注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉消化科專(zhuān)輯內(nèi)容

1、一、頭孢曲松簡(jiǎn)介羅氏于1982首次在瑞士上市頭孢曲松（商品名為Rocephin®，中文商品名為羅氏芬®），1994年進(jìn)口產(chǎn)品進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，1997在上海羅氏制藥有限公司進(jìn)口分裝的國(guó)產(chǎn)品羅氏芬®面世，迄今為止仍是唯一可以一天給藥一次的長(zhǎng)半衰期三代頭孢菌素。羅氏芬®的產(chǎn)品定位：一天一次給藥，最具藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值的抗生素(顯著降低感染治療和外科預(yù)防費(fèi)用)。頭孢曲松具備以下諸多優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜廣保證了卓越的療效對(duì)臨床常見(jiàn)病菌，頭孢曲松均有優(yōu)良抗菌活性。以下細(xì)菌對(duì)頭孢曲松敏感: 革蘭氏陽(yáng)性需氧菌 金黃色葡萄球菌；凝固酶陰性葡萄球菌；無(wú)乳鏈球菌(-溶血性，B族) ；(甲氧

2、西林敏感)-溶血性鏈球菌(非A、非B族)；草綠色鏈球菌；化膿性鏈球菌(-溶血性，A族) ；肺炎鏈球菌。注：耐甲氧西林葡萄球菌，對(duì)包括頭孢曲松在內(nèi)的頭孢菌素耐藥。一般來(lái)說(shuō)，糞鏈球菌、屎腸球菌、單核細(xì)胞增多性李斯德桿菌也對(duì)頭孢曲松耐藥。革蘭氏陰性需氧菌 魯氏不動(dòng)桿菌；莫拉氏菌屬(其他)*；硝酸鹽陰性不動(dòng)桿菌 (多為鮑曼氏菌)* 摩根桿菌；嗜水氣單胞菌；淋球菌；糞產(chǎn)堿桿菌；腦膜炎奈瑟氏菌；糞產(chǎn)堿黃桿菌；多殺巴氏桿菌；類(lèi)產(chǎn)堿桿菌；志賀氏鄰單胞菌；伯氏包柔體；奇異變形桿菌；二氧化碳嗜纖維菌屬；彭氏變形桿菌*；迪沃斯枸櫞酸桿菌；普通變形桿菌；弗勞地枸椽酸桿菌*；洋蔥假單胞菌*；大腸桿菌；螢光假單胞菌*；產(chǎn)

3、氣腸桿菌*；假單胞菌屬(其他)*；陰溝腸桿菌*；雷極氏普魯菲登斯氏菌；桿菌屬(其他)*；普魯菲登斯氏菌屬(其他)；杜克嗜血桿菌；傷寒沙門(mén)桿菌；流感嗜血桿菌；沙門(mén)桿菌屬(非傷寒)；副流感嗜血桿菌；粘質(zhì)沙雷氏菌；海馬槽哈夫尼亞菌；沙雷氏菌屬(其他)；催產(chǎn)克雷白氏菌；志賀氏菌屬；肺炎克雷白氏菌*；孤菌屬；卡他摩拉克氏菌(卡他布蘭漢氏菌)；結(jié)腸炎耶爾森桿菌；奧斯陸摩克拉氏菌；耶爾森桿菌屬(其他)；* 這些種類(lèi)中的一些分離菌對(duì)頭孢曲松耐藥，主要是由于產(chǎn)生染色體編碼的- 內(nèi)酰胺酶所致。 * 這些種類(lèi)中的一些分離菌的耐藥，是由于產(chǎn)生廣譜的、質(zhì)粒傳遞的-內(nèi)酰胺酶所致。 注：以上細(xì)菌的許多菌株對(duì)其他多種抗生素耐

4、藥，如氨基-和酰脲-青霉素，老一代的頭孢菌素和氨基糖甙抗菌素等，但對(duì)頭孢曲松敏感。梅毒螺旋體在體外和動(dòng)物試驗(yàn)中對(duì)頭孢曲松敏感，臨床調(diào)查顯示，一期和二期梅毒對(duì)頭孢曲松反應(yīng)良好，綠膿假單胞菌除一小部分外，對(duì)頭孢曲松耐藥。厭氧菌 類(lèi)桿菌屬(膽汁敏感)*；梭狀芽胞桿菌屬(不包括產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌群) 核梭桿菌；梭桿菌屬(其他)；厭氧加夫基氏球菌(消化球菌)；消化鏈球菌屬* 這些種類(lèi)中的一些分離菌由于產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶而對(duì)頭孢曲松耐藥。 注：產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的類(lèi)桿菌屬的某些菌種(值得注意的是：脆弱類(lèi)桿菌)對(duì)頭孢曲松耐藥，難辨梭狀芽胞桿菌對(duì)頭孢曲松耐藥。 獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)保證了安全性頭孢曲松的半衰期長(zhǎng)，平均8小

