從代謝綜合征看控制血糖重要性

1、從代謝綜合征看控制血糖重要性代謝綜合征概述1 12 23 34 4 Contents Contents糖尿病是糖尿病是MSMS最危險組分之一最危險組分之一強(qiáng)化血糖控制的重要性強(qiáng)化血糖控制的重要性諾和龍在控制血糖中的地位諾和龍在控制血糖中的地位代謝綜合征的概念代謝綜合征的概念 是指在同一個體中多種代謝紊亂聚集存在是指在同一個體中多種代謝紊亂聚集存在的現(xiàn)象，這些異常包括：的現(xiàn)象，這些異常包括： 高血糖高血糖 高血壓高血壓 高血脂高血脂 中心性肥胖中心性肥胖 高凝血狀態(tài)高凝血狀態(tài) 微量蛋白尿微量蛋白尿 代謝綜合征的逐漸認(rèn)識過程代謝綜合征的逐漸認(rèn)識過程代謝綜合征的變遷代謝綜合征的變遷6060年代年代“

2、繁榮綜合征繁榮綜合征”8080年代年代ReavenReaven“X”X”綜合征綜合征“胰島素抵抗綜合征胰島素抵抗綜合征”19951995年年StemStem“共同土壤學(xué)說共同土壤學(xué)說”19981998、19991999、20012001、20042004、20052005年年 WHO(1999)WHO(1999)代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖調(diào)節(jié)受損、糖尿病胰島素抵抗高血壓140/90mmHg甘油三酯 1.7mmol/LHDL-C 男性0.9mmol/L女性0.90女性0.85BMI30kg/m2微量白蛋白尿20g/minNCEP-ATPIII(2002年)代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn) 具備下

3、列3個或更多指標(biāo)空腹血糖空腹血糖6.1mmol/L6.1mmol/L血壓血壓130/85130/85mmHgmmHg甘油三酯甘油三酯1.7mmol/L1.7mmol/LHDL-C HDL-C 男性男性 1.0mmol/L, 1.0mmol/L, 女性女性 1.3mmol/L1.3mmol/L中心性肥胖中心性肥胖 腰圍腰圍 男性男性102102cm,cm,女性女性8888cm cm Clin Cardiol 2002 Mar;25(3):89-90 中國代謝綜合征的定義具備下列3個或更多指標(biāo)： 肥胖： BMI 25 高血壓： BP 140/90mmHg或已確診為高血壓血脂異常：TG 1.7mmo

4、l/L 和/或 HDL-C: 男0.9mmol/L，女性1.0mmol/L 高血糖： FBG 6.1或負(fù)荷后 2hPBG 7.8mmol/L或已確診為DM 中國糖尿病協(xié)會,中華糖尿病雜志,2004年6期 CDSCDS標(biāo)準(zhǔn)的評價標(biāo)準(zhǔn)的評價中國城市社區(qū)中國城市社區(qū)2020歲以上成人中歲以上成人中MSMS的患病率：的患病率： WHO WHO標(biāo)準(zhǔn)為標(biāo)準(zhǔn)為16.1%16.1%； NCEPNCEP標(biāo)準(zhǔn)為標(biāo)準(zhǔn)為9.48%9.48%；CDSCDS標(biāo)準(zhǔn)為標(biāo)準(zhǔn)為13.5%13.5%WHOWHO標(biāo)準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)與NCEPNCEP標(biāo)準(zhǔn)一致率為標(biāo)準(zhǔn)一致率為45.3%45.3%CDS CDS 與與WHOWHO標(biāo)準(zhǔn)一致率為標(biāo)準(zhǔn)一

5、致率為58.1%58.1% 與與NCEPNCEP標(biāo)準(zhǔn)一致率為標(biāo)準(zhǔn)一致率為51%51% 預(yù)測中國人群心腦血管事件預(yù)測中國人群心腦血管事件: : CDS CDS 與與WHOWHO標(biāo)準(zhǔn)要好于標(biāo)準(zhǔn)要好于NCEPNCEP20052005國際糖尿病聯(lián)盟（國際糖尿病聯(lián)盟（IDFIDF）關(guān)于代謝綜合征定義的全球共識關(guān)于代謝綜合征定義的全球共識中心性肥胖中心性肥胖代謝綜合征的核心因素代謝綜合征的核心因素內(nèi)臟脂肪代謝紊亂分泌的細(xì)胞因子內(nèi)臟脂肪代謝紊亂分泌的細(xì)胞因子脂肪組織瘦素瘦素 血管緊張素血管緊張素 抵抗素抵抗素 Plasminogen activator Plasminogen activator inhib

