川崎病與疫苗接種的研究共識.docx

1、齒家簡介焦富勇，男，主任醫(yī)師，西安交通大學(xué)第三附屬醫(yī)院依西省人民醫(yī)院兒童病院前院長），中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會傷害防控分會兒童傷害預(yù)防學(xué)組原主委，澳大利亞悉尼大學(xué)附屬兒童灰院和香港中文大學(xué)威爾斯親王灰院訪問學(xué)者，曾于1999年在H本川崎病研究中心接受培訓(xùn)，川崎富作先生親自授予證書?，F(xiàn)任WHO臨時顧問，國際PCAN常委，亞太地區(qū)兒童過敏與哮喘協(xié)作網(wǎng)SPN_PAI）主任，陜西省川崎病診療中心主任，陜西省兒童內(nèi)科疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任，陜西省兒童健康促進會主委。從事兒科臨床、科研和教學(xué)工作45年，檀長小兒川崎病、感染及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診治。川崎病與疫苗接種的研究共識焦富勇I，高晨娜2，王菊艷1，郭和昌3,杜忠

2、東q.陜西省人民醫(yī)院兒童病院，陜西西安71006&2.西安醫(yī)學(xué)院臨床兒科專業(yè)，陜西西安710021：&臺灣高雄長庚紀念醫(yī)院川崎癥中心，臺灣高雄83301:4濘都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，北京100045)前要川崎病KD)是一種具有嚴重潛在風(fēng)險的疾病，病因尚不明確，目前考慮觸發(fā)因素可能為感染及免疫反應(yīng)。現(xiàn)已觀察到KD與疫苗接種可能存在時間相關(guān)性。為增加監(jiān)測數(shù)據(jù)的準確性，研究中選擇了較為廣泛適用的KD病例定義，比對了大量樣本進行綜合分析發(fā)現(xiàn)，KD很可能由一種潛在的與狂犬病病毒發(fā)病機制類似的病原體所致。在美國疫苗不良事件報告系統(tǒng)VAERS)收到的所有KD病例中顯示，在91%的病例中，

3、KD的發(fā)病時間在接種疫苗后30天內(nèi)。但輪狀病毒疫苗與KD之間無關(guān)系。在經(jīng)丙種球蛋白1VIG)治療后的911個月內(nèi)，不宜進行麻疹、風(fēng)疹、流行性腮腺炎<MMR)、水痘、活性日本腦炎疫茁等疫苗的接種：其他疫苗則不須延后接種。該文在探究KD病因的同時為未來疫苗的安全性研究有其價值。跋鍵詞兒童：川崎?。汗跔顒用}損傷：疫苗接種doi：10.3969/j.issn.l673-5293.2019.02.002件1圖分類號R174.6度獻標識碼A度章編號16735293。019)02013705ResearchconsensusonKawasakidiseaseandvaccinationJIAOFuyo

4、ng'GAOChenn妒，WANGJuyan'GUOHechang5DUZhongdong"§ShaanxiProvincialPeoplesHospital»DepartmentofPediatrics，ShaanxiXi'an710068，China:2Xi'anMedicalUniversity，ShaanxiXi'an710021，China:3.KaohsiungChangGungMemorialHospital，TaiwanKaohsiung83301»China:4BeijingChildrensHo

5、spital,CapitalMedicalUniversity»Beijing100045»China)(AbstractKawasakidiseaseKD)isapotentiallyseriouscondition,butitsetiologyisstilluncertainasyet.Itiswidelyacceptedthattriggersmayberelatedtoinfectionsorexaggeratedinflammatoryresponses.ThepossibletimerelationshipbetweenKDandimmunisationhasb

6、eenobserved.Tomakethedatamoreaccurate，thisstudyelectedstandardisedKDcasesafteracomprehensiveanalysisofalargenumberofsamples.InsearchforetiologicalagentsofKD，viralinfectionswithpotentialantigenicsimilartorabiesvirusshouldbeconsidered.DatafromUSVaccineAdverseEventReportingSystem&'AERS)reported

7、that91%ofKDcasesoccurredwithin30daysaftervaccination.TherewasnoassociationbetweenrotavirusvaccinationandKD.Measles»mumpsandrubellaQvlMR>>varicella*andactiveJapaneseencephalitisvaccinesshouldnotbeadministeredwithin911monthsafterIVIGtreatment.Thetimingforothervaccinationmaynotneedtobedelaye

