奧美拉唑的生產(chǎn)工藝原理

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上奧美拉唑的生產(chǎn)工藝原理 班級 制藥10-4 學(xué)號 1 姓名 趙成剛 一、概述：【中文名稱】： 奧美拉唑【別名】： 安胃哌唑;奧美拉唑;奧咪拉唑;甲氧磺唑;沃必唑;渥米哌唑;亞楓咪唑 ,洛賽克 【外文名】：Omeprazole、Losec 【化學(xué)名稱】：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亞磺?；?1H-苯并咪唑 【結(jié)構(gòu)式】 ：【理化性質(zhì)】：為白色至類白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)156。 溶于二氯甲烷，微溶于水，乙醇和甲醇，易溶于氫氧化鈉和氫氧化鉀稀水溶液。在276nm和305nm的波長處有最大吸收（0.1mol/L氫氧化鈉溶液，20ug/mL）。

2、奧美拉唑與華法林相互作用，可誘發(fā)細(xì)胞色素P450活性增強(qiáng)，而使血清胃泌素水平增高。同時(shí)有研究證實(shí)本品不影響血漿阿司匹林和水楊酸濃度，20mg/d，在人體中不干擾阿司匹林對血小板的生物活性?！舅幚碜饔谩浚哼x擇性性地作用于胃粘膜壁細(xì)胞，抑制處于胃壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的H+,K+-ATP酶的活性，從而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，適用于胃及十二指腸潰瘍，返流性食管炎和胃泌素瘤。這種H+,K+-ATP酶抑制劑又名質(zhì)子泵抑制劑。由于H+、K+-ATP酶是壁細(xì)胞泌酸的最后一個(gè)過程，故本品抑酸能力強(qiáng)大。它不僅能非競爭性抑制促胃液素、組胺、膽堿及食物、刺激迷走神經(jīng)等引起的胃酸分泌，

3、而且能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影響的部分基礎(chǔ)胃酸分泌，對H2受體拮抗劑不能抑制的由二丁基環(huán)腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有強(qiáng)而持久的抑制作用。本品對胃蛋白酶分泌也有抑制作用，對胃黏膜血流量改變不明顯，也不影響體溫、胃腔溫度、動(dòng)脈血壓、靜脈血紅蛋白、動(dòng)脈氧分壓、二氧化碳分壓及動(dòng)脈血pH。二、研究進(jìn)展：目前質(zhì)子泵抑制劑主要有ATP-拮抗劑和K+-拮抗劑兩類，ATP-拮抗劑為不可逆PPI, K+-拮抗劑為可逆PPI。不可逆PPI主要有苯并咪唑衍生物和多羥酚衍生物兩類，當(dāng)前開發(fā)應(yīng)用的多是苯并咪唑衍生物，此類又可分為取代吡啶類，取代苯胺類和其他類，現(xiàn)有5個(gè)取代吡啶類PPI上市。近年來已上市

4、的質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展：質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors,PPIs）用于治療酸相關(guān)性疾病，是近十幾年來臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的藥物。第1個(gè)PPI奧美拉唑（omeprazole）1988年在瑞典上市，第2個(gè)PPI蘭索拉唑（lansoprazole）1992年在法國首先上市，1994年10月德國研制的泮托拉唑（pantoprazole）在南非上市，1998年12月日本衛(wèi)材公司又推出新的PPI雷貝拉唑（rabeprazole）并于1999年8月獲FDA批準(zhǔn)在美國上市，PPIs治療胃、十二指腸潰瘍的地位已被國內(nèi)外大量的臨床試驗(yàn)所確立、證實(shí)。奧美拉唑： 1988年由阿斯特拉公