6、itor (PAI-1) inhibitor (PAI-1) IL-6 IL-6 脂聯(lián)素腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子- -a a FFA游離脂肪酸導(dǎo)致“脂毒性”的機(jī)理葡萄糖輸出增加血漿FFA升高 葡萄糖攝取減少 是是2 2型糖尿病和代謝綜合征發(fā)生的中心環(huán)節(jié)型糖尿病和代謝綜合征發(fā)生的中心環(huán)節(jié) 是心血管疾病發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)是心血管疾病發(fā)生的預(yù)測指標(biāo) 與心血管疾病死亡率高度相關(guān)與心血管疾病死亡率高度相關(guān) 猝死的風(fēng)險相應(yīng)增加猝死的風(fēng)險相應(yīng)增加 其預(yù)測心血管疾病和代謝性病變的價值優(yōu)于體其預(yù)測心血管疾病和代謝性病變的價值優(yōu)于體重或體重指數(shù)重或體重指數(shù) World Heart Federation. Availa

7、ble from :/ IDF:IDF:中心性肥胖中心性肥胖代謝綜合征的核心因素代謝綜合征的核心因素IDF(2005)IDF(2005)關(guān)于代謝綜合征的定義關(guān)于代謝綜合征的定義 核心：核心：中心性肥胖：腰圍中心性肥胖：腰圍 男性男性9494cmcm，女性，女性8080cmcm （中國人男性腰圍（中國人男性腰圍 9090cmcm，女性女性 8080cmcm）合并以下合并以下4 4項指標(biāo)中任項指標(biāo)中任2 2項：項：=甘油三酯水平升高：甘油三酯水平升高： 1.7mmol/L1.7mmol/L或已接受相應(yīng)治療或已接受相應(yīng)治療=HDL-CHDL-C水平降低：男水平降低：男0.

8、9mmol/L0.9mmol/L，女性，女性1.0mmol/L1.0mmol/L=血壓升高：血壓血壓升高：血壓130/85130/85mmHgmmHg，或此前已診斷高血壓或此前已診斷高血壓=空腹血糖升高：空腹血糖升高：5.6mmol/L5.6mmol/L，或此前已診斷或此前已診斷2 2型型DMDMInternational Diabetes Federation 2005International Diabetes Federation 2005代謝綜合征的定義目前還在進(jìn)一步擴(kuò)大代謝綜合征的定義目前還在進(jìn)一步擴(kuò)大 高尿酸血癥高尿酸血癥 纖維蛋白原、纖維蛋白原、PAI-1PAI-1 多囊卵巢綜合

9、征多囊卵巢綜合征 黑棘皮癥黑棘皮癥 脂質(zhì)萎縮綜合征脂質(zhì)萎縮綜合征 膽石癥、脂肪肝膽石癥、脂肪肝 阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征（阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS)OSAS) 代謝綜合征的時空概念美國不同年齡層MS (NCEP)的發(fā)病率根據(jù)NHANES 調(diào)查8814名20歲以上美國成年人所得數(shù)據(jù)Prevalence(%) Ford E et al. JAMA. 2002;287:356-359.Age上海地區(qū)代謝綜合征上海地區(qū)代謝綜合征(WHO)患病率患病率17.3%4.25%41.5%動脈粥樣硬化：動脈粥樣硬化： 是心血管病變的病理生理基礎(chǔ)是心血管病變的病理生理基礎(chǔ) 代謝綜合征的危害代謝綜合征的危

10、害: : 致動脈粥樣硬化因子的網(wǎng)絡(luò)致動脈粥樣硬化因子的網(wǎng)絡(luò)動脈粥樣硬化McFarlane S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:713718.遺傳因素環(huán)境因素胰島素抵抗高血糖血脂代謝異常高血壓內(nèi)皮功能異常/ 微量白蛋白尿低纖維蛋白溶解能力炎癥中心性肥胖 Botnia研究： MS(WHO)對心腦血管的危害(3570歲)0510152025冠心病心梗中風(fēng)無 代謝綜合征有代謝綜合征患病率(%)* P 0.001.* Isomaa B et al. Diabetes Care. 2001;24(4):683-689. 6.9 年 追訪 N=3928Bot