8、d.ThisreviewprovidedvalueforvaccinesafetyduringexploringthepossibleetiologiesofKD.IkeywordslchildrcnsKawasakidiseasekl)：coronaryarteriallesions：vaccination川崎病awasakidisease，KD）又稱川崎癥,即皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，為學(xué)齡前兒童常見病癥，其被認為是導(dǎo)致兒童心臟病的主要原因7,如不及時治療，KD患者合并冠狀動脈并發(fā)癥的風(fēng)險將顯著增加。臨床上常規(guī)治療KD的藥物是丙種球蛋白1VIG）聯(lián)合阿司匹林QSA）。KD病因尚不明確，以往流行

9、病學(xué)調(diào)查及臨床實踐研究中表明該病觸發(fā)因素可能為廣泛分布于人類身邊的微生物或是免疫反應(yīng)，目前認為KD與疫苗接種在時間上具有相關(guān)性。為積極監(jiān)測和評估新的或當(dāng)前使用的疫苗與KD發(fā)生率相關(guān)與否，選取了相對廣泛適用的KD病例。現(xiàn)就KD及疫苗接種的病例研究報告綜述如下。1川崎病相關(guān)疫苗的種類KD可能與白喉一破傷風(fēng)一百日咳WPT）、脊髓灰質(zhì)炎、b型流感嗜血桿菌t）TP-IPV-Hib）、日本腦炎、麻疹一流行性腮腺炎一風(fēng)疹S1MR）或者麻疹一流行性腮腺炎一風(fēng)疹一水痘MMR-V）、B型腦膜炎球菌4CMenB）、肺炎球菌SCV）7價和13價、輪狀病毒、乙型肝炎、流行性感冒、黃熱病、狂犬病Sig）等疫苗存在時間關(guān)聯(lián)

10、，旦病例報告表明這并非偶然聯(lián)系。2川崎病相關(guān)疫苗接種的反應(yīng)2.1關(guān)于卡介苗接種有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的K介苗接種處，紅斑、硬化和結(jié)痂也可能是診斷KD的重要線索，這是對熱休克蛋白的免疫病理反應(yīng)的結(jié)果隊】，更常見于男孩患者如這種反應(yīng)通常發(fā)生在疾病發(fā)作后的第14天尤其是在兒童出生或早期普遍接種卡介苗的環(huán)境下該特性己被KD的診斷指南認可耘。在20個月以下的患者中，卡介苗接種的反應(yīng)更有可能發(fā)生；隨著接種疫苗時間的延長，患者的反應(yīng)往往下降ES.9.E。2.2關(guān)于流行性感冒、乙肝、黃熱病疫苗Shimada等仙報告了1例2歲的女孩，在接種第2劑流感疫苗后出現(xiàn)發(fā)熱，時間不定，隨后發(fā)展為雙側(cè)結(jié)膜炎，頸部淋巴結(jié)腫大，口腔

11、及外周出現(xiàn)病變。Miron等S報告了1例35天的男孩，接種第2劑乙肝疫苗后的一天開始不適，出現(xiàn)了持續(xù)發(fā)熱，非膿性結(jié)膜炎，口腔及周圍病變等一些川崎病的典型癥狀，并發(fā)展為冠狀動脈損傷，在接受了IVIG聯(lián)合阿司匹林的治療后，最終退熱。Schmoeller等報告了1例在接種黃熱病疫苗20天后出現(xiàn)癥狀的12歲男孩，表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱，結(jié)膜炎，頸部淋巴結(jié)腫大，超聲心動圖顯示冠狀動脈病變，患者接受了免疫球蛋白和阿司匹林的治療，并對冠狀動脈病變進行了治療。2.3關(guān)于DPT和DTP-IPV-Hib及RIG疫苗Oka等E發(fā)現(xiàn)1例兒童在第1次和第3次接種DPT后56天內(nèi)均出現(xiàn)了KD癥狀，但未說明該疫苗為全細胞疫苗還是無

12、細胞疫苗。Halperin等展）報告了兩種DTP-IPV-Hib疫苗»Pentacel和Infanrix兩種品牌之間的交換性研究報告稱，在433個參與者中，有1例患者在Infanrix疫苗接種后21天發(fā)生KD，然而這一事件被評估與該疫苗無關(guān)。有研究報告了1例死于狂犬病并發(fā)癥的9歲男孩，超聲心動圖顯示冠狀動脈擴張，尸解記錄有冠狀動脈血管炎，研究中分析了這種不尋常的組合，推測KD可能由一種潛在的與狂犬病病毒發(fā)病機制類似安全試驗中發(fā)現(xiàn)了5例KD。在德國，研究人員對全國范圍及住院治療的數(shù)的病原體所致w。2.4關(guān)于普通疫苗在KD暴發(fā)期間，科羅拉多州的病例對照研究中，有37名患者符合疾病預(yù)防和控