5、司開發(fā)成功，并在瑞典首先上市，1989年通過美國FDA批準(zhǔn)在美國銷售，商品名為洛賽克。該品曾于1998-2000年連續(xù)3年成為全球暢銷藥之冠，是20世紀(jì)消化性潰瘍治療史上的新里程碑。10多年來阿斯利康制藥公司的產(chǎn)品洛賽克在患者中影響深刻，是治療消化性潰瘍最主要的藥物之一。奧美拉唑靜脈注射治療上消化道出血療效是迅速而肯定的，明顯優(yōu)于法莫替丁靜脈注射，且不良反應(yīng)少。速釋奧美拉唑制劑：速釋奧美拉唑制劑包括含碳酸氫鈉的口服懸浮液干粉劑，由Santarus公司開發(fā)的，代號：SAN-05，商品名為Acitrel,:zegerid），另外還有正在開發(fā)中的咀嚼片（代號：SAN-15）和膠囊劑，用于治療需快速起

6、效和持續(xù)起效的患者包括兒童。在美國近300例符合要求的成人患者中所進(jìn)行的多中心研究表明，本品在預(yù)防上胃腸道出血方面的有效性像靜脈給以西米替丁一樣有效。 奧美拉唑口服懸浮液干粉劑早已在美國上市，商品名：zegerid，本品是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)可用于降低上消化道出血的藥物。在36例GERD患者中所進(jìn)行的臨床研究表明，每天口服本品1次40mg平均胃內(nèi)pH為4.7,比較口服同樣劑量的泮托拉唑pH為2,zegerid組pH4者占55%,泮托拉唑組占27%, zegerid組夜間反酸者占53%,后者占78%。每天口服本品2次每次20mg平均胃內(nèi)pH為4.7,比較口服同樣劑量泮托拉唑者為1.9,zegeri

7、d組pH4者占79%,后者占31%, zegerid40mg和泮托拉唑40mg組平均胃內(nèi)pH分別為6.5利1.5,胃內(nèi)pH4者分別占92%和37%，夜間反酸者分別占12%和71。每天1次zegerid40mg在24小時(shí)控制pH方面與每天2次、每次40mg泮托拉唑者無明顯差別，但是均每天2次、每次40mg給藥，zegerid組則明顯優(yōu)了泮托拉唑。2005年4月和5月Santarus公司又向FDA分別提出本品膠囊劑和咀嚼片劑的新藥申請。蘭索拉唑（Lansoprazole）：蘭索拉唑（Lansoprazole）是奧美拉唑升級換代產(chǎn)品蘭索拉唑?yàn)橐恍滦鸵种莆杆岱置谒幬?，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是側(cè)鏈中導(dǎo)入氟元素的取代

8、苯并咪唑化合物，使其生物利用度較奧美拉唑提高了30%以上，而對幽門螺桿菌的抑菌活性比奧美拉唑提高了4倍。泮托拉唑（Pantoprazole）：泮托拉唑是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之后在全球第3個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑。該藥具有較高的選擇性和生物利用度，在臨床治療中以高度的安全性受到醫(yī)生和患者的認(rèn)可，從而推動(dòng)了產(chǎn)品市場的增長。雷貝拉唑（rabeprazole）：雷貝拉唑是一種抗分泌作用的可逆性的質(zhì)子泵抑制劑，具有較高的PKaA值，在體外其抗分泌活性比奧美拉唑強(qiáng)210倍，口服可在體內(nèi)快速活化，與質(zhì)子泵結(jié)合發(fā)揮抑酸作用。 除上述已上市的PPI類藥物外，目前國外一些企業(yè)還正在研究開發(fā)一系列新PPI，有的品種即將

9、上市，現(xiàn)將正在研究開發(fā)中的新品種的進(jìn)展情況介紹如下：1.泰妥拉峻 ： 泰妥拉唑（Tcnatoprazole,代號TU-199）是日本東京田邊公司研究的新品種，并與北陸公司共同開發(fā)，商品名：Protop。 三菱一東京制藥有限公司也巳提出上市申請，商品名：ulsacare，用于治療十二指腸潰瘍。 法國Negma公司由三菱公司獲得許可，但是到目前為止，無論在日本還是在法國均仍未批準(zhǔn)本品上市。 對狗進(jìn)行的試驗(yàn)表明，泰妥拉唑可抑制組胺，五肽胃泌素，和卡巴膽堿所誘導(dǎo)的泌酸作用，ED50 分別為3.4, 5.9和2.9mg/kg。本品的抗泌酸作用和抗?jié)冏饔镁鶅?yōu)于奧美拉唑和蘭索拉唑。 法國的研究者在自愿者中