11、nia研究： MS(WHO)對死亡率的影響(35-70歲)0510152025所有原因死亡心血管疾病死亡率無 代謝綜合征有代謝綜合征死亡率(%) Isomaa B et al. Diabetes Care 2001;24(4):683-689.* P 0.001. 6.9 年追訪 N=3928 代謝綜合征代謝綜合征火山未爆發(fā)時火山未爆發(fā)時 心腦血管事件發(fā)病代謝綜合征概述1 12 23 34 4 Contents Contents糖尿病是糖尿病是MSMS最危險組分之一最危險組分之一強(qiáng)化血糖控制的重要性強(qiáng)化血糖控制的重要性諾和龍在控制血糖中的地位諾和龍在控制血糖中的地位糖尿病和心血管疾病糖尿病和心

12、血管疾病與非糖尿病相比，糖尿病患者發(fā)生心血管疾病幾率增加了與非糖尿病相比，糖尿病患者發(fā)生心血管疾病幾率增加了2-2-5 5倍倍7575% %的的2 2型糖尿病患者死于心血管疾病型糖尿病患者死于心血管疾病在美國，每年用于治療糖尿病的費(fèi)用約在在美國，每年用于治療糖尿病的費(fèi)用約在900900億美元，治療糖尿億美元，治療糖尿病的每病的每4 4元錢中有元錢中有3 3元錢是用來治療與糖尿病相關(guān)的心血管疾病元錢是用來治療與糖尿病相關(guān)的心血管疾病 Kannel, AHJ, 1990; Ziegler, Diab Metab Rev 1994; NDDG, Diabetes in America.2nd ed.

13、 NIH, 1995; Harris, D. Care 1998; Lowell, Diabetologia, 2000 Haffner SM, Lehto S, R nnemaa T, et al. N Engl J Med. 1998;339:229 -234.研究發(fā)現(xiàn), 無心梗病史的糖尿病患者和無糖尿病的心梗患者有同樣高的心梗危險 糖尿病是CHD的等危癥01020304050607年致死性或非致死性心梗發(fā)病率 糖尿病患者，心梗病史（ n=169）45%無糖尿病，有心梗病史（ n=69）18.8% 糖尿病患者， 無心梗病史（ n=890）20.2%無糖尿病，無心梗病史（n=1304）3.5

14、%The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 188018902004 ESC，Munich 2003-20042003-2004年：歐洲心臟調(diào)查年：歐洲心臟調(diào)查結(jié)論結(jié)論 高達(dá) 2/3 的冠心病患者合并糖尿病前期及糖尿?。↖GR或DM） 冠心病患者是糖尿病的高危人群 代謝綜合征與代謝綜合征與2 2型糖尿病之間的關(guān)系型糖尿病之間的關(guān)系 發(fā)病特點上可以代謝綜合征在前，糖尿病在后。發(fā)病特點上可以代謝綜合征在前，糖尿病在后。也可以相反也可以相反 代謝綜合征代謝綜合征+ +糖尿病是導(dǎo)致

15、心血管疾病的最危險糖尿病是導(dǎo)致心血管疾病的最危險因子因子2 2型糖尿病與代謝綜合征型糖尿病與代謝綜合征邢小燕,楊文英等,中華糖尿病雜志,2004年28.8%63.6%71.4%(%)代謝綜合征Prevalence of CHD by the MS(NCEP) and Diabetes in the NHANES Population Age 50+CHD Prevalence% of Population None MS/No DM28.7%DM/No MS2.3%DM/MS14.8%8.7%13.9%7.5%19.2%Alexander CM et al. Diabetes 2003;52:

16、1210-1214.54.2% 糖尿病為何最危險？糖尿病為何最危險？ 糖尿病本身預(yù)示著胰島素作用不足糖尿病本身預(yù)示著胰島素作用不足 糖尿病聚集了大量的糖尿病聚集了大量的CVDCVD危險因素，如高血危險因素，如高血糖、高胰島素血癥、中心性肥胖、高血壓、糖、高胰島素血癥、中心性肥胖、高血壓、脂代謝紊亂、高凝狀態(tài)等脂代謝紊亂、高凝狀態(tài)等UKPDSUKPDS研究終點與研究終點與HbA1c HbA1c 的關(guān)系的關(guān)系 95% CI)5.07.09.011.0HbA1C (%)020406080微血管病變終點發(fā)生率 (1000-患者-年 -15.07.09.011.0HbA1C (%)心肌梗死BMI per