13、制中心©DC）對KD的定義，盡管沒有證據(jù)表明KD與疫苗接種存在直接聯(lián)系，但統(tǒng)計報告顯示，在接種疫苗30天內(nèi)，KD與疫苗接種的比率為1.3%山。在一項觀察性研究中，通過調(diào)查1721186名06歲兒童一在19962006年的VaccineSafetyDatalinkVSD）中KD的比例，并根據(jù)接種時間，使用醫(yī)療記錄對結(jié)果進行驗證，發(fā)現(xiàn)無直接證據(jù)顯示接種疫苗后KD發(fā)病率增加，但顯示了明顯的保護效應(yīng)小。有學(xué)者回顧了從1990-2007年美國疫苗不度事件報告系統(tǒng)（VAERS）收到的所有KD病例，顯示在91%的病例中，KD的發(fā)病時間在接種疫苗后3°天內(nèi)吧2.5關(guān)于MMR和MMR-V疫苗

14、克萊因的團隊在使用美國VSD數(shù)據(jù)評估MMR和MMR-V疫苗接種后，包括KD在內(nèi)的7種主要不良反應(yīng)，得出約每11824例注射MMR-V中出現(xiàn)1例KD，但其認為MMR和MMRV不會增加KD的風(fēng)險b,J»2.6關(guān)于日本腦炎和DTP-IPV-Hib疫苗20092012年間，在總共9655萬次注射中有6024例不良事件發(fā)生在口本腦炎疫苗接種后，其中有1例不完全KD的報道發(fā)生在疫苗接種后4天S。Liang等M使用美國疫苗不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，在共計59884例被認為是DTP-IPV-Hib疫苗接種的不良事件報告中，發(fā)現(xiàn)37例KD病例，與其它常規(guī)兒童疫苗相比，對DTP-IPV-Hib疫苗接種的整

15、體或分層分析顯示，不成比例的信號報告&DR）未增加。2.7關(guān)于輪狀病毒疫苗Tom-Revzon"回顧了包括III期和其他輪狀病毒疫苗的臨床試驗，在美國疫苗不良事件報告系統(tǒng)VAERS）中發(fā)現(xiàn)了3例KD，VSD數(shù)據(jù)中顯示1例未證實，而在36150例嬰兒的輪狀病毒療效和據(jù)進行了回顧g，使用疫苗接種的年齡分層數(shù)據(jù)，估計了6年內(nèi)KD的風(fēng)險變化。該研究表明未發(fā)現(xiàn)輪狀病毒疫苗接種與KD發(fā)生率顯著增加存在直接關(guān)系。Oberle等沁在前瞻性研究中使用了一個德國自發(fā)建立的不良事件數(shù)據(jù)庫來研究輪狀病毒疫苗與KD之間的潛在關(guān)系。在接種輪狀病毒疫苗而不是Rotarix之后，發(fā)現(xiàn)了34例KD病例。Sur

16、yakiran等總結(jié)了用于Rotarix疫苗的多重隨機雙盲安慰劑對照II期和III期試驗的安全數(shù)據(jù)，未能證實疫苗組中KD顯著增加。Loughlin等小一項基于健康保險索賠的上市后評估檢測了輪狀病毒疫苗接種后KD的風(fēng)險，其對KD病例的定義基于CDC，總共有4例KD確診病例，其中只有1例是輪狀病毒疫苗接種者，在接種后30天內(nèi)發(fā)現(xiàn)，其相對風(fēng)險被確定為0.40.7,最后得出的結(jié)論是輪狀病毒疫苗與KD之間無關(guān)系。2.8關(guān)于4CMenB疫苗Martin等在一篇文獻中報告，共計4000余名嬰兒接受了至少一劑4CMenB疫苗，其中有6例疑似或確診的KD病例。這6例包括Gossger記錄的2個病例，另外4例未提