5、時(shí)，是頭孢菌素中最長(zhǎng)的，一天用一次即能保持24小時(shí)有效血藥濃度。這意味著： 避免病人夜間給藥，減少病人每天給藥次數(shù)，減少醫(yī)護(hù)人員工作量。 將住院治療改為門(mén)、急診治療，減少不必要的住院，并且減少院內(nèi)感染發(fā)生率。 減少住院天數(shù)，顯著降低醫(yī)療費(fèi)用。 增加門(mén)、急診病人治療的依從性。頭孢曲松呈雙向排泄，4050經(jīng)肝排泄，5060經(jīng)腎排泄。病人肝功能或腎功能有損害時(shí)，不需要減量。使用本品后不良反應(yīng)多為輕度，停藥后會(huì)消失。自上市以來(lái)，全球超過(guò)兩億病人使用，充分證明頭孢曲松是安全可靠的抗菌藥物，并由此長(zhǎng)年來(lái)保持暢銷(xiāo)藥地位。強(qiáng)大迅速的組織穿透作用頭孢曲松的組織穿透性較好，分布廣泛。在肺臟、心臟、膽道、肝臟、扁桃

6、體、中耳及鼻粘膜、骨骼、腦脊液、胸膜液、前列腺液及滑膜液等60多種組織和體液中藥物濃度保持高于感染致病菌的最低抑菌濃度達(dá)24小時(shí)以上。靜脈使用頭孢曲松后能迅速?gòu)浬⒅灵g質(zhì)液中，并保持對(duì)敏感細(xì)菌的殺菌濃度達(dá)24小時(shí)。頭孢曲松可穿透特殊組織。成年腦膜炎病人每公斤體重使用頭孢曲松50毫克，于224小時(shí)內(nèi)腦脊液中的濃度可高于最常見(jiàn)的腦膜炎致病菌最低抑菌濃度的數(shù)倍。頭孢曲松能透過(guò)新生兒、嬰兒及兒童感染的腦膜。新生兒與嬰兒每公斤體重分別靜脈注射頭孢曲松50100毫克，24小時(shí)后腦脊液中頭孢曲松的濃度大于1.4毫克/升，靜脈注射4小時(shí)后腦脊液濃度達(dá)峰值，平均 18毫克/升，細(xì)菌性腦膜炎時(shí)腦脊液平均彌散度占血濃

7、度的17而無(wú)菌性腦膜炎時(shí)僅占4。頭孢曲松能透過(guò)血腦屏障和血胰屏障，可用于治療腦膿腫或急性胰腺炎等多種疾病。頭孢曲松能透過(guò)胎盤(pán)，在乳汁中也有少量分泌。 抗感染經(jīng)驗(yàn)性治療的理想用藥HAP& CAP院外肺炎的常見(jiàn)病原菌肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌等對(duì)頭孢曲松非常敏感，國(guó)內(nèi)、外報(bào)道敏感率幾乎都是百分之百。其他革蘭陰性菌如腸桿菌科細(xì)菌引起的院外肺炎，對(duì)頭孢曲松也十分敏感。研究表明，頭孢曲松對(duì)于呼吸道感染特別是肺炎來(lái)說(shuō)，可以作為非重癥院內(nèi)獲得性肺炎（HAP）經(jīng)驗(yàn)性治療的一線用藥。2005年，美國(guó)社區(qū)獲得性肺炎（CAP）抗生素選擇指南指出，頭孢曲松是中重度社區(qū)獲得性肺炎（CAP）經(jīng)驗(yàn)性治療的

8、一線用藥。頭孢曲松也是院外肺炎的一線用藥，特別是對(duì)院外中、重度肺炎。頭孢曲松可與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)聯(lián)用，以覆蓋支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等非典型病原菌。因重癥肺炎常常是混合菌感染。如懷疑病原菌為，頭孢曲松可與萬(wàn)古霉素聯(lián)用；如果懷疑為厭氧菌，頭孢曲松可加用甲硝唑或林可霉素。泌尿系統(tǒng)感染 頭孢曲松對(duì)泌尿道感染常見(jiàn)致病菌高度有效頭孢曲松在泌尿道 ( 包括前列腺 ) 中濃度明顯高于常見(jiàn)病原菌的 MIC90頭孢曲松以原形經(jīng)肝腎雙線排泄，對(duì)腎功能不全患者勿需調(diào)整劑量 一天一次頭孢曲松，對(duì)泌尿道感染有24小時(shí)抗菌療效腹腔感染 頭孢曲松對(duì)腹腔感染常見(jiàn)病原菌有良好的抗菌效果對(duì)需氧菌和厭氧菌的混合感染 , 頭孢曲松聯(lián)合甲硝唑

9、是最佳選擇 一天一次頭孢曲松，對(duì)腹腔感染有24小時(shí)的殺菌活性頭孢曲松為肝腎雙重排泄 , 使用更安全  嬰兒及兒童感染頭孢曲松對(duì)兒童安全有效。對(duì)頭孢曲松敏感的致病菌引起的兒童各種感染，如：膿毒血癥、敗血癥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，尤其是腦膜炎；腹部感染，如腹膜炎、胃腸道感染；呼吸道感染，尤其是肺炎、耳鼻喉感染；腎臟及泌尿道感染；骨、關(guān)節(jié)、軟組織、皮膚及傷口感染；免疫機(jī)制低下病人感染；淋球菌感染；術(shù)前預(yù)防感染。 頭孢曲松兒科推薦劑量（建議以下面劑量每日使用一次）新生兒（14天）：每日劑量為按體重2050毫克/公斤無(wú)需區(qū)分早產(chǎn)嬰兒及足月嬰兒。 嬰兒及兒童（15天12歲）：每日劑量按體重2080毫