10、所進(jìn)行的比較研究指出，本品在血清中的半衰期較同類品種長7倍，與埃索拉唑比較，每天均口服1次40mg,泰妥拉唑夜間的抑酸作用明顯強(qiáng)于埃索拉唑。 加拿大的研究者在30例健康男子Hp陰性的自愿者中所進(jìn)行的比較研究進(jìn)一步證明，每天均口服1次40mg泰妥拉唑在血清中的半衰期為9.28± 6.41小時(shí)，明顯長于埃索拉唑的1.44±0.29小時(shí)，血濃度也明顯高于后者（7008.72±1927.57ng/ml對 1128.10±491.0 lng/ml小時(shí)，泰妥拉唑具有明顯長時(shí)間的抑酸作用，和較短時(shí)間的夜間酸反跳，結(jié)論認(rèn)為，對每天給藥1次已有PPI無效的患者，泰妥拉唑在

11、臨床上可能會(huì)更有效。 在日本對胃潰瘍和十二指腸潰瘍患者所進(jìn)行的雙盲臨床比較研究表明，每天早飯后口服10mg 泰妥拉唑與每天早飯后口服20mg奧美拉唑的內(nèi)鏡檢治愈率是可比的，詳見下表： 胃潰瘍 4周治愈率 8周治愈率泰妥拉唑組 63.2%(72/114例) 90.6%(106/117例)黑蒸拉唑組 50.0%(62/105例) 89.4%(1O1/l13例)十二指腸潰瘍 3周治愈率 6周治愈率泰妥拉唑組80.8%(8099例) 98.0%(99/101例)奧美拉唑組 79.4%(77/97例) 96.0%(97/101例)期臨床試驗(yàn)表明，泰妥拉唑的副作用發(fā)生率與奧美拉唑無顯著性差別，如在胃潰瘍的

12、研究中，泰妥拉唑組的副作用發(fā)生率為0.8%（1/132例），比較奧美拉唑組為1.5%（2136例），在十二指腸潰瘍研究中，副作用發(fā)生率分別為2.5%（3/121例）和4.1（5/122例）。2.Revaprazan：Revaprazan韓國YuHan公司研發(fā)的新型可逆性質(zhì)子泵抑制劑，代號：YH-1885，體外和體內(nèi)研究表明本品具強(qiáng)的抗泌酸作用，毒性低，對大、小鼠、和狗的單劑口服LD50均5000mg/kg。本品體內(nèi)分布良好，在胃組織中具高濃度，在大鼠和狗中，本品Tmax（小時(shí)）和生物利用度分別為1.5、0.9和15%和51%。本品許可證已轉(zhuǎn)讓給GlaxoSmithKline公司（代號： SB-

13、）。在韓國己完成本品治療胃十二指腸潰瘍、功能性消化不良、和胃食管反流性疾病的期臨床研究，表明本品的有效性可與不可逆性質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和雷尼替丁相比。在韓國15個(gè)單位總共228例十二指腸潰瘍患者中所進(jìn)行的4周多中心、隨機(jī)、雙盲期臨床比較研究表明，接受Revaprazan200mg（每天1次）治療者治愈率為91.7%（ITT）或94.4%（PP），比較接受奧美拉唑20mg（每天1次）治療者治愈率為91.3%（ITT）或92.3%（PP），兩組間無顯著性差別。結(jié)論認(rèn)為Revaprazan在治愈十二指腸潰瘍和減輕白天和晚上疼痛方面的有效性像奧美拉唑一樣有效，耐受性均良好。3.Ilaprazole

14、： Ilaprazole是韓國-Yang公司正在開發(fā)中的質(zhì)子泵抑制劑，代號：IY-81149，在加拿大進(jìn)行的期臨床研究表明，本品的有效性為奧美拉唑的4倍。目前己在韓國上市。三、合成路線及選擇:(一)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(7-7)反應(yīng)：這條路線的核心問題是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）與2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽（7-7）兩個(gè)關(guān)鍵中間體。（1）、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成：（2）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的合成： 以2,3,5-三甲基吡啶（

