重出血 致命性出血致命性出血 原發(fā)性原發(fā)性GUSTOGUSTO中度出血中度出血* *用意向治療分析來調(diào)整結(jié)果用意向治療分析來調(diào)整結(jié)果ICH= =顱內(nèi)出血顱內(nèi)出血Bhatt DL, Fox KA, Hacke W,

30、et al. NEJM 2006 In press對于總?cè)巳簩τ诳側(cè)巳? : 雙重抗血小板治療未增加嚴(yán)重出血的發(fā)生，只增加中度出血的發(fā)雙重抗血小板治療未增加嚴(yán)重出血的發(fā)生，只增加中度出血的發(fā)生生確定每一個體的出血風(fēng)險 (年齡、性別、體重、肌酐清除率、出血史 ）合理使用抗血栓藥使用最低有效劑量（根據(jù)年齡、腎功能） ，尤其是聯(lián)合用藥除非有確鑿的適應(yīng)證，否則避免聯(lián)用抗血栓藥優(yōu)先采用橈骨血管通路，其次為股骨血管通路，或使用閉合裝置發(fā)生出血后，使用確實能減少出血的藥物 評估出血風(fēng)險是決定治療策略的重要內(nèi)容之一。出血風(fēng)險的增加常與如下因素相關(guān)，大劑量或過量的抗栓治療，療程過長，多個抗栓藥聯(lián)用，切換不同的抗栓藥，以及高齡，腎功能減退，低體重，女性，低基線血紅蛋白和侵入性治療(I-B) 決定治療策略時應(yīng)將出血風(fēng)險考慮進(jìn)去。對于有高出血風(fēng)險的患者，應(yīng)采