A-失碳甾體新衍生物中間體合成的改進(jìn)

1、    A-失碳甾體新衍生物中間體合成的改進(jìn)        摘要目的：改進(jìn)A-失碳甾體新衍生物合成方法。方法：對(duì)中間體-雙炔失碳酯（1）、-雙炔失碳氯乙酸酯（2）、-雙炔失碳-(-哌嗪基）-乙酸酯（3）及17-羥基-A-失碳-5-雄甾-2-酮（4）的分離或合成方法進(jìn)行了改進(jìn)。結(jié)果：使反應(yīng)步驟縮短，操作簡(jiǎn)化，收率提高。關(guān)鍵詞-雙炔失碳酯；衍生物；合成改進(jìn)中分類號(hào)：R914.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1006-0103(2000)03-0189-02 THE IMPROVEMEN

2、T IN THE SYNTHESIS OF NEW A-NORSTEROID DERIVATIVESZHANG Da-yongXU Ming-xiaZHENG Hu（School of Pharmacy,West China University of Medical Sciences,Chengdu 610041 China）Abstract OBJECTIVE:To improve the synthesis of A-norsteroid derivatives.METHODS:The synthetic methods of some four A-norsteroid interme

3、diates have been improved. RESULTS:The steps were shortened, the procedure was simplified, or the yield was increased.Key words A-norsteroid; Synthesis improve作者在合成具有骨定向1，2作用的A-失碳甾體新衍生物過程中，對(duì)中間體雙炔失碳酯（1）、雙炔失碳氯乙酸酯（2）、雙炔失碳-（-哌嗪基）-乙酸酯（3）及17-羥基-A-失碳-5-雄甾-2-酮（4）的分離或合成方法進(jìn)行了改進(jìn)，使反應(yīng)步驟縮短，操作簡(jiǎn)化，收率提高，成本降低。中間體-雙炔失碳

4、酯（1）來源于雙炔失碳酯生產(chǎn)的重結(jié)晶母液。周群3介紹以雙炔失碳酯母液回收品經(jīng)苯、氯仿、丙酮、甲醇及其混合溶劑反復(fù)重結(jié)晶多次，可得-雙炔失碳酯（1），操作較繁雜；現(xiàn)改用95%的乙醇和苯分別重結(jié)晶兩次、甲醇重結(jié)晶一次即得純-雙炔失碳酯，減少了重結(jié)晶溶劑的種類和重結(jié)晶次數(shù)；中間體-雙炔失碳氯乙酸酯（2）的制備，作者以氯乙酸代替文獻(xiàn)3中氯乙酸酐，以DCC為縮合劑對(duì)-雙炔失碳醇進(jìn)行?；s短了反應(yīng)步驟，簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作，且避免了制備和使用有毒的氯乙酰氯；中間體（3）的制備，參照類似化合物的合成方法4，以廉價(jià)的六水哌嗪代替無(wú)水哌嗪，在丙酮中回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，放冷，過量的哌嗪析出，抽濾即全除去，避免了大量

5、水洗而造成產(chǎn)物的損失，收率由48.3%提高到87.1%；中間體（4）的制備，文獻(xiàn)方法3為反應(yīng)后，回收全部乙醇，用氯仿提取產(chǎn)物?，F(xiàn)改為反應(yīng)結(jié)束后，回收部分乙醇，自然冷卻至室溫，產(chǎn)物（4）即析出結(jié)晶，抽濾、水洗即得，簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作，收率由76.6%提高到89.7%。1實(shí)驗(yàn)部分1.1-雙炔失碳酯（1）的制備雙炔失碳酯母液回收品10 g，用95%的乙醇重結(jié)晶兩次，再分別用苯和甲醇重結(jié)晶一次，得白色針晶-雙炔失碳酯（1）3.5 g，TLC檢查為一單點(diǎn)，mp 135136（文獻(xiàn)值 mp：130135）。1.2-雙炔失碳氯乙酸酯（2）的制備-雙炔失碳醇1.63 g（0.005mol）和氯乙酸2.40 g（0

6、.025 mol）溶于50 ml干燥的二氯甲烷中，冰冷卻下加入DCC 5.3 g（0.025 mol），DMAP 50 mg，析出白色沉淀，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)7小時(shí)，TLC檢查顯示反應(yīng)產(chǎn)物為一單點(diǎn)。停止反應(yīng)，過濾，濾液用飽和的碳酸氫鈉溶液洗至無(wú)氣泡產(chǎn)生，再水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥過夜，回收溶劑，殘余固體用乙醇重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶（2）1.65 g，mp：143145（文獻(xiàn)值145146）；收率68.75%。1.3-雙炔失碳-2，17-雙（-哌嗪基）-乙酰酯（3）的制備-雙炔失碳-2，17-雙氯乙酸酯（2）0.96 g（2 mmol）溶于40 ml丙酮中，加入六水哌嗪7.80 g（40 mol），

7、回流反應(yīng)30分鐘，TLC檢查顯示原料已作用完畢。反應(yīng)液放冷，濾出過量哌嗪，回收丙酮，殘余物倒入20 ml水中，析出白色固體，抽濾，水洗，干燥，得粗品1.10 g，硅膠柱層析，得白色固體（3）1.01 g，mp：154155（Dec），收率：87.07%（文獻(xiàn)值mp 160162，收率 48.3%）。1.417-羥基-A-失碳-5-雄甾-2-酮（4）的制備17-羥基-2，3-斷-5(-雄甾-17-酮-2，3-二羧酸3.35 g（0.01 mol）溶于20 mol新蒸的醋酐中加入無(wú)水醋酸鈉0.75 g，升溫至145150回流反應(yīng)5小時(shí)，先常壓蒸出醋酐，再減壓蒸至無(wú)餾出物為止，然后加入乙醇30 ml

8、，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH10，回流水解，減壓蒸出大部分乙醇，靜置冷卻，結(jié)晶，抽濾，水洗至中性，干燥，得白色結(jié)晶（4）2.48 g，mp 193195，收率89.7%（文獻(xiàn)值mp 191193，收率76.6%）*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào) 39430120)*聯(lián)系人作者簡(jiǎn)介：張大永(1966-)，男，碩士學(xué)位，現(xiàn)從事技術(shù)管理工作。張大永（華西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 610041）徐鳴夏（華西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 610041）鄭虎（華西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 610041）參考文獻(xiàn)1，鄭虎，翁玲玲.可用作帶有雌激素結(jié)構(gòu)的骨靶向藥物的化合物P.中國(guó)專利，1997，ZL94111687.52，Zheng H,Weng LL.Bone resorption inhibition osteogenesis promotion pharmaceutical composition J.USP569854