17、 kg/m2HDL-C per mg/dl decreaseSBP per mm HgFPG per mg/dlNCEP NCEP 代謝綜合征不同組分對糖尿病的預(yù)測代謝綜合征不同組分對糖尿病的預(yù)測: : San Antonio Heart StudyStern MP et al. Ann Intern Med 2002;136:575-581.高血糖氧化應(yīng)激血栓形成粘附分子表達(dá)高血糖加重內(nèi)皮功能失調(diào) 促進(jìn)動脈粥樣硬化病變的發(fā)生和進(jìn)展Ceriello A. Diabetologia. 2003 Mar;46 Suppl 1:M9-16 甘油三酯升高LDL氧化a 因子活化空腹高血糖動脈粥樣硬化餐后

18、高血糖內(nèi)皮功能失調(diào)代謝綜合征概述1 12 23 34 4 Contents Contents糖尿病是糖尿病是MSMS最危險組分之一最危險組分之一強(qiáng)化血糖控制的重要性強(qiáng)化血糖控制的重要性諾和龍在控制血糖中的地位諾和龍在控制血糖中的地位 干預(yù)手段干預(yù)手段 合理生活方式合理生活方式 減重減重 戒煙和戒酒戒煙和戒酒 藥物治療藥物治療強(qiáng)化血糖控制達(dá)標(biāo)的意義 UKPDSUKPDS研究證實研究證實2005IDF 指南ADA, ACE ADA, ACE 和和IDF IDF 血糖控制目標(biāo)血糖控制目標(biāo)1 American Diabetes Association. Diabetes Care 2003; 26:S

19、33S50. 2 American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35S49. 3 American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):4082.4 European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16: 716730.NA110150 睡前血糖 140 180 餐后血糖 11090130 空腹/餐前血糖生化參數(shù) ACE3ADA1,2IDF4 (Europe)mg/

20、dlmmol/lmg/dlmmol/lmg/dlmmol/l 6.05.07.2 10.0 6.5 7 HbA1c (%) 6.5 110 6.0NANA6.08.3 7.8NANANA2007ADA2007ADA：2 2型糖尿病的血糖控制目標(biāo)型糖尿病的血糖控制目標(biāo)* 采用 以DCCT為基礎(chǔ)的評估，目標(biāo)范圍是4%6%，可診斷為無糖尿病。對于患者個人，A1C目標(biāo)盡可能接近正常（6%），同時沒有低血糖# 餐后血糖測試應(yīng)當(dāng)在開始用餐1-2小時后進(jìn)行，一般在糖尿病患者結(jié)果為峰值 ADA. Diabetes Care. 2007;30(suppl 1): S4-S41. 目標(biāo)A1C（%） 7* 餐前血糖

21、 90-130 mg/dL餐后血糖峰值 # 180 mg/dL血壓 130/ 80 mmHg 中國中國2 2型糖尿病患者血糖控制現(xiàn)狀型糖尿病患者血糖控制現(xiàn)狀 HbA1cHbA1c分布情況分布情況潘長玉等，中國城市中心醫(yī)院糖尿病健康管理調(diào)查，中華內(nèi)分泌代謝雜志，20：420-424，2004達(dá)標(biāo)率%血糖達(dá)標(biāo)患者人數(shù)不足 1988-20001988-2000年血糖控制率下降年血糖控制率下降 NHANES (1988-1994) (1999-2000)50403020100%44.5%35.8%A1C 7% 的患者 Koro CE. Diabetes Care 2004;27:17-20血糖控制的障

22、礙 不恰當(dāng)?shù)娘嬍臣斑\(yùn)動不恰當(dāng)?shù)娘嬍臣斑\(yùn)動 缺乏對新治療藥物的了解缺乏對新治療藥物的了解 未針對基本病因治療未針對基本病因治療 治療手段相對保守治療手段相對保守 擔(dān)心藥物副作用擔(dān)心藥物副作用 病人治療順應(yīng)性差（擅自停藥等）病人治療順應(yīng)性差（擅自停藥等） 低血糖低血糖 基層保健系統(tǒng)不完善基層保健系統(tǒng)不完善 缺乏對新治療藥物的了解缺乏對新治療藥物的了解 We have new toys to play with，But we havent learnt how to use them optimally. ADA 2007代謝綜合征概述1 12 23 34 4 Contents Contents糖尿