10、克/公斤 細(xì)菌性腦膜炎患兒，開(kāi)始治療劑量每日100毫克/公斤（不超過(guò)4克），每日一次。一旦確認(rèn)了致病菌及藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果，則可以酌情減量。 體重50公斤或以上兒童，應(yīng)使用通常成人劑量。 二、頭孢曲松耐藥嚴(yán)重隨著在臨床上的廣泛使用和不合理應(yīng)用，醫(yī)院感染和社區(qū)感染病原菌的耐藥性普遍存在，產(chǎn)酶菌的產(chǎn)酶量及種類(lèi)也不斷增多，導(dǎo)致頭孢曲松的療效降低或無(wú)效，給臨床上治療感染性疾病帶來(lái)極大的困難。研究顯示，革蘭陰性菌對(duì)頭孢曲松的耐藥率普遍偏高：見(jiàn)表1表1 頭孢曲松對(duì)常見(jiàn)革蘭氏陰性桿菌的耐藥率（%）抗生素大腸埃希菌( n = 278)克雷伯菌屬( n = 164)變形桿菌屬( n = 14)腸桿菌屬( n = 43

11、)嗜麥芽窄食單胞菌( n = 23)RIRIRIRIRI頭孢曲松48.910.453.09.814.30.058.111.6100.00.0注: R= 耐藥 I= 中介位細(xì)菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶是-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素獲得耐藥的最主要機(jī)制。-內(nèi)酰胺酶主要分為頭孢菌素酶（AmpC）、金屬-內(nèi)酰胺酶和超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）。在眾多的-內(nèi)酰胺酶中ESBLs對(duì)臨床威脅最大:見(jiàn)表2表2 頭孢曲松對(duì)產(chǎn)與不產(chǎn)ESBLs的三種腸桿菌科菌的體外抗菌活性細(xì) 菌耐藥率%敏感率%MIC50(mg/L)MIC90(mg/ L)大腸埃希菌不產(chǎn)ESBLs（n155）3.992.30.0641產(chǎn)ESBLs（n216）58.87.

12、464256肺炎克雷伯菌不產(chǎn)ESBLs（n191）3.191.60.0642產(chǎn)ESBLs（n126）61.915.164256從上表可以看出，頭孢曲松對(duì)不產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌耐藥率為3.9%，對(duì)產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌耐藥率為58.8%；對(duì)不產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌耐藥率為3.1%，對(duì)產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌61.9%；不產(chǎn)ESBLs奇異變形桿菌為0?？梢?jiàn)產(chǎn)ESBLs酶的細(xì)菌對(duì)頭孢曲松的耐藥性很強(qiáng)。 衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：大腸埃希菌對(duì)頭孢曲松耐藥率為56.3%，肺炎克雷伯菌耐藥率為40.9%，志賀菌屬耐藥率為34.5%，陰溝腸桿菌耐藥率為53.9%，產(chǎn)氣腸桿菌耐藥率為49%；弗勞地

13、枸櫞酸菌耐藥率為51.8%；粘質(zhì)沙雷菌耐藥率為37.2%。廣東省大腸埃希菌耐藥率為54.1%，肺炎克雷伯菌耐藥率為51.3%，陰溝腸桿菌耐藥率為59.2%；產(chǎn)氣腸桿菌耐藥率為45.2%；耐藥情況基本與全國(guó)比較吻合(來(lái)自衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(Mohnarin)革蘭陰性桿菌耐藥情況2006-2007年度報(bào)告)。而頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦的耐藥性僅是頭孢曲松1/5-1/10，呈現(xiàn)良好的抗菌活性。這提示開(kāi)發(fā)頭孢曲松和-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑是抵抗細(xì)菌耐藥性的有效手段。頭孢類(lèi)抗生素包括西力欣®與力復(fù)樂(lè)®(頭孢呋辛)、羅氏芬®（頭孢曲松）、凱福隆®

14、(頭孢噻肟)、復(fù)達(dá)欣®與凱復(fù)定®(頭孢他啶)、馬斯平®(頭孢吡肟)等二代以上的頭孢類(lèi)大產(chǎn)品之所以迅速成為昨日黃花，就在于中國(guó)特有的濫用，短期內(nèi)透支了產(chǎn)品的療效而產(chǎn)生嚴(yán)重的耐藥性，從而壓縮了產(chǎn)品的生命周期。目前已經(jīng)很少使用以上幾個(gè)頭孢用于重癥感染，轉(zhuǎn)而使用泰能®（亞胺培南和西司他?。?、美平®（美羅培南）、克倍寧®（帕尼培南和倍他米?。┑忍记嗝瓜╊?lèi)、呼吸喹諾酮類(lèi)拜復(fù)樂(lè)®（莫西沙星）、抗真菌威凡® (伏立康唑)、穩(wěn)可信 ®(萬(wàn)古霉素)、他格適® (替考拉寧)和斯沃®(利奈唑胺)等糖肽類(lèi)的聯(lián)合

15、用藥，基本可覆蓋臨床重癥感染的細(xì)菌譜。而特治星®(哌拉西林/他唑巴坦) 和舒普深®(頭孢哌酮/舒巴坦)是幸存下來(lái)為數(shù)不多的常青樹(shù)，一正一反的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)可佐證頭孢曲松和-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合是抵抗細(xì)菌耐藥的有效手段。而倍賽他®的最大亮點(diǎn)就是復(fù)方制劑從根本上解決單用頭孢曲松的耐藥性問(wèn)題。此點(diǎn)類(lèi)似輝瑞公司果斷放棄先鋒必®(頭孢哌酮)，轉(zhuǎn)而大力推廣舒普深®(頭孢哌酮/舒巴坦)類(lèi)似。四、頭孢曲松與他唑巴坦配伍的協(xié)同作用-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素(-lactam antibiotics)是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含-內(nèi)酰胺環(huán)的一類(lèi)抗生素。包括青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)、