17、供細節(jié)。O'Ryan等或報道了在所有多組分4CMenB血清研究中發(fā)現(xiàn)7例KD疑似病例，并回顧了包括Vesikari等饑和Gossger等瑚的研究報告。這些報告估計KD的年發(fā)病率為72/100000人，對照疫苗的年發(fā)病率5600/100000人。審查結(jié)論認為無法對二者建立因果聯(lián)系,Vesikari等在接種4CMenB疫苗結(jié)合常規(guī)疫苗接種）的初級階段，在共計2480名注冊嬰兒中發(fā)現(xiàn)了4例KD疑似病例。Gossger等"報道了1885名接種4CMenB疫苗加上常規(guī)疫苗）后的2例KD病例，考慮其中1個病例可能與專家審查后的疫苗接種有關(guān)。在為期16個月的時間內(nèi)，新西蘭的不良反應(yīng)中心收到

18、了2212份報告，在4CMenB疫苗接種后發(fā)現(xiàn)了18例KD，其中8例發(fā)生在接種后的8256天內(nèi)，其均接受過一次或多次4CMenB疫苗接種即。2.9關(guān)于肺炎球曲疫苗使用美國VSD數(shù)據(jù),Tseng等如觀察到13價肺炎球菌結(jié)合疫苗0CV-13）699299次注射）與7價肺炎球萌結(jié)合疫苗PCV-7）接種相比，KD的風(fēng)險增加了2倍。在該項研究中，接種疫苗后的56天內(nèi)報告了30例KD的診斷，KD病例是使用AHA指南來定義的叫。根據(jù)嚴重程度，其中5例是完全型，7例是不完全型。在對PCV-7進行的第4期觀察性數(shù)據(jù)庫安全研究S中，比較了PCV-7（n=65927）的嬰兒和DTP-IPV-Hib6=40223）的

19、歷史對照，以評估包括KD在內(nèi)的自身免疫性疾病的發(fā)生情況，共有59例KD，PCV-7患者42例，對照組17例。在PCV-7組中，大多數(shù)KD病例發(fā)生在第3劑和第4劑之后。除了研究組和對照組平均6天的發(fā)熱，無其它臨床標準被提及，在對共變量進行調(diào)整后，PCV-7疫苗接種后KD沒有顯著增加。在一項比較PCV-13和PCV-7疫苗接種的安全性和免疫原性研究中未顯示KD顯著增加&刀。報道的1例KD發(fā)生在第1次注射PCV-13疫苗49天后。在墨西哥的其他常規(guī)兒童PCV-13疫苗接種的安全性和免疫原性研究中，一名兒童在首次接種后5天被診斷為KD，但沒有描述除發(fā)熱以外的其他癥狀&8。綜上，部分病例

20、證據(jù)并不足以支持疫苗接種同KD之間具有明確相關(guān)性。目前針對KD兒童使用疫苗的研究尚不多，常規(guī)疫苗接種對KD兒童的健康成長仍是重要環(huán)節(jié)。在KD患者中，接種不活化疫苗并不會引起免疫原性'immunogenicity）的問題，所以不活化疫苗可以根據(jù)標準的免疫接種程序予以接種。臨床針對KD患兒應(yīng)及早確診，早期予以IVIG治療。由于IVIG會干擾抗體的產(chǎn)生，因此建議在經(jīng)VIG治療后的911個月內(nèi)，不宜進行麻疹、風(fēng)疹、流行性腮腺炎、水痘、活性日本腦炎疫苗等疫苗的接種，其他疫苗則不需延后接種。以aspirin治療的KD兒童為例，建議接種流感疫苗以預(yù)防雷氏綜合征候群的潛在風(fēng)險。無水痘病史的KD兒童，應(yīng)

21、在停用aspirin的2天后再接種水痘疫苗，且建議在接種后6周內(nèi)使用其他抗血小板藥物代替aspirin。138139接種疫苗后的積極監(jiān)測也非常重要。臨床和尸檢結(jié)果顯示，未經(jīng)治療的KD導(dǎo)致冠狀動脈瘤的病例多達l/4&H，在發(fā)達國家其為最常見的引起兒童心臟病的原因膈），在發(fā)展中國家&°，KD也得到越來越多的認識。另夕卜，在不同的監(jiān)測系統(tǒng)及流行病學(xué)調(diào)查中，應(yīng)使用標準化的KD病例定義，便于解釋并促進KD與疫苗相關(guān)的臨床和科學(xué)研究，并對未來疫苗的安全性研究有其實用價值。廖考文獻ElliaoF，JindalAK，PandiarajanV»etal.Theemergenc

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