23、病是糖尿病是MSMS最危險組分之一最危險組分之一強(qiáng)化血糖控制的重要性強(qiáng)化血糖控制的重要性諾和龍在控制血糖中的地位諾和龍在控制血糖中的地位磺脲類藥物受體那格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65 kD）格列本脲（140 kD）Kir 6.2瑞格列奈的藥理特點瑞格列奈的藥理特點起效快：起效快：1515分鐘分鐘作用時間短：作用時間短：1 1小時達(dá)峰小時達(dá)峰代謝快：半衰期僅代謝快：半衰期僅1 1小時，小時，4 4小時基本代謝清除小時基本代謝清除模擬生理胰島素分泌，降低了餐后血糖，隨著葡萄模擬生理胰島素分泌，降低了餐后血糖，隨著葡萄糖毒性作用減輕，胰島素敏感性

24、增強(qiáng)，空腹血糖下糖毒性作用減輕，胰島素敏感性增強(qiáng)，空腹血糖下降降低血糖發(fā)生少，不影響體重低血糖發(fā)生少，不影響體重8%8%通過腎排泄，通過腎排泄，92%92%通過腸道排泄通過腸道排泄 諾和龍的劑量依賴性100250200150090 min60300.5 mg1.0 mg2.0 mg4.0 mg安慰劑 2型糖尿病患者餐時服用諾和龍 Owens et al, Diabetes Care 2000諾和龍對胰島素分泌的刺激 % 單一單一OHAOHA治療效果的薈萃分析治療效果的薈萃分析藥物類別藥物類別降低糖化血紅蛋白水平降低糖化血紅蛋白水平(%)(%)諾和龍諾和龍1.7-1.91.7-1.9磺脲類磺脲類

25、0.9-2.50.9-2.5那格列奈那格列奈0.6-1.00.6-1.0雙胍類雙胍類0.8-3.00.8-3.0TZDTZD1.1-1.61.1-1.6- -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑0.4-1.30.4-1.3Silvio E. JAMA 2002; 287: 360-372.諾和龍控制HbA1與磺脲類、雙胍類相當(dāng)諾和龍模擬生理性胰島素分泌諾和龍諾和龍的藥代動力學(xué)的藥代動力學(xué)服藥后時間(分鐘)0100200瑞 格 列 奈 濃度 (ng/ml)2520151050300400起效時間：030分鐘達(dá)峰時間：1小時半衰期： 1小時4-6小時被清除2 2型糖尿病患者胰島素分泌及餐后血型糖尿病患者胰島素

26、分泌及餐后血糖波動控制糖波動控制諾和龍諾和龍 VS VS 格列美脲格列美脲MR Rizzo, M Barbieri, R Grella, N Passariello, M Barone, G Paolisso Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.目的與試驗設(shè)計目的與試驗設(shè)計目的：比較諾和龍與格列美脲對餐后胰島素分泌目的：比較諾和龍與格列美脲對餐后胰島素分泌和餐后血糖波動的影響和餐后血糖波動的影響對對1414名名2 2型糖尿病患者進(jìn)行的開放、隨機(jī)交叉研究型糖尿病患者進(jìn)行的開放、隨機(jī)交叉研究諾和龍1mg bid格列美脲 2mg/d（4周）（4周）于每個治療期末進(jìn)行進(jìn)餐試驗

27、和高葡萄糖鉗夾試驗諾和龍1mg bid格列美脲 2mg/d2周低熱量飲食入選期2周清洗期MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.諾和龍改善胰島素諾和龍改善胰島素1 1相分泌優(yōu)于格列美脲相分泌優(yōu)于格列美脲高糖鉗夾試驗MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.鉗夾試驗：瑞格列奈治療的患者1相及2相胰島素分泌均顯著優(yōu)于格列美脲諾和龍控制餐后血糖波動顯著優(yōu)于格列美脲MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.進(jìn) 餐 試 驗胰島素分泌血糖控制研究結(jié)論研究結(jié)

28、論在高糖鉗夾研究中，諾和龍在高糖鉗夾研究中，諾和龍 改善改善1 1相及相及2 2相胰島素相胰島素分泌均顯著優(yōu)于格列美脲分泌均顯著優(yōu)于格列美脲在進(jìn)餐試驗中，諾和龍在進(jìn)餐試驗中，諾和龍 控制餐后血糖波動顯控制餐后血糖波動顯著優(yōu)于格列美脲著優(yōu)于格列美脲 MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.諾和龍：快速、早期胰島素釋放抑制肝糖生成， 降低血糖升幅，減小血糖波動 瑞金醫(yī)院的研究瑞金醫(yī)院的研究比較瑞格列奈、格列吡嗪速釋片、格列吡嗪控釋片及格列本脲對胰島比較瑞格列奈、格列吡嗪速釋片、格列吡嗪控釋片及格列本脲對胰島細(xì)胞細(xì)胞分泌胰島素的影響分泌胰島素的影響