16、碳青霉烯類(lèi)及-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑等。-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗菌特點(diǎn)：（1）時(shí)間依賴性。（2）作用時(shí)間短：屬于繁殖期快速殺菌劑，只在細(xì)胞分裂期細(xì)胞壁形成的短暫時(shí)間內(nèi)有效。（3）作用時(shí)間晚：只作用于細(xì)胞分裂末期細(xì)胞壁形成的時(shí)間點(diǎn)，是細(xì)胞周期的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。此時(shí)細(xì)菌已經(jīng)有細(xì)胞膜，初步具備細(xì)胞的基本形態(tài)和功能。由于該類(lèi)抗生素品種繁多、抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、安全性好，一直在臨床上廣泛應(yīng)用。目前，抗生素臨床給藥的方案確立主要依賴于藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）參數(shù)。近兩年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素進(jìn)行大量的探索和研究，更多的從分子水平、細(xì)胞層面、動(dòng)態(tài)對(duì)比、整體觀念等來(lái)考察抗生

17、素的作用過(guò)程。有些研究成果甚至顛覆了傳統(tǒng)的觀念。比如：-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素消除速度快，半衰期短，以前認(rèn)為：由于其殺菌效果主要取決于血藥濃度超過(guò)所針對(duì)細(xì)菌的MIC時(shí)間，與血藥峰濃度關(guān)系不大，故其投藥原則應(yīng)縮短間隔時(shí)間，使24小時(shí)內(nèi)血藥濃度高于致病菌MIC的時(shí)間至少在14小時(shí)以上，多采用連續(xù)給藥或一日多次給藥。目前結(jié)合PAE，因其只在細(xì)胞分裂期細(xì)胞壁形成的短暫時(shí)間內(nèi)有效，殺菌療效取決于血藥濃度的高低，所以在短時(shí)間內(nèi)有較高的血藥濃度對(duì)治療有利，主張采用快速靜脈滴注給藥方案，將一次劑量的藥物溶于約100ml輸液中，于0.51h內(nèi)滴完，即可在短時(shí)間內(nèi)達(dá)較高血藥濃度提高療效，又可減少伴藥物分解而產(chǎn)生的致敏反應(yīng)

18、和藥害。若輸液容量過(guò)大，導(dǎo)致輸注時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，雖血藥濃度高于致病菌MIC的時(shí)間較長(zhǎng)，但導(dǎo)致-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)抗內(nèi)酰胺酶的作用被拉長(zhǎng)和延遲，在與細(xì)菌繁殖爭(zhēng)分奪秒的賽跑中處于劣勢(shì)，反而局限了治療效果。據(jù)報(bào)道：采用青霉素1日1次給藥治療敏感金葡菌感染與1日2次給藥法的效果無(wú)顯著性差異(P>0.05)，且不良反應(yīng)明顯減輕，證實(shí)了-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素1日1次給藥的優(yōu)越性。對(duì)此的解釋是：可能是在大劑量應(yīng)用的情況下，其中一部分劑量被用來(lái)消耗-內(nèi)酰胺酶，剩余充足劑量足夠發(fā)揮殺菌作用，達(dá)到集中優(yōu)勢(shì)力量的“重?fù)粜?yīng)”（Hitting hard）。再比如：由-內(nèi)酰胺酶抑制劑與內(nèi)酰胺抗生素組成的復(fù)方制劑越來(lái)越多。以前認(rèn)

19、為不是任意兩種藥物都可以隨便組合在一起，原則上組合在一起的兩種藥物藥代動(dòng)力學(xué)特性應(yīng)很相近，比如半衰期、組織分布、排泄途徑等都應(yīng)盡量一致。如：哌拉西林（t1/2約為1小時(shí)）與他唑巴坦（t1/2約為1小時(shí)）、頭孢哌酮鈉（t1/2b為1小時(shí)）與舒巴坦鈉（t1/2b為1.7小時(shí)）有良好的藥代動(dòng)力學(xué)同步性，從而起到較好的協(xié)同作用，沒(méi)有同步性就缺乏協(xié)同作用。但是一些藥代動(dòng)力學(xué)有顯著差異的組合也表現(xiàn)很好的抗菌活性。這很難用現(xiàn)行理論來(lái)解釋。以前對(duì)抗生素的研究，只重視血藥濃度高于MIC（最小抑菌濃度）的作用時(shí)間（見(jiàn)圖一），即抗生素發(fā)揮殺菌作用的時(shí)間，此階段直接導(dǎo)致細(xì)菌死亡。按照這樣的理論設(shè)計(jì)：對(duì)于時(shí)間依賴性的抗