15、7-14） 為原料： 工業(yè)上采用此路線生產(chǎn)奧美拉唑 以3,5-二甲基吡啶（7-15） 為起始原料：此路線與路線相似，在2,3,5-三甲基吡啶（7-14）的來源得到解決后，逐漸被路線代替。（3）奧美拉唑的合成：5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）與2氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽（7-7）在堿性條件下，發(fā)生Williams反應(yīng)，生成硫醚（7-8）。間氯過氧苯甲酸（MCPBA)和高碘酸鈉是將硫醚氧化成亞砜的常用試劑，該步反應(yīng)收率在70%以上。此路線具有合成路線短，收率高的特點(diǎn)，是國內(nèi)廠家生產(chǎn)奧美拉唑（7-1）采用的路線。（二）、2氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑與3,5-二甲

16、基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反應(yīng)：與路線一相似，但是兩種原料來源困難，合成難度大，文獻(xiàn)資料少，實(shí)用價(jià)值不大。（三）、4-甲氧基鄰苯二胺和2-(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基甲酸反應(yīng)：缺點(diǎn)：（7-23）合成路線長，制備困難，使整個(gè)路線較長，后處理麻煩，總收率低于路線一。（四）、5-甲氧基-2-甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑堿金屬鹽與1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓鹽反應(yīng)：不使用制備困難的2-鹵代吡啶，但是堿金屬鹽（7-25）要求在低溫下進(jìn)行制備，丁基鋰價(jià)格昂貴而且遇水和空氣分解，反應(yīng)條件要求苛刻。綜上可知：由5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇與2氯甲基-3,5-二甲基-4

17、-甲氧基吡啶鹽酸鹽在堿性條件下，發(fā)生Williams反應(yīng)，生成硫醚后再制備奧美拉唑是最優(yōu)的合成路線。四、生產(chǎn)工藝原理及其過程：（一）、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇生產(chǎn)工藝原理及其過程：1、原料4-甲氧基-2-硝基苯胺的制備：（1）4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制備：a.工藝原理：(a).硝化劑硝酸具有氧化性，為防止氨基氧化，需在硝化前乙酰化保護(hù)氨基；(b).-NH3有強(qiáng)吸電子作用，屬于鄰對位定位基，在酸性條件下生成銨鹽后將變?yōu)殚g位定位基。（2）4-甲氧基-2-硝基苯胺的制備：2、產(chǎn)品5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制備：（1）4-甲氧基鄰苯二胺的制備：a.工藝原理：b.注：4-甲

18、氧基鄰苯二胺性質(zhì)不穩(wěn)定，空氣中易氧化，不宜存放，故反應(yīng)溫度不宜超過40，否則產(chǎn)物氧化，也不宜低于20，否則有鹽析出，影響萃取效果。（2）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制備：（二）、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的生產(chǎn)工藝原理及其過程：1、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備：（1）2,3,5-三氧甲基吡啶-N-氧化物的制備：a.工藝原理： 冰乙酸與過氧化氫混合生成過氧乙酸，質(zhì)子化的過氧乙酸親電進(jìn)攻吡啶上的N原子，生成吡啶的N-氧化物。b.反應(yīng)條件與影響因素：(a).過氧乙酸和過氧化氫均為弱氧化劑，在氧化溫度為8090，時(shí)間為24h的反應(yīng)條件下，2,3,5

19、-三甲基吡啶之發(fā)生N-氧化，吡啶環(huán)及其環(huán)上甲基較穩(wěn)定。(b).用40%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至14進(jìn)行后處理，可將殘余的乙酸成鹽溶于水，從而與氧化物分離。（2）4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備：a.工藝原理： 濃硝酸和濃硫酸按一定比例組成硝化劑，濃硫酸供質(zhì)子能力強(qiáng)于硝酸，有利于硝酸解離為NO2+ 。吡啶屬于缺電子雜環(huán)，環(huán)上電子云密度與硝基苯相當(dāng)，但吡啶N-氧化物情況有所不同。因氧子與雜環(huán)形成給電子性的 p- 共軛，其親核能力大于相應(yīng)的吡啶核，所以較容易進(jìn)行硝化反應(yīng)，硝基進(jìn)入雜原子的對位。對于2,3,5-三甲基吡啶N-氧化物，在N-氧化物和三個(gè)甲基的共同作用下，吡啶環(huán)的親電活性大