29、用靜脈葡萄糖耐量試驗用靜脈葡萄糖耐量試驗 ( IVGTT) ( IVGTT) 測不同時相的胰島素分泌曲線下面積測不同時相的胰島素分泌曲線下面積(AUC)(AUC)評價評價6 6名健康者和名健康者和1010例初發(fā)例初發(fā)2 2型糖尿病患者胰島型糖尿病患者胰島細(xì)胞分泌功能細(xì)胞分泌功能每位受試者分別口服以下藥物每位受試者分別口服以下藥物安慰劑安慰劑0.5mg 0.5mg 諾和龍諾和龍5.0mg 5.0mg 格列吡嗪速釋片格列吡嗪速釋片5.0mg 5.0mg 格列吡嗪控釋片格列吡嗪控釋片2.5mg 2.5mg 格列本脲格列本脲中華內(nèi)分泌代謝雜志2005年6月第21卷第3期諾和龍治療能恢復(fù)2型糖尿病患者1

30、相分泌中華內(nèi)分泌代謝雜志2005年6月第21卷第3期4種藥物均使0180分鐘血糖顯著下降 血糖AUC 0-180min 較安慰劑組下降的百分比中華內(nèi)分泌代謝雜志2005年6月第21卷第3期格列本脲格列吡嗪控釋片格列吡嗪速釋片諾和龍4種藥物均使0-180分鐘胰島素分泌增加胰島素AUC0180min較安慰劑組增加的百分比中華內(nèi)分泌代謝雜志2005年6月第21卷第3期格列本脲格列吡嗪控釋片格列吡嗪速釋片諾和龍研 究 結(jié) 論 諾和龍主要促進(jìn)諾和龍主要促進(jìn)1 1相分泌，使胰島素分泌更符合生相分泌，使胰島素分泌更符合生理模式理模式 在總體血糖控制水平相似的情況下，諾和龍治療組在總體血糖控制水平相似的情況下

31、，諾和龍治療組總的胰島素水平最低總的胰島素水平最低中華內(nèi)分泌代謝雜志2005年6月第21卷第3期諾和龍是聯(lián)合治療的最佳選擇 聯(lián)合治療是糖尿病降糖不可避免的選擇UKPDS UKPDS 研究研究ADOPTADOPT研究研究UKPDS“在2型糖尿病診斷后9年內(nèi)，為強(qiáng)化血糖控制而采取的各種單獨治療的失敗與細(xì)胞功能的進(jìn)行性下降是一致的”ADOPT單藥治療失敗羅格列酮：15二甲雙胍：21格列苯脲：34ADOPT study group,N Engl J Med 2006;355:2427-43.UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.諾和龍可與多種常用降糖藥合用二甲雙胍

32、二甲雙胍胰島素胰島素文迪雅文迪雅拜唐蘋拜唐蘋諾和龍諾和龍1.大型德國試驗 -諾和龍與雙胍類聯(lián)合應(yīng)用的療效*p=0.0001*International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000之前使用雙胍類雙胍類+諾和龍應(yīng)用瑞格列奈羅格列酮聯(lián)合治療2型糖尿病24周研究,252例2型糖尿病患者比單用任一藥物更有效平均空腹血糖平均HbA1c(%)2.瑞格列奈與羅格列酮聯(lián)合治療研究Diabetic Medicine 2004; 21: 329-335.研究目的研究目的在口服藥物失效的在口服藥物失效的2 2型糖尿病患者中型糖尿病患者中, , 比較瑞格列奈與

33、磺脲類藥物聯(lián)比較瑞格列奈與磺脲類藥物聯(lián)合夜間合夜間NPHNPH胰島素的療效胰島素的療效研究方法研究方法 5858例患者隨機(jī)分為瑞格列奈例患者隨機(jī)分為瑞格列奈RepRepNPHNPH組（組（n=40n=40）和磺脲類藥物）和磺脲類藥物SU SU NPHNPH組組（n=18n=18） 5252例患者完成該研究例患者完成該研究 療程共療程共1616周（滴定期周（滴定期4 4周）周）3.比較口服藥物失效的2型糖尿病患者使用瑞格列奈與磺脲類聯(lián)合夜間NPH胰島素的療效Ref: Poster 62, 2003 ADA在口服降糖藥失效的2型糖尿病患者，瑞格列奈與夜間NPH胰島素聯(lián)合使用療效優(yōu)于磺脲類藥物與后者