20、生素使24小時(shí)內(nèi)血藥濃度高于致病菌MIC的時(shí)間越長(zhǎng)越好（多次投藥），而濃度依賴性的抗生素峰血藥濃度越高越好（集中投藥）。而先前理論恰恰忽視了血藥濃度低于MIC的時(shí)間（見(jiàn)圖二），此時(shí)抗生素雖然沒(méi)有殺菌作用，但并非沒(méi)有作用，而是有很強(qiáng)的抑菌作用，導(dǎo)致細(xì)菌停止生長(zhǎng)、繁殖，或者菌體發(fā)生變形（和內(nèi)酰胺類(lèi)楔合形成復(fù)合物或者殘缺細(xì)胞壁約束下的吸水膨脹），從而使細(xì)菌的修復(fù)與再生的時(shí)間延長(zhǎng)，或者更容易被單核細(xì)胞、中性白細(xì)胞等吞噬細(xì)胞識(shí)別和殺傷，待第二日后續(xù)的投藥給予致命的摧毀。近兩年國(guó)際上對(duì)抗生素后效應(yīng)(post antibiotic effect ,PAE) 的研究在抗生素領(lǐng)域異?；钴S，抗生素后效應(yīng)系列參數(shù)的

21、引入，使人們對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素有了重新認(rèn)識(shí)。隨著人們對(duì)抗生素后效應(yīng)研究的不斷深入，制定給藥方案也將變得更加科學(xué)和合理。 圖一 圖二一、有關(guān)抗生素后效應(yīng)(PAE)的概念抗生素后效應(yīng)(post antibiotic effect，PAE)早在1946年即被Parker等發(fā)現(xiàn)，但始終未引起重視，直到1977年，McDonald等才提出了PAE這個(gè)概念。 PAE是指細(xì)菌與抗生素短暫接觸后，當(dāng)抗菌藥物被清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，它是抗生素對(duì)致病微生物所特有的效應(yīng)。PAE只是個(gè)寬泛的概念，常細(xì)分為以下重要參數(shù)?？股貋喴志鷿舛群笮?yīng) (post antibiotic sub MIC effe

22、ct，PASME)最早由Ingle等人提出的，PASME是指細(xì)菌與超抑菌濃度的抗生素接觸后，抗生素被大量消除后, 亞抑菌濃度藥物作用于細(xì)菌，其生長(zhǎng)受到長(zhǎng)時(shí)間延遲的效應(yīng)?？咕幬镌趤喴志鷿舛葧r(shí)的效應(yīng)(sub M IC effect, SME)與PASME不同，SME是指細(xì)菌暴露在亞抑菌濃度下，生長(zhǎng)受到抑制的效應(yīng)。SME常作為PASME的對(duì)照，以比較兩者結(jié)果的差異，從而觀察暴露于高濃度藥物后，細(xì)菌生長(zhǎng)所受的影響。實(shí)際上該參數(shù)更符合抗生素后效應(yīng)的實(shí)際。抗生素后白細(xì)胞活性增強(qiáng)效應(yīng)或抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)(post antibiotic Leukocyte enhancement，PALE)由McDona

23、ld等人于1981年提出的，PALE指在一些抗生素的作用后，白細(xì)胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯增強(qiáng)的現(xiàn)象，這可以看作是另一種形式的抗生素后效應(yīng)，表型是PAE延長(zhǎng)。Gerber觀察到處于PAE期的細(xì)菌在股部患中性粒細(xì)胞減少癥模型中未能被殺死，而在未患中性粒細(xì)胞減少癥的對(duì)照組動(dòng)物中被殺滅的速率很快，從而證明了在體內(nèi)存在PALE。-內(nèi)酰胺酶抑制劑后效應(yīng)(post-lactamase inhibitor effect，PLIE)是指細(xì)菌與-內(nèi)酰胺抗生素/-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑短暫接觸后，只去除-內(nèi)酰胺酶抑制劑，細(xì)菌生長(zhǎng)受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。這種后效應(yīng)不是-內(nèi)酰胺抗生素本身產(chǎn)生的，而是由內(nèi)酰胺酶抑制

24、劑產(chǎn)生。PLIE是在1992年由Thorburn CE等首次提出，隨后不斷地得到了證實(shí)。這些理論的提出對(duì)評(píng)價(jià)抗菌藥物的藥效學(xué)和臨床制定給藥方案提供了重要依據(jù)。二、-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素后效應(yīng)產(chǎn)生機(jī)制關(guān)于-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素產(chǎn)生PAE的機(jī)制至今還不十分明確。-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素能夠與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)共價(jià)結(jié)合，破壞細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌形成無(wú)細(xì)胞壁的環(huán)狀體，PAE就代表了細(xì)菌再合成細(xì)胞壁所需的時(shí)間，即細(xì)菌再合成新的PBPs所需的時(shí)間；另一種可能是抗生素與細(xì)菌細(xì)胞靶酶分子結(jié)合后，抗生素從細(xì)菌靶位解離及酶恢復(fù)活性所需的時(shí)間；此外，抗生素后白細(xì)胞活性增強(qiáng)效應(yīng)(PALE)也是產(chǎn)生體內(nèi)PAE的重要