20、大提高。在混酸作用下，硝基進(jìn)入電子云密度較高的4位，而6位產(chǎn)物較少。b.反應(yīng)條件及影響因素(a).提高溫度，硝化反應(yīng)速率加快。但是隨著反應(yīng)溫度的提高，氧化、斷鍵、多硝化和硝基置換等副反應(yīng)也可能增加。硝化反應(yīng)為放熱反應(yīng)，反應(yīng)活性高的化合物硝化時(shí)可放出大量的熱，如不及時(shí)冷卻，熱量累積，促使溫度驟然上升，引起熱分解等副反應(yīng)，操作時(shí)應(yīng)特別小心。 (b).在使用混酸做硝化劑時(shí)，工業(yè)生產(chǎn)中用“硫酸脫水值”（DVS）表示硫酸中硝酸及水分含量和硝酸與被硝化物的配比之間的關(guān)系。一般DVS值越高，消化能力越強(qiáng)。（3）4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備：a.工藝原理： 吡啶為缺電子芳環(huán)，對4位硝基

21、的束縛能力較弱，在強(qiáng)親核試劑烷氧負(fù)離子的進(jìn)攻下，以雙分子歷程硝基被烷氧基取代，4位形成放環(huán)烷烴混合醚結(jié)構(gòu)。b. 反應(yīng)條件與影響因素： (a).4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物與甲醇鈉的摩爾配比為1:1.5，通過增加甲醇鈉的配比，可提高4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N氧化物的轉(zhuǎn)化率。 (b).產(chǎn)物易吸潮，干燥處存放。2、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備：（1）3,5-氯甲基-2-羥甲基-4-甲氧基吡啶的制備：a.工藝原理：首先4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物與乙酸酐作用發(fā)生重排反應(yīng)，生成2位乙酰氧甲基，然后再堿性條件下水解生成2位羥甲基。重排反

22、應(yīng)無論是自由基歷程，還是離子對歷程，質(zhì)子離去的決定反應(yīng)速度。b.反應(yīng)條件與影響因素：(a).重排反應(yīng)溫度為110，低于乙酸酐的沸點(diǎn)，目的在于防止乙酸酐分解。水解反應(yīng)在氫氧化鈉溶液中進(jìn)行，回流3h，使反應(yīng)完全。(b).重排反應(yīng)為無水操作，微量的水對脫質(zhì)子反應(yīng)不利，可阻斷重排反應(yīng)的進(jìn)行。(c).重排反應(yīng)中乙酸酐具有反應(yīng)物和反應(yīng)溶劑雙重作用，將過量的乙酸酐回收套用，可降低成本。 （2）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備：a.工藝原理： 二氯亞砜是常用的氯化劑，在反應(yīng)中生成的氯化氫和二氧化硫均為氣體，易揮發(fā)除去，無殘留物，后處理方便。二氯亞砜與醇首先生成氯化亞硫酸酯，氯化亞硫酸酯分解放出二氧化硫，分解方式與溶劑有關(guān)。以氯仿為反應(yīng)溶劑，應(yīng)按SN1機(jī)理進(jìn)行，氯離子進(jìn)攻碳正離子，形成2位氯甲基。b.反應(yīng)條件與影響因素： (a).生成氯化亞砜硫酸酯的反應(yīng)是煩熱反應(yīng)，因此溫度控制在0以下；室溫進(jìn)行氯代反應(yīng)。(b).二氯亞砜和氯化亞砜硫酸酯遇水分解，應(yīng)無水操作。（三）奧美拉唑的工藝原理及其過程：1、工藝流程圖：氧化硫醚氧化亞砜進(jìn)一步氧化砜2、生產(chǎn)過程：（1）、5-甲氧基-2-(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基-1-H-苯并咪唑的制備：制備硫醇鈉Williams反應(yīng)氧化硫醇（2）、將