34、的聯(lián)合 HbA1c(%)FPG(mmol/L)REP+NPHSU+NPH0-1-2-3-41.0與基線值變化的比較研究結(jié)果Ref: Poster 62, 2003 ADA諾和龍安全性研究諾和龍與磺脲類藥物發(fā)生低血糖相對危險性的比較Meta analysis based on 4 one yearcomparative, double blind studies* 諾和龍vs.磺脲類:p0.0300.511.522.533.54諾和龍 格列本脲 格列齊特 格列吡嗪 磺脲類 聯(lián)合用藥 *低血糖發(fā)生率%結(jié)論：在不同程度腎功能損害的患者，使用瑞格列奈，不顯著增加低血糖發(fā)生率 （其中正

35、常、輕度、中度、重度損害的低血糖發(fā)生率統(tǒng)計學(xué)上沒有顯著差異） 多國諾和龍腎臟研究-結(jié)果低血糖發(fā)生率（每周發(fā)生的患者）0123456正常輕度損害中度損害重度損害極重度損害Christoph Hasslacher. Diabetes Care, 2003 (3), 886-891諾和龍諾和龍 在腎功能不全時可安全使在腎功能不全時可安全使用用不同的胰島素促泌劑的清除途徑不同的胰島素促泌劑的清除途徑諾和龍基本不經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全不會造成藥物在體內(nèi)的蓄積諾和龍諾和龍 - - 腎功能不全時可安全使用腎功能不全時可安全使用 92%經(jīng)糞膽途徑排出，不加重腎臟負(fù)擔(dān)，無因腎功經(jīng)糞膽途徑排出，不加重腎臟負(fù)擔(dān)，無

36、因腎功能不全引起的藥物蓄積能不全引起的藥物蓄積 歐洲藥物評審委員會去除了諾和龍歐洲藥物評審委員會去除了諾和龍 “腎功能不全腎功能不全”的藥物禁忌癥，使諾和龍的藥物禁忌癥，使諾和龍成為成為“腎功能不全腎功能不全”的的2型糖尿病患者的首選用藥型糖尿病患者的首選用藥S.Schumacher, et al. Eur J Clin Pharmacol (2001) 57:147-152諾和龍的心血管保護(hù)作用諾和龍的心血管保護(hù)作用營養(yǎng)過剩及運(yùn)動缺乏細(xì)胞內(nèi)葡萄糖及FFA增高、超載氧化應(yīng)激內(nèi)皮細(xì)胞受損細(xì)胞胰島素分泌功能受損肌肉及脂肪組織胰島素抵抗心血管疾病代謝綜合征IGT（餐后高血糖）糖尿病（長期高血糖）Ar

37、terioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:816-823.氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激-引起胰島素抵抗、糖尿病引起胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的和心血管疾病的“共同土壤共同土壤”諾和龍具有獨特的抗氧化應(yīng)激作用相關(guān)研究相關(guān)研究主要發(fā)現(xiàn)主要發(fā)現(xiàn)Tankova T et al.Diabetes Res Clin Prac 2003;59:43-49諾和龍顯著提高總血清抗氧化物含量和血諾和龍顯著提高總血清抗氧化物含量和血清清SODSOD活性活性Anna Gumieniczek et al.Diabetes Res Clin Prac 2005;68: 8995諾和龍治療劑量能產(chǎn)生

38、可測到的抗氧化效諾和龍治療劑量能產(chǎn)生可測到的抗氧化效應(yīng)應(yīng)諾和龍本身具有抗氧化作用可能基于苯甲諾和龍本身具有抗氧化作用可能基于苯甲酸衍生物本身具有的抗氧化能力酸衍生物本身具有的抗氧化能力Daniela Manzella, et al.Diabetes Care 2005; 28:366-371諾和龍諾和龍治療可降低治療可降低TBARSTBARS濃度，增加濃度，增加TEAC TEAC ( (抗氧化能力抗氧化能力) )MR Rizzo, et al.Diabetes Metab 2005,31,255-260諾和龍諾和龍治療可顯著降低血漿治療可顯著降低血漿TBARSTBARS濃度濃度Gumienic