25、機(jī)制之一，細(xì)菌與高濃度的抗生素接觸后，菌體發(fā)生變形，更易為吞噬細(xì)胞識(shí)別，產(chǎn)生抗生素與白細(xì)胞的協(xié)同效應(yīng)，使細(xì)菌恢復(fù)再生長(zhǎng)的時(shí)間延長(zhǎng)。有關(guān)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的PASME機(jī)制（見(jiàn)圖三）認(rèn)為，當(dāng)細(xì)菌暴露于超抑菌濃度的藥物時(shí), 藥物與菌體的PBPs共價(jià)結(jié)合, 在藥物消除后, 大部分的PBPs仍處于鈍化狀態(tài), 此時(shí)只需少量藥物即可與新合成的PBPs結(jié)合, 使細(xì)菌的生長(zhǎng)被持續(xù)抑制。在人體中, 血清與組織中的藥物濃度均為緩慢下降, 故在2次給藥間隔期間細(xì)菌先接觸超抑菌濃度的藥物，超抑菌濃度的藥物直接殺死細(xì)菌，然后是亞抑菌濃度的藥物,而亞抑菌濃度的藥物足以改變細(xì)菌代謝、細(xì)菌胞壁結(jié)構(gòu)及細(xì)菌的形態(tài), 以至影響細(xì)菌對(duì)上

26、皮細(xì)胞的吸附力, 從而降低其致病力, 且使細(xì)菌更易于被巨噬細(xì)胞吞噬, 故在較長(zhǎng)的給藥間歇期間，PASME和宿主強(qiáng)大的免疫功能對(duì)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)起著重要作用。PLIE可能的機(jī)制是-內(nèi)酰胺酶被酶抑制劑抑制后，細(xì)菌重新產(chǎn)生足夠新酶以水解-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的時(shí)間，或是細(xì)菌潴留的酶抑制劑消耗完的時(shí)間；還有可能就是-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與-內(nèi)酰胺酶抑制劑有協(xié)同作用，即-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素可使-內(nèi)酰胺酶抑制劑更容易的進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞的周漿間隙，而周漿間隙恰是部分革蘭陰性菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶的主要部位；現(xiàn)有的研究表明，PLIE產(chǎn)生可能還與細(xì)菌的生長(zhǎng)速率、細(xì)菌的產(chǎn)酶量及-內(nèi)酰胺酶的類(lèi)型等有關(guān)。 圖三：上圖是正常培養(yǎng)的細(xì)菌。下圖是施用高

27、濃度抗生素培養(yǎng)后的細(xì)菌：膨大的菌體是接觸超抑菌濃度藥物直接死亡的細(xì)菌。未死亡的細(xì)菌在經(jīng)歷超抑菌濃度和亞抑菌濃度的藥物后, 菌體形態(tài)發(fā)生變化，與正常菌體有明顯區(qū)別（如有物質(zhì)泄漏出細(xì)胞壁、菌體表面變粗糙、菌體變大等）。 三、-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素后效應(yīng)的特點(diǎn)多數(shù)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)G+球菌顯示較長(zhǎng)的PAE，但對(duì)G桿菌卻產(chǎn)生很短甚至負(fù)值PAE， G桿菌PAE短原因可能是G桿菌可迅速合成PBPs，恢復(fù)正常生長(zhǎng)；PAE呈負(fù)值原因是-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與G桿菌接觸后，形成了包含數(shù)十個(gè)菌體的絲狀體，藥物被清除后，絲狀體分裂成多個(gè)細(xì)菌，較無(wú)藥對(duì)照組恢復(fù)再生長(zhǎng)快，因而產(chǎn)生了負(fù)值的PAE。而碳青霉烯類(lèi)的PAE較長(zhǎng)，且有明顯的

28、濃度依賴性。亞胺培南/西司他丁(泰能)對(duì)常見(jiàn)致病菌金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌能產(chǎn)生0.63.2h的PAE，隨著藥物濃度增加及接觸時(shí)間延長(zhǎng)，PAE可延長(zhǎng)，但有極限值，于1020 倍MIC接觸2h達(dá)最大值。由于抗生素大量應(yīng)用和濫用，臨床上產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌不斷增多，細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥性日趨嚴(yán)重，解決辦法之一就是將-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復(fù)方制劑，兩者有協(xié)同抗菌作用。近十來(lái)年以來(lái)，隨著-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的廣泛使用，人們又開(kāi)始研究-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑對(duì)產(chǎn)酶-內(nèi)酰胺酶致病菌的PAE。 大量研究發(fā)現(xiàn)，-內(nèi)酰胺類(lèi)

29、抗生素/-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑PASME顯著大于PAE, PASME的存在表明, 在抗菌后效應(yīng)期細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性提高, 即使再接觸亞抑菌濃度的藥物, 仍能顯著抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)PLIE的研究才剛開(kāi)始，自Thorburn CE等首次提出這個(gè)概念以來(lái)，也只有幾篇文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)內(nèi)只有一篇報(bào)道。研究中發(fā)現(xiàn)復(fù)方制劑對(duì)不同產(chǎn)酶菌的PLIE長(zhǎng)短不一，對(duì)同種產(chǎn)酶菌的PLIE也各有不同，可能與細(xì)菌種類(lèi)、細(xì)菌的生長(zhǎng)速率、細(xì)菌的產(chǎn)酶量及產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的類(lèi)型等有關(guān)，但PLIE一般都較對(duì)應(yīng)的PAE長(zhǎng)。四、-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素后效應(yīng)在臨床用藥上的意義 長(zhǎng)期以來(lái),人們把抗生素的最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(

30、MBC)等作為抗生素藥效學(xué)的常用指標(biāo),認(rèn)為抗生素必須達(dá)到并維持有效血藥濃度才能發(fā)揮良好的抗菌作用。隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)PAE的研究逐漸深入，人們開(kāi)始認(rèn)識(shí)到，細(xì)菌與抗生素短暫接觸，達(dá)到抑菌和殺菌的作用濃度,當(dāng)藥物消除，抗生素藥物血濃度低于MIC或MBC后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制。因此，免疫功能正常者發(fā)生感染時(shí)，血藥濃度并沒(méi)有必要始終維持在MIC或MBC之上，所以在確定給藥間隔時(shí)，可根據(jù)血藥濃度超過(guò)MIC或MBC的時(shí)間加上PAE的持續(xù)時(shí)間來(lái)確定，即可延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間。因此，臨床上常用大劑量、長(zhǎng)間隔給藥，能迅速殺滅細(xì)菌，延長(zhǎng)細(xì)菌抑制狀態(tài)，從而達(dá)到或優(yōu)于連續(xù)給藥的效果。在治療敏感金黃色葡萄球菌感染給藥總量相等

31、時(shí)，1日1次與1日2次給藥法效果相似，但1 日1次給藥減少了給藥次數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)會(huì)，同時(shí)也可降低醫(yī)療費(fèi)用。治療鏈球菌性咽炎時(shí)，采用口服阿莫西林(750mg,1次/d )與青霉素V(250mg,3次/d)，療程均為10d，兩者療效沒(méi)有明顯差異。頭孢克肟的半衰期為34h，國(guó)外的一項(xiàng)多中心監(jiān)測(cè)治療顯示,應(yīng)用本品治療6361例患有急性中耳炎、急性鼻竇炎、急性支氣管炎、肺炎和尿道感染等,臨床總有效率達(dá)97.1%,細(xì)菌清除率達(dá)84%90%,其中每日總量不變的情況下，1次比分2次給藥的臨床療效更佳。實(shí)際上，用PASME來(lái)描述-內(nèi)酰胺類(lèi)比PAE更符合體內(nèi)的情況，當(dāng)藥物進(jìn)入人體后，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，其血藥濃

32、度會(huì)逐漸低于MIC，而亞抑菌濃度對(duì)細(xì)菌的作用足以改變其代謝、影響細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)、降低對(duì)上皮細(xì)胞的吸附能力，可繼續(xù)發(fā)揮殺菌作用。研究發(fā)現(xiàn), -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)革蘭陰性菌的PAE效應(yīng)雖然較短，但PASME持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，有利于抑菌效應(yīng)的發(fā)揮。Odenholt等發(fā)現(xiàn)，處于PAE期的細(xì)菌再與0.2、0.3MIC藥物濃度作用，細(xì)菌生長(zhǎng)可被抑制達(dá)67h。因此，青霉素G用于一般感染治療時(shí)，先用4g（640萬(wàn)單位）于1h內(nèi)靜脈滴注，812h后再肌內(nèi)注射0.25g（40萬(wàn)單位），可以達(dá)到較好的治療效果，即先給一個(gè)大劑量4h達(dá)到殺菌作用，未被殺滅的細(xì)菌在亞抑菌濃度下受到較長(zhǎng)時(shí)間抑制，次日，再給予一次大劑量即可造成對(duì)未

33、被殺滅的細(xì)菌徹底摧毀。-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑在進(jìn)入人體后，兩者的血藥濃度都逐漸在下降，在亞抑菌濃度下仍然有較好的抗菌活性，PASME可解釋此現(xiàn)象。-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合應(yīng)用時(shí)，當(dāng)酶抑制劑的血清濃度下降到有效抗菌濃度，甚至清除完全時(shí)，仍能保持有效，PLIE無(wú)疑起到重要作用。Strayer等在動(dòng)物感染模型中發(fā)現(xiàn)，哌拉西林與他唑巴坦復(fù)合給藥，他唑巴坦的血藥濃度在給藥后的23h已低于有效的MIC，但仍然保持著抗菌活性；Aguilar等在體外模擬體內(nèi)血清的克拉維酸濃度，用阿莫西林/克拉維酸與金黃色葡萄球菌接觸8h后，雖然克拉維酸的濃度已接近0，但金黃色葡萄球菌的-內(nèi)酰

34、胺酶活性仍然很低而繼續(xù)保持著抗菌作用。由于-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用，使-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)一些產(chǎn)酶菌株有了較長(zhǎng)的PAE和PASME，同時(shí)也產(chǎn)生了PLIE，為維持和加強(qiáng)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗菌作用起到積極作用?！緟⒖嘉墨I(xiàn)略】倍賽他®（注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉）的臨床研究表明：他唑巴坦配比頭孢曲松，無(wú)論是藥效學(xué)還是藥代動(dòng)力學(xué)，都產(chǎn)生強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的增效協(xié)同作用。一、增效作用：他唑巴坦協(xié)助頭孢曲松大幅降低MIC，顯著提高頭孢曲松的耐酶能力、抗菌活性，增強(qiáng)了頭孢曲松的殺菌效能：頭孢曲松搭配他唑巴坦，他唑巴坦有效抑制細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶的活性，保護(hù)了頭孢曲松在人體內(nèi)不被酶水解和破壞，使因產(chǎn)酶而對(duì)頭孢曲松