39、zek A.et al.Life Sci, 2005, 78(3): 259-63 諾和龍治療顯著改善血清超氧化物歧化酶諾和龍治療顯著改善血清超氧化物歧化酶(Cu, Zn-SOD)(Cu, Zn-SOD)、過氧化氫酶、過氧化氫酶(CAT)(CAT)、谷胱甘、谷胱甘肽過氧化物酶肽過氧化物酶(GSH-Px)(GSH-Px)、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽還原酶(GSSG-R)(GSSG-R)、谷胱甘肽、谷胱甘肽(GSH)(GSH)、脂質(zhì)過氧化、脂質(zhì)過氧化(LPO)(LPO)產(chǎn)物產(chǎn)物Dragomir Koev.et al.Pharmacol Res, 2005, 52(2):162-6諾和龍治療能緩解氧化

40、應(yīng)激和炎癥反應(yīng)諾和龍治療能緩解氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)減少糖尿病兔組織的氧化應(yīng)激諾和龍減少糖尿病兔組織的氧化應(yīng)激諾和龍的直接作用的直接作用Anna GumieniczekDiabetes Research and Clinical Practice 2005; 68: 8995. 目的目的 評價諾和龍在糖尿病兔中的抗氧化作用評價諾和龍在糖尿病兔中的抗氧化作用 靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射80mg/kg的四氧嘧啶誘導(dǎo)產(chǎn)生糖的四氧嘧啶誘導(dǎo)產(chǎn)生糖尿病尿病,血糖水平血糖水平 11 mmol/L 兔分為兔分為4組組,每組每組10只：只： 對照組對照組 糖尿病對照組糖尿病對照組 諾和龍對照組諾和龍對照組 接受諾和龍?zhí)悄?/p>

41、病組接受諾和龍?zhí)悄虿〗MAnna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.實驗背景實驗背景 每周測量血糖和體重每周測量血糖和體重 每組一半的兔子在給藥每組一半的兔子在給藥4周后處死，另一周后處死，另一半在給藥半在給藥8周后處死周后處死 每天諾和龍每天諾和龍 0.3 mg/kg，治療，治療4周與周與8周周后監(jiān)測后監(jiān)測 谷胱苷肽谷胱苷肽(GSH) 谷胱苷肽過氧化物酶谷胱苷肽過氧化物酶(GSH-Px) 谷胱苷肽還原酶類谷胱苷肽還原酶類(GSSG-R) 碳酰蛋白類碳酰蛋白類(PCG)Anna Gumieniczek. Diab

42、etes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.實驗設(shè)計實驗設(shè)計血糖血糖 (mmol/L)開始開始結(jié)束結(jié)束4周周26.41.2 24.02.38周周23.61.9 21.22.5 接受諾和龍?zhí)悄虿〗MAnna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.諾和龍諾和龍 不影響糖尿病兔的血糖濃度不影響糖尿病兔的血糖濃度GSH-Px 活性活性(mU/mg 蛋白蛋白)對照組對照組糖尿病對照組糖尿病對照組接受諾和龍接受諾和龍?zhí)悄虿〗M糖尿病組肝臟肝臟4周周203.11.9181.05.4*201.6

43、8.98周周240.918.8187.46.6*262.717.6 腎臟腎臟4周周111.63.9130.68.7116.72.58周周119.12.0111.83.8134.95.6* p0.05 與對照組相比較 p0.05 與糖尿病對照組相比較Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.谷胱苷肽過氧化物酶谷胱苷肽過氧化物酶(GSH-Px)(GSH-Px)活性活性36.30.332.41.516.30.817.21.2對照組23.60.6*20.61.6*14.41.014.10.4*糖尿病對照組41.10.

44、7*,45.52.0 *,0.1*接受諾和龍?zhí)悄虿〗M8周4周腎臟8周4周肝臟GSSG-P L 活性活性(mU/mg 蛋白蛋白)* p0.05 與對照組相比較 p0.05 與糖尿病對照組相比較Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.谷胱苷肽還原酶谷胱苷肽還原酶(GSSG-R)(GSSG-R)活性活性23.20.623.20.941.20.749.01.6對照組17.90.5*16.60.5*37.71.0*33.70.4*糖尿病對照組26.80.9*27.00.8 *35.30.4*40.41.4*接受諾和龍?zhí)悄虿〗M8周4周腎臟8周4周肝臟GSH 水平水平(nmol/mg 蛋白蛋白)* p0.05 與對照組相比較 p0.05 與糖尿病對照組相比較Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.谷胱苷肽谷胱苷肽(GSH)(GSH)水平水平0.140.040.110.020.160.030.160.03對照