35、耐藥的感染菌的MIC降到敏感范圍之內(nèi)，他唑巴坦大幅降低了細(xì)菌對(duì)頭孢曲松敏感的MIC（見(jiàn)圖四），有效提高了細(xì)菌對(duì)頭孢曲松的敏感，不僅恢復(fù)了頭孢曲松的抗菌活性，而且擴(kuò)展并增強(qiáng)了頭孢曲松的抗菌譜，根本的逆轉(zhuǎn)了單用頭孢曲松的高耐藥率，頭孢曲松和他唑巴坦聯(lián)合根本解決單用頭孢曲松的耐藥性問(wèn)題,該復(fù)方制劑優(yōu)于單用頭孢曲松（見(jiàn)圖五）。試驗(yàn)菌試驗(yàn)藥MIC90（mg/L）金黃色葡萄球菌頭孢曲松鈉256頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉64凝固酶陰性葡萄球菌頭孢曲松鈉128頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉64大腸桿菌頭孢曲松鈉128頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉8克雷伯桿菌頭孢曲松鈉128頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉8腸桿菌屬細(xì)菌頭孢曲松鈉64頭孢曲松鈉他唑

36、巴坦鈉8不動(dòng)桿菌頭孢曲松鈉128頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉16沙雷屬細(xì)菌頭孢曲松鈉128頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉8圖四：體外抗菌結(jié)果表明：頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉可增強(qiáng)頭單用孢曲松對(duì)產(chǎn)酶菌株的抗菌活性2-16倍以上。致病菌試驗(yàn)藥ED50（mg/kg)金黃色葡萄球菌頭孢曲松鈉10.3頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉4.0埃希氏大腸桿菌頭孢曲松鈉0.0649頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉0.0056綠膿桿菌頭孢曲松鈉35.4頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉8.2圖五：頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉對(duì)臨床常見(jiàn)致病菌如金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌感染小鼠的體內(nèi)保護(hù)作用優(yōu)于頭孢曲松。二、協(xié)同作用：他唑巴坦賦予的內(nèi)酰胺酶抑制劑后效應(yīng)（PLIE），延長(zhǎng)了頭孢

37、曲松抑菌的持續(xù)作用時(shí)間：他唑巴坦半衰期約為1小時(shí)，快速分布，血藥濃度很快提高，率先消耗細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶，即使他唑巴坦被迅速消除，也將產(chǎn)生較長(zhǎng)的PLIE，由于頭孢曲松的半衰期達(dá)8h以上，故他唑巴坦的PLIE更加延長(zhǎng)了頭孢曲松的作用時(shí)間。隨著頭孢曲松血藥濃度不斷提高，將不斷攻擊細(xì)胞分裂末期細(xì)胞壁形成關(guān)鍵時(shí)間的細(xì)菌，阻撓細(xì)菌形成完整的細(xì)胞壁，頭孢曲松在高于MIC的時(shí)段內(nèi)，直接導(dǎo)致細(xì)菌死亡；在低于MIC的時(shí)段內(nèi)，頭孢曲松也將持續(xù)與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁殘缺，使細(xì)菌無(wú)法形成具備正常完備功能的菌體，使其不能馬上繼續(xù)增生繁殖，產(chǎn)生較好的抑菌作用，同時(shí)降低其致病力,

38、 且使細(xì)菌更易于被巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞等所識(shí)別和吞噬。后續(xù)療程系統(tǒng)給藥，將給致病菌以沉重的打擊和徹底的摧毀（見(jiàn)圖六）。綜上所述，倍賽他®（注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉）在組方科學(xué)合理的基礎(chǔ)上有效的克服了臨床單方頭孢曲松的嚴(yán)重耐藥，抑酶增效、協(xié)同作用顯著，臨床療效優(yōu)于頭孢曲松。相比研發(fā)新型抗菌藥物，縮短了周期，降低了成本，并且療效確切，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，不良反應(yīng)率低，具有較高的臨床推廣價(jià)值，必將再續(xù)頭孢曲松的輝煌！五、倍賽他®簡(jiǎn)明處方資料【成份】本品為復(fù)方制劑，其組分為頭孢曲松鈉和他唑巴坦鈉(3：1)?！拘誀睢勘酒窞榘咨令?lèi)白色粉末或疏松塊狀物、無(wú)臭、有引濕性?！具m應(yīng)癥】本品用于治療對(duì)

39、頭孢曲松單藥耐藥、對(duì)本復(fù)方敏感的產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起的中、重度感染。1、下呼吸道感染：由產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、流感嗜血桿菌等敏感菌所致的肺炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、急性支氣管炎、肺膿腫和其他肺部感染。2、急性細(xì)菌性中耳炎：由產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、莫拉菌屬等敏感菌導(dǎo)致。3、皮膚和皮膚軟組織感染：由產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的金黃色葡萄球菌、表皮鏈球菌、化膿性鏈球菌和其他鏈球菌、大腸埃希菌、腸桿菌屬、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌屬、厭氧球菌等敏感菌導(dǎo)致。 4、尿路感染：由產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌、奇異變形桿菌、肺炎克雷伯菌等敏感菌導(dǎo)致。5、單純性淋?。河僧a(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的淋球菌導(dǎo)致。6、盆腔炎：由產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的淋球菌導(dǎo)致。7、細(xì)菌性敗血癥：由產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬等敏感菌導(dǎo)致的菌血癥和敗血癥。 8、骨和/或關(guān)節(jié)感染：由產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、梭狀芽胞桿菌、奇異變形桿菌等敏感菌導(dǎo)致。9、腹腔內(nèi)感染：由產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌、克雷伯菌屬、脆弱擬桿菌、梭狀芽胞桿菌等敏感菌導(dǎo)致。10、其它：由產(chǎn)-內(nèi)酰